群体药代动力学解读

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群体药物代谢与动力学(populationpharmacokinetics,popPK)简介

群体药物代谢与动力学(populationpharmacokinetics,popPK)简介

群体药物代谢与动力学(populationpharmacokinetics,popPK)简介群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介实际用药过程中,同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异,其变异性可能源于患者内在个体差异(如肝肾功能差别,代谢酶遗传多态性等)和非患者相关的外在因素(如饮食,同服其他药物等)。

在内在和外在因素的共同作用下,造成的药物浓度变化可能引起临床变化(如治疗失败或安全性风险)。

在临床前或数据整齐的条件下,仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。

而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限,如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质,如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系,此时便需要pop PK分析,进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。

因此,将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性,可有效的辅助药物开发与应用,有效地实施个性化治疗。

上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验,如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。

然而,往往这些研究均为单因素研究,有可能单因素不一定造成较大的影响,而多个因素的共同作用可能造成较大的影响;亦有可能单因素造成较大的影响,在其他因素的反向作用下抵消。

由此pop PK分析方法的出现,可以有效地整合了所有内在和外在因素,从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响,并找到关键影响因素。

1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查,主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析,将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定,找到可能的协变量因素。

由于样品定量分析条件的限制,会出现低于定量下限(BLQ)数据,当BLQ数据数据量低于总量10%时,一般定义为缺失值即可,在进行敏感性分析注意即可;当BLQ数据比例较大时,需保留。

(完整版)群体药代动力学解读

(完整版)群体药代动力学解读

发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学(译文)作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议,目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。

它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。

本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析;讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究;讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据;讨论了可以使用什么样的模型验证方法;讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告,怎样提供恰当的文件。

虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学,但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域,所以在整个药品开发过程中,鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。

在FDA的其他指南文件(包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040))中和在国际协调会议(ICH)指南(包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究:老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics))中,对这个主题制定了参考标准3。

这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法,例如群体药代动力学方法(群体PK方法),作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

群体药代动力学(精)

群体药代动力学(精)

(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案,并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度,对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正,可快速,准确地获得个体药代动力学参 数,制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究, 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O(,y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n


一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同,药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况,确定药代动 力学参数的平均值与标准差,以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征,即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况,以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响,这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异,指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异,这些变异又称随机效 应(random effects)。

药物在特殊人群中的药代动力学研究

药物在特殊人群中的药代动力学研究

药物在特殊人群中的药代动力学研究药物代谢动力学研究是药物研发及药物使用过程中的重要环节之一。

药代动力学研究主要关注药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄四个过程,以了解药物在特定人群中的特殊性,从而合理使用和管理药物。

以下将探讨药物在儿童、孕妇和老年人等特殊人群中的药代动力学研究。

一、药物在儿童中的药代动力学研究儿童是一个特殊的人群,与成年人相比,他们在药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面存在许多差异。

由于儿童的器官系统发育尚未完全成熟,药物代谢能力较低,药物的剂量和频率需要根据儿童的生理特点进行调整。

吸收方面,儿童的胃酸分泌较低,胃排空时间延长,肠道的通透性较成人高。

这些因素都会影响药物的吸收速度和程度。

药物在胃肠道的吸收速度较慢,需考虑剂型的选择,如颗粒、口服溶液等更易于儿童吸收和使用。

分布方面,儿童的体液组成、体水比例、脂肪含量等都与成人存在差异。

这些差异会影响药物在体内的分布,从而影响药物的疗效和安全性。

此外,儿童的蛋白结合率较低,药物多以游离态存在,对药物的代谢和排泄也有一定影响。

代谢方面,儿童的肝功能较成人弱,药物的代谢酶系统尚未充分发育。

一些药物在儿童体内容易发生毒性代谢产物堆积,因此需特别注意药物的剂量控制和监测。

排泄方面,儿童的肾功能尚未完全发育,药物的肾排泄能力相对较低。

此外,儿童尿液的pH值较高,可能会影响某些药物在体内的排泄途径和速度。

针对儿童这一特殊人群,药代动力学研究需要结合临床试验和模型预测,以确保药物在儿童中的安全性和有效性。

二、药物在孕妇中的药代动力学研究孕妇作为特殊人群,在药物研发和治疗中也需要特别关注其药代动力学特点。

由于妊娠会引起生理和代谢改变,药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程可能会发生变化。

吸收方面,孕妇的胃肠道运动加快,肠道通透性可能增加,导致药物的吸收速度加快。

因此,在给予孕妇药物治疗时,需谨慎选择药物剂型和给药途径,以保证药物的有效性。

分布方面,由于孕妇的体液容积增大,药物在孕期可分布到更多的体液中,从而可能影响药物浓度和药效。

群体药代动力学

群体药代动力学
第二节 群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展,群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)已广泛地用于 临床治疗,成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
17
(六)新药的临床评价
在新药I期临床试验中,目前所采用的 药代动力学经典研究方法,存在着 一定的局限性。
(1)受试对象是健康志愿者,或病情 较稳定的病人;
(2)受试人数较少; (3)受试对象即使为病人,一般也少
有并发症,且很少合并用药。
18
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验 受试对象, 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群 体比较,存在较大的差别。例如某些病 理生理状态,常可改变药物剂量对血药 浓度的关系,某些特殊群体又具有某些 特殊的药代动力学特征。
3
• 群体药代动力学
(population pharmacokinetics)
研究来自各受试者参数的变异情 况,确定药代动力学参数的平均 值与标准差,以便能计算某一病 人的药代动力学参数。
4
• 群体药代动力学即药代动力学群体 分析法。它是应用药代动力学基本 原理结合统计学方法研究某一群体 药代动力学参数的分布特征,即群 体典型病人的药代动力学参数和群 体中存在的变异性。
8
• 在临床上只要在一个给药间隔内, 采集血样1~2次,总共2~4次,就 能利用NONMEM程序进行群体药代动 力学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据 (sparse data)很难用经典方法进 行药代动力学分析。
9

群体药代动力学及非线性混合效应模型:剖析集体药效学的奥秘

群体药代动力学及非线性混合效应模型:剖析集体药效学的奥秘
2. 群体PK-PD展望:未来,群体PK-PD研究将更加关注非线性混合效应模型的细致构建和参数估计 ,以更准确地描述药物在人群中的药效变化。此外,随着个体化药物治疗的不断发展,群体PK-PD研 究也将更加注重药物评价标准的统一和标准化的建立。
3. PK-PD研究的意义:通过群体PK-PD研究,我们可以更好地理解药物在人群中的药效变异,为药 物的剂量、给药方式和治疗方案的制定提供科学依据。同时,PK-PD研究也可以帮助我们更好地理解 药物的副作用和不良反应,从而避免或减少不良药物反应的发生,提高治疗效果,为临床治疗带来更 多的益处。
在具体的研究中,我们需要考虑多种因素对药物代谢的影响,例如年龄、性别、体重、基因型等等。同时也需 要考虑药物本身的性质,如药物的药效学性质、药物释放动力学性质等。通过收集这些信息,我们可以建立一 个综合的模型,预测出每种因素对群体药代动力学的影响。
在这个过程中,我们需要收集大量数据,精确掌握每个个体的代谢差异,同时也需要考虑不同个体之间的相互 作用,即我们常说的混合效应。这种群体药代动力学与非线性混合效应模型的结合,可以帮助我们更好地理解 群体药效学的奥秘,为药物治疗的个性化实践提供更为准确和科学的依据。
非线性混合效应模型理论基础 非线性混合效应模型是基于混合效应模型发展而来的 ,可以描述药物在人群中的吸收、分布、代谢和排泄 过程的变异性。
非线性混合效应模型包括嵌套混合效应模型和非嵌套 混合效应模型,前者可以考虑个体之间的相关性,后 者则更为简单和独立。 非线性混合效应模型参数的估计可以使用最大似然估 计法、贝叶斯估计法等方法,参数的稳定性会影响模 型的预测性和可靠性。
03
医学应用与临床实践
Medical applications and clinical practice.

医学专题群体药代动力学精

医学专题群体药代动力学精
,可快速,准确地获得(huòdé)个体药代动力学参 数,制定合理的个体化给药方案。
第十一页,共二十一页。
(二)治疗(zhìliáo)药物监测
• NONMEM法已用于治疗药物监测(jiān cè)并估算其群体参数值。 如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨 基苷类抗生素等。
(六)新药的临床(lín chuánɡ)评价
在新药I期临床试验中,目前所采用的药代动力学经典研究方法,
存在(cúnzài)着一定的局限性。 (1)受试对象是健康志愿者,或病情较稳定的病人;
(2)受试人数较少; (3)受试对象即使为病人,一般也少有并发症,且很少合并用药。
第十七页,共二十一页。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与Ⅲ 、Ⅳ
些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。
第十三页,共二十一页。
(三)特殊(tèshū)病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女(fùnǚ)以及肝肾功能 障碍者。
• 这些群体的药代动力学特征,对某些药物最适给药方案的设计与 修订至关重要。
• NONMEM法仅需采血2~4次,适用于开展这类群体的药代动力学
研究来自各受试者参数的变异(biànyì)情况,确定药代动力学参 数的平均值与标准差,以便能计算某一病人的药代动力学参数。
第四页,共二十一页。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代 动力学基本原理结合( jiéhé)统计学方法研究某一群体药代动 力学参数的分布特征,即群体典型病人的药代动力学参数 和群体中存在的变异性。
期中大量试验群体比较,存在较大的差别。例如某些(mǒu xiē) 病理生理状态,常可改变药物剂量对血药浓度的关系,某些 (mǒu xiē)特殊群体又具有某些(mǒu xiē)特殊的药代动力学特征。

第十五章--药物动力学研究进展-第一节--群体药物动力学

第十五章--药物动力学研究进展-第一节--群体药物动力学
CL CL int • f • Q Q (CL int • f )
(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
二、生理药物动力学模型的建立
(二)组织和器官生理药物动力学模型
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时, 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率:
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述 定义:
一种在药物的体内过程、机体的解剖学 特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型,简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model,PBPK )。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
一、概述
(一)群体药物动力学的定义和研究目的 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定 的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、 环境、营养以及个体特征的不同,药代动力学参数 具有很大的个体间变异及个体自身变异。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
二、群体药物动力学的研究方法
(二)群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 (nonlinear mixed effect model) 在临床上只要在一个给药间隔内,采集血样1~2 次,总共2~4次,就能利用NONMEM程序进行群体 药代动力学研究。
为药物离开组织的速度
dX ( dt )CL
为药物在组织内被清除的速度
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学

群体药代动力学(精)课件

群体药代动力学(精)课件
概念
它关注不同个体之间的药代动力 学差异,以及这些差异对药物疗 效和安全性的影响。
研究目的与意义
目的
了解不同个体对药物的反应差异,为临床个体化用药提供依 据。
意义
有助于提高药物治疗效果,减少不良反应,优化给药方案。
研究方法与模型
方法
观察法、实验法、数学模型法等。
模型
建立药代动力学模型,模拟药物在体内的动态变化,预测不同个体对药物的反 应。

药物基因组学与群体药代动力学研究
药物基因组学研究关注基因变异与药物疗效之间的关联,而群体药代动 力学研究则通过分析不同个体的药代动力学参数,探讨这些参数与基因 变异之间的关系。
药物基因组学研究发现许多基因变异可以影响药物的疗效,这些变异与 药物的代谢和作用机制有关。
群体药代动力学研究通过分析不同个体的药代动力学参数,可以更准确 地预测个体对药物的反应,有助于实现个体化用药和优化治疗方案。
群体药代动力学(精)课件
contents
目录
• 群体药代动力学概述 • 群体药代动力学参数 • 群体药代动力学在临床用药中的应用 • 群体药代动力学与其他药代动力学研究
的比较 • 群体药代动力学研究的未来发展
01 群体药代动力学概述
定义与概念
定义
群体药代动力学是研究药物在特 定群体中的吸收、分布、代谢和 排泄过程的学科。
深入研究药物之间的相互作用, 以预测新药或新疗法与其他药物
联合使用的疗效和安全性。
药物耐受性
评估患者对药物的耐受性,以预 测患者在使用特定药物时的反应
和副作用。
药物经济学
研究药物的经济效益,以评估不 同治疗方案的成本效益,为医疗
决策提供依据。

群体药物动力学解析

群体药物动力学解析

药物动力学
1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理; 2、建立药物动力学数学模型,找出药物浓度 与时间的关系,测出有关药物动力学参数,充 分运用现代分析技术与计算机技术,提高药物 动力学水平。
群体动力学
在群体中,只要有其他人在场,一个人的思想 行为就与他单独一个人时有所不同,会受到其 他人的影响,研究群体这种影响作用的理论, 既是群体动力学。
二、加权最小二乘法(Weighted least squares,WLS)
OFWLS (OBSi Pr edi)2Wi
i
Wi是对第i个观测值Obsi的加权。
三、扩展最小二乘法(Extended least squares,ELS)
OFELS [ (Obi Pr edi)2 ln Vari]
有助于临床各期实验中对于药物动力学-药效动力学相
6
关关系的研究
Trials in different clinical phasas benefited from population
analysis
群体药物动力学原理
Fundamentals of Population Pharmacokinetics
extrapolating between different species
3
可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析
Analyzing the results obtained from different periods or
different lots simultaneously
对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选
例:当群体的平均体重为 70kg时,可以用如下公式评估体 重(BW)对于第j个药物动力学参数Ppopj的影响。

群体药代动力学

群体药代动力学

2 群体药代动力学模型内容
结构模型
(如多少房室模型)
协变量模型
(影响因素如人口学数 据、疾病状态等)
群体药动 学模型
统计模型
(描述结构模型的变异, 如个体间差异、残差等)
2.1 结构模型
结构模型是群体药代动力学模型中的一个重要组成部分,用于描述药物在人体内的药代 动力学过程。结构模型描述了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程,以及药物 在不同组织和器官之间的转移和转化。
现,如NONMEM、 Monolix等
开发群体药代动力学模型的步骤
3 开发步骤
模型评估
模型评估,包括模型的拟 合程度、参数的精确性和 稳定性等。常用的评估方
法包括目标函数值 (OFV)、参数的置信区
间、模型的预测能力等
模型验证
使用独立的数据集对 建立的模型进行验证, 以评估模型的预测能
力和适用性
模型应用
变量:统计模型中涉及的变量可以是观察到的数据,也可以是未观察到的潜在变量。这些变量可以是连续的、离散 的或分类的。 参数:统计模型中的参数是用来描述变量之间关系的数值。参数可以是固定的,也可以是随机的。 分布:统计模型通常假设数据服从某种概率分布。常见的分布包括正态分布、泊松分布、二项分布等。 假设:统计模型通常基于一些假设,如线性关系、独立性、同方差性等。这些假设是对数据和模型的简化和限制。 模型选择和评估:在建立统计模型时,需要选择合适的模型结构和参数估计方法,并使用模型评估方法来评估模型 的拟合程度和预测能力。
交叉验证: 交叉验证是一种通过将数据集划分为训练集和验证集来评估模型性能的方法。常见的交叉 验证方法包括k折交叉验证和留一交叉验证。
3.4 模型评估
预测检验: 使用独立的数据集来评估模型的预测能力。可以计算预测误差和预测准确性等指标来评估 模型的预测能力。
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发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学(译文)作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议,目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。

它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。

本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析;讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究;讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据;讨论了可以使用什么样的模型验证方法;讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告,怎样提供恰当的文件。

虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学,但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域,所以在整个药品开发过程中,鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。

在FDA的其他指南文件(包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040))中和在国际协调会议(ICH)指南(包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究:老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics))中,对这个主题制定了参考标准3。

这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法,例如群体药代动力学方法(群体PK方法),作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

1本指南由药品评审和研究中心(CDER)医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药品监督管理局生物制品评审和研究中心(CBER)合作编写。

本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体药代动力学的考虑。

它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力,也不约束FDA或公众。

如果其他措施满足适用法令、法规或两者的要求,那么也可采用其他措施。

2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。

3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。

II.背景群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究,这些个体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群[2]。

患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征,比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗,能够有规律地改变剂量-浓度关系。

例如,主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳态浓度。

群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素,确定剂量-浓度关系变化的程度,从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下,能够恰当地调整剂量。

在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能,不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料,而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。

群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据,也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据,比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据,或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。

传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者,一个组的平均情况(即平均血浆浓度-时间曲线)一直是关注的主要焦点。

许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察,通常是通过复杂的研究设计和对照方案,或通过有严格限制的入选标准/排除标准,将其降到最低。

事实上,这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要,但是却被这些限制所掩盖。

而且,传统药代动力学研究关注单个变量(例如肾功能)的作法,还使其难以研究变量之间的交互作用。

与传统的药代动力学评价相反,群体PK方法有以下部分特征或全部特征[3]:l 在患者中收集相关的药代动力学资料,这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。

l 在药品开发和评价期间,找出并测定变异。

l 通过确定可影响药物药代动力学情况的人口统计因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素,解释变异。

l 定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。

无法解释的(任何)变异的大小非常重要,因为随着无法解释的变异增大,药品的疗效与安全性可能会降低。

除个体之间的变异以外,稳态药物浓度的长期平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。

浓度可能会因为无法解释的每日或每周的动态变化,和/或因为测量浓度时出现的错误而不同。

对治疗药物监测而言,估计这种变异(受试者自身的残留变异、各次之间的变异)非常重要。

对不一定需要治疗药物监测的合理疗法而言,了解浓度、效应及生理之间的关系是设计给药方案的基础。

要对某个人群、亚组或个体患者制定最佳给药方案,就要解决以上所讨论的变异问题。

对制定最佳给药方案重要性的认识,已使群体PK方法在新药开发和管理过程中的应用迅猛增加。

最近一项对206份由FDA临床药理和生物制剂办公室在1995和1996财政年度审评的新药申请和补充材料的调查显示,几乎有1/4(即47份)的申报材料包括群体PK报告和/或群体药效学报告。

由于较早地将群体PK研究和临床研究综合在一起,所以群体PK方法为药品说明书提供了有价值的安全性资料、疗效资料和剂量优化资料,在47份申报材料中,有83%做到了这一点。

在47份申请的其他17%的申请中,群体PK方法提供了与以往药代动力学发现一致的结果,虽然没有导致修改产品说明书[4]。

群体药代动力学有助于药品的开发过程,应当根据情况考虑进行群体药代动力学研究。

III.群体PK分析更为正式的群体药代动力学定义的框架可见于群体分析的群体模型。

群体模型规定至少有2层水平。

在第一层水平,个体中的药代动力学观测结果(比如生物液中各种药物形式的浓度)被视为来自个体概率模型,其平均值可通过药代动力学模型(如双指数模型)得出,可使用个体特异性参数量化,这些个体特异性参数可能根据随时间变化的协变量值的变化而变化。

对个体药代动力学观测结果的变异(受试者自身变异),也可使用其他个体特异性药代动力学参数制作模型。

群体模型要使用一些推理方法,其核心是给出发生变异的部分参数或全部参数的估计值,以及给出平均参数的估计值。

在第二层水平,个体参数被视为随机变量,这些变量的概率分布(通常是均数和方差,即个体间变异)被制作为个体特异性协变量的函数模型。

这些模型、它们的参数值、以及用来阐述群体药代动力学模型及其参数值的研究设计和数据分析方法的应用,即是群体药代动力学的含义。

获得固定效应(均数)估计值和变异估计值的常用方法有2种:两阶段法(two-stage approach)和非线性混合效应模型法(nonlinear mixed-effects modeling approach)。

两阶段法包括每个受试者的多个测定指标(数据丰富的情况),对此将在下文中简要描述。

非线性混合效应模型法,可用于全部受试者或部分受试者的大量指标都不能测定的情况之下(数据匮乏的情况),将是本指南关注的核心4。

4也可以用其他方法,但不做讨论,比如单纯平均数据法(naive averaged-data approach),这种方法给出平均群体药代动力学参数的估计值,但无变异估计值。

A.两阶段法药代动力学数据分析的传统方法是两阶段法。

这种方法的第一个阶段包括使用个体密集的浓度-时间数据(数据丰富的情况),通过非线性回归,估计药代动力学参数。

在第一个阶段得到的个体参数的估计值作为输入数据,用于第二阶段对样品的描述性摘要统计计算,通常计算的统计量是平均参数的估计值、方差以及个体参数估计值的协方差。

在第二个阶段可以包括采用经典的统计方法(线性逐步回归、协方差分析、聚类分析)进行的参数与协变量之间的依赖性分析。

在适用的情况下,两阶段法能够对人群特征产生足够的估计。

参数的平均估计值通常没有偏倚,但是在所有的现实情况中,都有可能对随机效应(方差和协方差)估计过高[5-8]。

为了改进两阶段法,已提出了求精法(例如全面两阶段法(global two-stage approach)),根据数据的性质和大小,校正随机效应协方差的偏倚,对个体数据进行微分加权(differential weighting)[8-10]。

由于两阶段法用于新药开发和评价过程的时间已经超过20年,并且在其他地方已有描述,所以本文件中将不对其进行全面的讨论。

B.非线性混合效应模型法如果能够正确实施,那么患者中的群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析,比如使用非线性混合效应模型,即是一种有效的、在某些情况下是首选的大量研究的替代方法。

在数据匮乏的情况下,不适合使用传统的两阶段法,因为对个体参数的估计是推理得出的,在这种情况下难以实现,所以应当使用单阶段法(single-stage approach),如非线性混合效应模型法。

在进行药品评价的背景下,非线性混合效应模型法产生于下述认识:如果要在患者中研究药代动力学和药效学,那么实际要考虑的问题就会要求应当在设计不太严格、限制较少的情况下收集数据。

这种方法以群体研究样本、而不是以个体为分析单位,来估计参数的分布情况,以及它们与群体以内的协变量的关系。

除来自以严格的、扩大抽样设计为特点的传统药代动力学研究的传统药代动力学数据(数据密集的情况)以外,这种方法还使用个体的药代动力学观察性(实验)数据,这些数据可能是稀疏的、不平衡的、不连续的数据;或者使用这些个体的药代动力学观察性(实验)数据来替代上述传统药代动力学数据。

按照非线性混合效应模型所作分析[11]能够对群体特征做出估计,这些特征是那些说明药代动力学(和/或药效学)参数群体分布情况的特征[12]。

在混合效应模型背景中,群体特征的收集内容包括群体平均值(来自固定效应参数)及其在群体内的变异(一般情况下方差-协方差值来自随机效应参数)。

因此,用来进行药代动力学数据群体分析的非线性混合效应模型法,包括对来自整组个体浓度结果的群体参数的直接估计。

这维持并说明了每个受试者的特性,即使是在数据稀疏的情况下。

对混合效应模型法,将作为群体PK方法进行更详细的讨论,见下文。

IV.什么时候使用群体PK方法在药品开发过程中,使用群体PK方法有助于增加对药品摄入方式、患者特征和药物体内过程之间的定量关系的认识[12]。

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