多发性骨髓瘤的免疫治疗进展
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案第1篇多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案一、方案背景多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞克隆性增生，血清中出现过量的单克隆免疫球蛋白，以及多发性骨髓瘤骨病。
鉴于多发性骨髓瘤的复杂性与治疗难度，制定一套合法合规、人性化且效果显著的治疗方案至关重要。
二、治疗目标1. 缓解病情，延长患者生存期；2. 控制病情进展，减轻患者痛苦；3. 改善患者生活质量，降低并发症发生率；4. 根据患者具体情况，制定个体化治疗方案。
三、治疗方案1. 诊断评估1.1 完善病史采集、体格检查及实验室检查，包括血常规、尿常规、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、骨髓穿刺涂片及活检等。
1.2 影像学检查：全身骨骼X线片、全身低剂量CT、MRI等。
1.3 心脏、肝脏、肾脏等脏器功能评估。
2. 初期治疗2.1 化学治疗：采用VAD（长春新碱+多柔比星+地塞米松）方案，或BD（硼替佐米+地塞米松）方案，根据患者病情及耐受性调整药物剂量。
2.2 支持治疗：纠正贫血、改善骨痛、预防感染等。
2.3 骨病治疗：针对骨髓瘤骨病，给予双磷酸盐类药物，减轻骨痛，预防病理性骨折。
3. 持续治疗3.1 疾病稳定期：采用口服药物（如沙利度胺、来那度胺等）维持治疗，定期监测病情。
3.2 疾病进展期：根据患者病情，调整化学治疗方案，可考虑联合使用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等。
3.3 骨髓移植：对于年轻、体能状态良好的患者，可考虑自体或异基因造血干细胞移植。
4. 个体化治疗4.1 根据患者年龄、体能状态、病情严重程度、合并症等因素，制定个性化治疗方案。
4.2 结合基因检测、分子生物学等技术，筛选敏感药物，提高治疗效果。
5. 生活管理5.1 健康教育：指导患者掌握疾病相关知识，提高自我管理能力。
5.2 心理干预：针对患者心理状况，给予心理支持和疏导。
5.3 饮食调理：保持营养均衡，提高患者免疫力。
多发性骨髓瘤的治疗方案
多发性骨髓瘤的治疗方案引言多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性肿瘤，起源于骨髓浆细胞，主要特征是骨溶解和单克隆免疫球蛋白的过度产生。
多发性骨髓瘤的治疗既包括化疗和放疗，也包括靶向治疗和免疫治疗。
本文将介绍多发性骨髓瘤的常见治疗方案。
化疗化疗是多发性骨髓瘤治疗的基础，主要用于控制疾病进展、减轻症状和延长生存期。
常用的化疗药物包括：•硼替佐米（Bortezomib）：硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制瘤细胞的蛋白质降解和细胞周期调节来发挥抗肿瘤作用。
•沙利度胺（Thalidomide）：沙利度胺是一种免疫调节剂，通过抑制抗炎和抗血管生成的作用来抑制肿瘤生长。
•雷莫芦单抗（Lenalidomide）：雷莫芦单抗是沙利度胺的衍生物，具有类似的免疫调节作用，但对于造血干细胞的抑制较小。
•氟达拉滨（Fludarabine）：氟达拉滨是一种核苷类似物，能够抑制DNA和RNA的合成，从而干扰细胞的生物学功能。
放疗放疗在多发性骨髓瘤的治疗中主要用于控制局部骨病变和疼痛。
放疗通过破坏肿瘤细胞的DNA结构，抑制细胞分裂和生长。
放疗一般针对以下情况进行：1.骨髓瘤骨病变引起的疼痛。
2.骨折和压迫性骨骼病变。
3.神经根受压引起的疼痛和神经功能损害。
放疗常采用外部放射治疗（External Beam Radiation Therapy，EBRT）或内照射治疗（Internal Radiation Therapy）。
根据具体情况，可选择局部放疗或全身放疗。
靶向治疗随着分子生物学的进展，多发性骨髓瘤的靶向治疗得到了广泛关注。
靶向治疗通过针对肿瘤细胞的分子机制来发挥作用，减少对正常细胞的毒性。
常用的靶向药物包括：•帕立梅德（Pomalidomide）：帕立梅德是一种新型的免疫调节剂，具有抑制肿瘤增殖和促进免疫功能的作用。
•卡法替尼（Carfilzomib）：卡法替尼是一种蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米类似，但对肿瘤细胞的毒性更强。
多发性骨髓瘤免疫微环境及治疗
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.20.023多发性骨髓瘤免疫微环境及治疗①李洪杰 母润红 (北华大学基础医学院,吉林132011) 中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)20⁃2547⁃06①本文为吉林省科技厅项目(20190303047SF)㊂作者简介:李洪杰,女,在读硕士,主要从事肿瘤免疫学方面的研究,E⁃mail:lihongjie1128@㊂通讯作者及指导教师:母润红,女,博士,副教授,硕士生导师,主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究,E⁃mail:murunhong@㊂[摘 要] 多发性骨髓瘤(MM)是一种具有侵袭性且不可治愈的血液学恶性肿瘤,表现为异常浆细胞的恶性增殖,由于骨髓瘤细胞定植在骨髓微环境,微环境中的肿瘤细胞㊁免疫细胞及多种细胞因子相互作用,一方面抑制肿瘤细胞,另一方面又抑制微环境的抗肿瘤效应,故免疫反应在其发展过程中起关键作用㊂在过去数十年里,干细胞移植技术㊁蛋白酶体抑制剂及免疫抑制剂等新型治疗方法很大程度地提高了MM 患者的预后㊂即便如此,但大多数MM 患者仍然无法治愈,复发率高㊂因此,清晰掌握骨髓微环境的免疫成分是更精准地靶向治疗肿瘤的关键㊂本文对MM 患者的免疫微环境及目前临床研究中常用的治疗方法进行了综述㊂[关键词] 多发性骨髓瘤;微环境;免疫反应;治疗Immune microenvironment and treatment of multiple myelomaLI Hong⁃Jie ,MU Run⁃Hong .Basic Medical College of Beihua University ,Jilin 132011,China[Abstract ] Multiple myeloma (MM)is an aggressive and incurable hematologic malignant tumor,which characterized bymalignant proliferation of abnormal plasma cells,malignant myeloma cells engraftment in bone marrow microenvironment,tumor cells,immune cells and a variety of cytokines in microenvironment interaction,on the one hand,inhibit tumor cells,on the other hand,suppress the antitumor effect of microenvironment,therefore,immune response plays a critical role in its development process.In the past decades,stem cell transplantation techniques,proteasome inhibitors and immunosuppressive agents have greatly improved prognosis of patients with MM.Nevertheless,most patients with MM are still incurable and have a high recurrence rate.Therefore,a clear understanding of immune components of bone marrow microenvironment is the key to more accurate targeting of tumors.In this paper,wereviewed the immune microenvironment of MM patients,and the treatment methods commonly used in clinical studies were described.[Key words ] Multiple myeloma;Microenvironment;Immune response;Treatment 多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是终末分化的B 细胞恶性增殖性疾病,约占所有癌症的2%,所有血液学恶性肿瘤的10%,且其发病率逐年上升㊂仅在英国,2016年就有5540人被确诊,3079人死亡,患者初次确诊时中位年龄约为65岁[1]㊂骨髓瘤细胞的存活㊁生长和增殖依赖于骨髓微环境,与正常浆细胞不同,骨髓瘤细胞分泌的IgM 抗体,可作为MM 患者的诊断标志[2]㊂外周血恶性浆细胞比例>20%称为浆细胞白血病,临床症状主要表现为:高钙血症㊁肾功能不全及贫血㊂MM 是一种多步骤性疾病,起初以无症状的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)为特征,MGUS 占成年人口的1%,每年约有1%的MGUS 患者转变为恶性MM [3]㊂干细胞移植给MM 患者带来了希望,但MM 目前仍然很难治愈㊂蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的应用在过去几年大幅提高了MM 患者生存率㊂本文回顾了MM 患者骨髓的重要免疫成分,描述了微环境中不同组分在免疫系统中的相互作用(图1),最后,对MM 的治疗方式进行了综述㊂1 骨髓微环境的组成及作用骨髓瘤细胞间的相互作用和骨髓微环境对骨髓瘤的发生㊁发展及治疗至关重要,微环境中包含多种细胞类型,包括造血细胞(B 细胞㊁T 细胞㊁自然杀伤细胞㊁骨髓来源的抑制细胞和破骨细胞)和非造血细胞(骨髓基质细胞㊁成骨细胞和内皮细胞)㊂这些细胞共同分泌多种因子,这些因子可促进MM 细胞的迁移和增殖,也可促进骨损伤[4]㊂骨髓为正常浆细胞提供生存环境的同时,也保护了恶性浆细胞㊂MM 细胞向骨髓的迁移类似于成熟浆细胞的归巢,趋化因子基质衍生因子⁃1(SDF⁃1㊃7452㊃李洪杰等 多发性骨髓瘤免疫微环境及治疗 第20期或CXCL12)是骨髓瘤细胞向骨髓迁移的关键调控因子[5]㊂内皮细胞可能参与MM 细胞的迁移,内皮细胞分泌细胞外嗜环素A,与MM 细胞表面的CD147结合,促进细胞迁移[6]㊂MM 患者的广泛性骨病是由于破骨细胞活性增加㊁数量增多㊁成骨细胞活性降低和数量减少所致㊂研究发现,MM 细胞与骨髓基质细胞和成骨细胞的相互作用导致RANKL (NF⁃κB 配体的受体激活剂,又称TNFRSF11B)水平升高和骨保护素水平降低㊂RANKL 连接RANK (NF⁃κB 的受体激活剂,又称TNFRSF11A),由破骨细胞前体表达,导致破骨细胞分化增加,骨保护素水平降低,使有效RANKL 水平升高[7]㊂破骨细胞和成骨细胞数量及活性的不平衡导致骨的破坏和骨病的发生㊂外泌体可能在微环境和MM 细胞的相互作用中发挥作用㊂在患者中发现,来自骨髓基质细胞的外泌体中某些miRNA(如miR⁃15a)的含量低于健康个体,可能会影响肿瘤的生长和发育,因为miR⁃15a 被认为是一种抑制肿瘤的miRNA [8,9]㊂由骨髓基质细胞及破骨细胞产生的血管内皮生长因子A (VEGFA)是一种强大的血管生成因子,通过增加局部血管的丰度来增加氧气供应,临床上已表明微血管密度增高提示预后不良[10]㊂在血管内,内皮细胞和壁细胞创建了一个微环境,影响了许多干细胞和祖细胞的行为[11]㊂体外研究证明巨噬细胞作为微环境的重要组成部分,可促进T 细胞分化,抑制肿瘤细胞生长,同时调整性T 细胞(Treg)也可抑制微环境中的抗肿瘤免疫[12]㊂在骨髓中,IL⁃6在支持MM 生长中起重要作用㊂目前证明IL⁃6来源于髓系细胞,主要为髓系前体细胞㊂此外,骨髓瘤细胞诱导骨髓基质细胞图1 MM 骨髓微环境Fig.1 MM bone marrow microenvironmentNote:A.MM cells;B.BM stromal cell;C.Osteoblast;D.Osteoclast;E.Dendritic cell;F.CD4T cell;G.CD8T cell;H.NK cell;I.Tregs;J.Endotheliocyte;K.Blood vessel;L.MDSC.(BMSC)㊁成骨细胞及未成熟的髓系细胞产生IL⁃6,从而促进自身增殖㊂IL⁃6在正常浆细胞中促进免疫球蛋白产生,同时,在MM 细胞中发挥促进增殖和抗凋亡作用,从而保护骨髓瘤细胞并促进肿瘤细胞增殖[2,13,14]㊂2 MM 的免疫反应多年来,研究人员几乎只专注于肿瘤细胞,他们认为,破译这些细胞的生物学特性可能有助于癌症的治愈㊂然而,近年来癌症生物学的研究表明,不仅是肿瘤细胞本身,微环境在肿瘤的发生㊁进展㊁转移㊁耐药和复发中都发挥重要作用,有证据表明,肿瘤微环境中残留的免疫细胞功能失调可导致宿主抗肿瘤免疫功能受到抑制,在正常的微环境中,效应细胞能够产生强大的抗肿瘤反应㊂然而,肿瘤细胞往往通过抑制其周围微环境的抗肿瘤免疫来保护自身免受宿主免疫系统的攻击[15,16]㊂与实体肿瘤相似,MM 细胞调节骨髓微环境中的免疫分子,使其适应骨髓瘤自身的生长㊂肿瘤进展过程中的主要免疫抑制机制包括:①调节免疫细胞的扩增[如骨髓源性抑制细胞(MDSCs)];②抗原提呈细胞(APCs)功能障碍;③免疫效应细胞(效应T 细胞,NK 细胞)的抑制[17,18]㊂2.1 骨髓源性抑制细胞的双向调节作用 在MM 患者的微环境中,MDSCs 的增加对于肿瘤进展具有双向作用,一方面诱导免疫抑制,另一方面通过分泌细胞因子和生长因子促进肿瘤细胞生长[19]㊂MDSCs 通过信号转导和转录因子(STAT3)活化促进免疫逃逸㊁血管生成㊁耐药和转移[20]㊂然而,其在骨髓中的作用及主要的位点尚不明确㊂骨髓微环境保护MM 细胞抵抗化学药物的损伤以及来自宿主免疫系统的攻击㊂现已发现在骨髓瘤患者体内MDSCs 和Tregs 明显增加,这些细胞的水平与疾病的发展阶段和临床疗效有关[21]㊂MDSCs 由不成熟的粒细胞㊁巨噬细胞及树突状细胞的前体组成,通过抑制适应性免疫应答来促进肿瘤生长,并使CD4和CD8介导细胞免疫应答受到抑制[22]㊂这些细胞分泌精氨酸酶以消耗微环境中的精氨酸,导致用于活化T 细胞的精氨酸减少㊂此外,MDSCs 通过亚硝基化和活性氧(ROS)的释放抑制T 细胞受体,引发肿瘤免疫逃逸[23]㊂2.2 APCs 的功能 树突状细胞(DC)是体内最重要的抗原提呈细胞,在机体抗肿瘤免疫等过程中发挥重要作用,DC 能捕获㊁提呈肿瘤抗原并激活初始型T 细胞,从而引发一系列的肿瘤抗原特异性的免㊃8452㊃中国免疫学杂志2020年第36卷疫应答[24]㊂骨髓不仅是一个原发性淋巴器官,同时也是一个次级淋巴器官,T细胞在骨髓中发生反应㊂成熟DC上调其细胞膜上共刺激分子CD86㊁CD80㊁CD83和CD40表达,这些活化的DC共刺激分子与T细胞膜上的同源CD28结合,从而引发DC分泌IL⁃6㊁IL⁃12㊁TNF⁃α㊁IL⁃1β或IL⁃10等细胞因子,诱导T细胞分化成不同类型的效应T细胞,启动适应性免疫应答㊂DC及其产生的细胞因子在调节促炎/抗炎和Th1/Th2反应中起关键作用[25]㊂研究表明,未成熟DC和半成熟DC均能引起T细胞无能或T 细胞衰竭,诱导免疫耐受,促进肿瘤发生㊂而成熟DC激活免疫反应,发挥介导抗肿瘤免疫反应的作用[26]㊂类浆细胞样树突状细胞(pDCs)是DCs的另一个主要分支,也参与骨髓瘤的病理过程㊂pDCs通过分泌Ⅰ型IFN和IL⁃6对正常浆细胞的产生和抗体应答起关键作用[27]㊂Chauhan等[28]发现MM患者骨髓pDCs的数量和频率增加,且pDCs可促进骨髓瘤细胞的生长㊁存活㊁趋化和耐药㊂提示DC的功能直接影响机体的抗肿瘤效应㊂巨噬细胞是先天免疫细胞,在宿主自身防御和维持组织稳态中发挥作用㊂巨噬细胞可塑性强,可根据周围环境改变表型㊂活化的巨噬细胞一般分为2类:一类是经典的M1型巨噬细胞,另一类是M2型巨噬细胞㊂M1巨噬细胞主要由IFN⁃γ,TNF⁃α和IL⁃12诱导,参与抗原递呈并对肿瘤细胞产生细胞毒性作用㊂且M1型巨噬细胞产生高水平的MHC⁃Ⅰ及MHC⁃Ⅱ类分子,促进肿瘤特异性抗原表达㊂M2型巨噬细胞由IL⁃4㊁IL⁃10和IL⁃13诱导,支持肿瘤细胞增殖,增强血管生成,形成免疫抑制环境[29]㊂未成熟巨噬细胞浸润到肿瘤微环境中,随后被激活,这类巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)㊂TAMs支持微环境中肿瘤细胞的生长㊁存活及血管生成,可降低抗原呈递能力并抑制T细胞的活化和增殖㊂在肿瘤发生发展过程中,TAMs通常通过促进癌细胞迁移和侵入,刺激血管生成和抑制抗肿瘤免疫以实现肿瘤的发生发展[30]㊂巨噬细胞在骨髓小室中通过细胞与细胞之间接触依赖的行为和非接触性介导的机制维持骨髓瘤细胞生长,同时增强间充质干细胞对肿瘤细胞的保护作用㊂作为骨髓微环境的重要组成部分,通过巨噬细胞与肿瘤细胞活化信号通路之间的联系,可抑制蛋白酶通路阻挡药物诱导的凋亡[31]㊂2.3 免疫效应细胞的抑制作用 与健康人相比, MM患者外周血中CD4+/CD8+T细胞比例下降,而骨髓中CD4+/CD8+T细胞比例无明显改变,外周血CD4+T细胞比例降低与患者临床表现差相关[32]㊂肿瘤特异性CD4+T细胞不能直接识别MHC⁃Ⅱ阴性的肿瘤细胞,而是通过与肿瘤浸润的巨噬细胞结合,间接识别MHC⁃Ⅱ阴性的骨髓瘤细胞[33]㊂CD4+T提高宿主ACP活化内源性CD8+T细胞的能力,CD4+和CD8+T细胞共同产生的IFN⁃γ刺激先天性和适应性免疫应答㊂多项研究显示,Tregs作为T细胞的一种亚型,在多种实体肿瘤中表达升高,在包括MM 的血液恶性肿瘤[12,14,31,34]㊂Tregs分泌的TGF⁃β和IL⁃10参与损伤的发生,来自肿瘤相关性宿主的Tregs有改变肿瘤抑制的能力[35]㊂同时,Tregs在微环境中产生高水平的IL⁃10,抑制DC功能,ICOS-Foxp3+Tregs通过TGF⁃β抑制T细胞功能㊂Tregs在癌症中的积累提示预后不良[36]㊂免疫效应细胞的抑制可促进肿瘤生长,阻碍肿瘤治疗㊂NK细胞是固有淋巴细胞(ILC),能识别并快速清除感染或转化的异常细胞,在肿瘤免疫监视中起重要作用[37]㊂NK细胞除了能释放溶菌素(Pfp)和颗粒酶(Grz)直接识别裂解肿瘤细胞外还能通过分泌多种细胞因子间接抗肿瘤㊂然而,尽管NK细胞可以在无刺激的情况下自然杀伤靶细胞,并维持抑制信号和活化信号间的平衡,但在肿瘤背景下,这种平衡被多种机制打破㊂首先,肿瘤细胞可使活化受体下调,同时上调NK细胞抑制受体㊂然而,肿瘤细胞激活受体的配体低表达,抑制受体的配体高表达,最终,细胞因子及ROS在微环境中的释放干扰了NK细胞及DCs的抗癌作用,增强肿瘤的免疫逃逸[38]㊂此外,细胞毒实验发现,外周血NK细胞的下降与临床晚期乳酸脱氢酶(LDH)水平升高㊁骨髓浆细胞浸润及β⁃2微球蛋白水平显著相关㊂NK细胞分泌大量的细胞因子和趋化因子,其中IFN⁃γ具有潜在的抗肿瘤活性,但其对MM的影响仍需进一步研究[39]㊂3 多发性骨髓瘤的免疫治疗MM的治疗方法包括初始治疗㊁自体干细胞移植及巩固/维持治疗和复发的治疗㊂目前,临床多采用化疗方式治疗,当患者完全缓解后考虑骨髓移植㊂在过去的十几年中,新一代蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的出现改变了该病的格局,但MM仍不能治愈[40]㊂下文将对几种基于免疫的治疗方法进行简单综述,主要包括单克隆抗体,免疫检查点抑制以及CAR⁃T疗法㊂3.1 单克隆抗体 单克隆抗体已成为骨髓瘤治疗的一个重要组成部分,无论是单一用药还是与其他㊃9452㊃李洪杰等 多发性骨髓瘤免疫微环境及治疗 第20期生物治疗相结合,都表现出较好的疗效㊂单克隆抗体通常针对肿瘤上的一种抗原或受体位点及一种特定的酶或蛋白质,靶向骨髓微环境,中和生长因子,抑制血管生成,增强宿主抗肿瘤免疫应答㊂本综述主要介绍两种已取得较好临床疗效的单克隆抗体:埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)和达雷木单抗(Daratumumab)㊂2007年,一项临床前研究发现, Elotuzumab可抑制MM细胞与骨髓基质细胞间的配体阻断诱导增殖的途径,并对恶性浆细胞产生抗体依赖性细胞毒性[41]㊂有研究发现,Elotuzumab与地塞米松联合用药与地塞米松单用药相比,总有效率提高13%;与来那度胺联合应用效果更佳,总有效率达82%[42,43]㊂提示Elotuzumab是一种安全具有效的抗MM治疗方案,尤其是与标准方案联合使用,可以改善疗效和预后㊂Daratumumab是一种针对人类IgG1k的单克隆抗体,CD38是重要免疫治疗靶点,Daratumumab与CD38这一靶点结合,通过细胞毒性以及抗体介导的吞噬和凋亡诱导,促进MM细胞的死亡[44]㊂报道有显示,来那度胺和地塞米松组的客观缓解率(ORR)为76.4%(P<0.001),而Daratumumab㊁来那度胺和地塞米松组的ORR为92.9%; Daratumumab组的部分缓解率(PR)和完全缓解率(CR)均显著高于对照组(P<0.001)㊂值得注意的是,Daratumumab组25%的患者没有微小残留疾病(MRD),提示联合使用Daratumumab可以产生更好的效果[45]㊂3.2 免疫检查点抑制 PD⁃1/PD⁃L1是一种负性共刺激分子,PD⁃1与其配体相互作用导致Th1细胞因子分泌减少,抑制T细胞增殖,促进T细胞凋亡,抑制细胞毒性T细胞介导的杀伤,癌细胞利用该系统创造一个免疫抑制的环境,促进免疫耐受和疾病进展[46,47]㊂靶向抑制免疫检查点可增强T细胞活性,促进抗肿瘤免疫反应㊂PD⁃1作为Ⅰ型跨膜蛋白表达在活化T细胞表面,与其配体PD⁃L1和PD⁃L2相互作用,实现免疫检查点抑制抗肿瘤免疫㊂抑制剂靶向PD⁃1及其配体(PD⁃L1或B7H1)在临床试验中表现出显著功效㊂Gorgun等[48]的研究也证明PD⁃1/PD⁃L1阻断诱导抗MM免疫应答㊂并且,来那度胺可进一步增强效应细胞介导的细胞毒性,为临床评估联合治疗提供框架[49]㊂3.3 CAR⁃T疗法 嵌合抗原受体(CAR)工程化T 细胞是患者自身的T淋巴细胞被基因重组,编码出一种结合肿瘤抗原的合成受体,使T细胞能够识别并杀死表达抗原的癌细胞㊂CAR分子是一种融合蛋白,其胞外片段是根据抗原筛选出的抗体序列所衍生的单链可变区(single chain variable fragment,scFv),而胞内信号区能启动T细胞激活信号和其他下游效应㊂CAR目前分为4代:第一代CAR的细胞内结构域仅含有CD3ζ链;第二代含有CD3ζ链和共刺激分子,如CD28㊁4⁃1BB㊁CD134(OX40)或者ICOS;第三代CAR分子在第二代的分子基础结构上增加了两个共刺激结构域(CD28或4⁃1BB等),以增强CAR⁃T的活力和持久力;第四代CAR则加入了细胞因子或共刺激配体,以期提高CAR⁃T细胞对肿瘤的浸润能力并抵抗来自肿瘤微环境的抑制作用[50]㊂Shah等[14]于2017年12月报告病人体内输注抗BCMA CAR⁃T细胞后,患者血液中检测到CAR⁃T细胞扩增,ORR为94%㊂此外,Garfall等[51]发现复发/难治性MM患者在接受高剂量melphalan+auto⁃SCT治疗后行抗CD19CAR⁃T细胞治疗与先前的自体SCT相比,患者反应效果显著㊂抗CD19CAR⁃T细胞目前正在与抗BCMA CAR⁃T细胞联合进行临床试验[52]㊂除此之外,截至2018年12月,一些探索治疗MM其他靶点的CAR试验已经开始,包括CD38(NCT03464916)㊁CD138 (NCT01886976㊁NCT03672318)㊁Kappa轻链(NCT00881920)和SLAMF7(NCT03710421)[53]㊂4 总结与展望目前对于MM细胞和骨髓微环境关系的研究主要集中于细胞与细胞㊁细胞与基质之间的联系,以及生长因子㊁细胞因子等方面㊂早期研究建立了骨髓微环境在MM病理过程中的作用,但微环境的免疫成分还没有得到足够的重视,免疫反应是一个动态的复杂过程,微环境中的不同成分互相平衡并保护宿主,了解促成MM中的免疫抑制环境的主要因素是至关重要的目标㊂在未来,单克隆抗体㊁检查点抑制剂㊁工程化T细胞㊁蛋白酶体抑制剂及肿瘤疫苗有望成为改善临床结果的常规选择㊂即便如此,复发和耐药仍不可避免㊂因此,充分利用微环境中的免疫成分,探索药物的联合应用,实现对MM的精准治疗仍是一个需要攻克的难题㊂参考文献:[1] Agnarelli A,Chevassut T,Mancini E.IRF4in multiple myeloma⁃biology,disease and therapeutic target[J].Leuk Res,2018,72(9) 52⁃58.[2] Guillerey C,Nakamura K,Vuckovic S,et al.Immune responses inmultiple myeloma:Role of the natural immune surveillance and potential of immunotherapies[J].Cell Mol Life Sci,2016,73(8):㊃0552㊃中国免疫学杂志2020年第36卷1569⁃1589.[3] Kuehl WM,Bergsage PL.Multiple myeloma:Evolving geneticevents and host interactions[J].Nat Rev Cancer,2002,2(3): 175⁃187.[4] Braga WM,da Silva BR,de Carvalho AC,et al.FOXP3and CTLA4overexpression in multiple myeloma bone marrow as a sign of accu⁃mulation of CD4(+)T regulatory 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多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展ppt
ADL
>4
4
-
IADL
>5
5
-
CCI
1
2
-
分组
积分
健康, fit
0
一般健康, 1
intermediate fit
虚弱组有着更高的停药率
基于老年学评估的剂量调整
虚弱组有着更差的生存
药物
RVD
RVD-lite
来那度 胺
25mg d1-14
15mg d1-14
硼替佐 米
1.3mg/m2 d1,4,8,11
D•arMaotnuomculmoanal
antibodies: POLLUX
BCMA,RdC-DD3a8r,a
CvDs1389,3%PDv1s,
PD-L1 76% 76%
vs
44%
PFS 26.3m vs
17.6m 20.6m vs
14.7m 19.4m vs
14.9m 11.99m vs
8.08m 4.0m vs 1.9m
多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展
内容
• Angela Dispenzieri: Myeloma: management of the newly diagnosed high risk patient • Noopur S. Raje: Sequencing of nontransplant treatments in multiple myeloma patients with active disease • Philip L. McCarthy: Role of stem cell transplant and maintenance therapy in plasma cell disorders
多发性骨髓瘤骨病的治疗进展
多发性骨髓瘤骨病的治疗进展吴春叶;高彤彤;黄勃;王晓桃【摘要】Multiple myeloma is a malignant tumor of B lymphocyte-derived clonal cell proliferation and myeloma bone disease(MBD) is an important clinical manifestation of its progress.The pathogenesis of MBD is mainly related to the increase in osteoclast activity and the inhibition of osteoblast function.With a further study of pathogenesis of MBD,the clinical treatment of MBD from the traditional combination of chemotherapy and radiation therapy is progressing to the application of bisphosphonates drugs,surgery and other treatmentmethods.Currently,the emerging new proteasome inhibitors or targeted therapeutic agents include carfilzomib,bone sclerosis protein antibody,macrophage inflammatory protein-1α,some of which are in clinical trials.These drugs can significantly delay the progress of MBD,with low incidence of adverse events.In the future,clarifying the pathogenesis of MBD,the development of new targeted therapy and multi-target combination therapy will be the research direction and focus of MBD.%多发性骨髓瘤是B淋巴细胞来源的浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤,而骨髓瘤骨病(MBD)是其进展的重要临床表现.MBD的发病机制主要与破骨细胞活性明显增加、成骨细胞功能受抑制有关.随着MBD致病机制研究的进一步深入,MBD的临床治疗从传统的联合化疗和放射治疗,进展到应用双膦酸盐类药物、手术等治疗方式.现阶段已逐渐出现或正处于临床试验阶段的新型蛋白酶体抑制剂或靶向治疗药物,如卡非佐米、骨硬化蛋白抗体、巨噬细胞炎症蛋白1α抗体等.这些药物能明显延缓MBD的进展,且不良事件发生率较低.未来,明确MBD的致病机制、开发新型靶向治疗药物及多靶联合治疗成为MBD的研究方向和重点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)023【总页数】6页(P4627-4632)【关键词】多发性骨髓瘤;骨髓瘤骨病;双膦酸盐;靶向治疗【作者】吴春叶;高彤彤;黄勃;王晓桃【作者单位】桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100;桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100;桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100;桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100【正文语种】中文【中图分类】R733.3多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)又称为浆细胞骨髓瘤，病因目前尚未明确，约占血液系统恶性肿瘤的10%，其中位生存期为2.5～5年[1-2]。
多发性骨髓瘤的新型治疗方法
多发性骨髓瘤的新型治疗方法引言多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性肿瘤，主要发生在骨髓中的浆细胞。
该疾病广泛分布于全球，目前仍然是无法完全治愈的肿瘤类型之一。
然而，随着医学的进步，新型的治疗方法正在不断涌现，为多发性骨髓瘤患者带来希望。
本文将介绍几种目前较为成熟的新型治疗方法，并探讨其优势和挑战。
新型治疗方法免疫调节治疗免疫调节治疗是指通过调节患者自身的免疫功能来对抗多发性骨髓瘤。
其中，单克隆抗体疗法是一种最为常见的治疗手段之一。
该疗法通过向患者体内注射一种特定的单克隆抗体，来选择性地杀死骨髓瘤细胞，而不影响正常细胞。
此外，CAR-T细胞疗法也在近年来取得了显著的进展。
该疗法通过提取患者自身的T细胞并改造它们，使其能够主动攻击骨髓瘤细胞。
虽然免疫调节治疗在一些患者中取得了显著疗效，但其应用范围仍然受到限制，需要进一步完善和验证。
靶向治疗靶向治疗是指通过作用于特定的靶点来干扰肿瘤细胞的生长和扩散。
在多发性骨髓瘤的治疗中，靶向治疗的靶点主要包括骨髓瘤细胞表面的特定蛋白以及细胞内的关键信号通路。
其中，蛋白酶体抑制剂是一种常用的靶向治疗药物。
该类药物能够干扰骨髓瘤细胞的代谢和生存能力，从而达到抑制肿瘤生长的效果。
此外，针对细胞内信号通路的治疗方法也在不断发展中。
例如，针对某些关键基因的突变，可以采用特定的小分子抑制剂来干扰其功能，从而达到治疗的效果。
然而，由于肿瘤细胞的异质性导致靶向治疗的耐药性问题仍然存在，需要进一步研究和改进。
基因治疗基因治疗是近年来快速发展的治疗领域之一。
对于多发性骨髓瘤，基因治疗主要包括基因靶向破坏和基因修复两种策略。
其中，CRISPR-Cas9基因编辑技术是一种最为常见的基因靶向破坏方法。
该技术通过设计特定的CRISPR引导RNA和Cas9蛋白，来精准地编辑和破坏骨髓瘤相关基因，从而达到治疗的效果。
另一方面，基因修复技术则试图通过修复和恢复患者体内的抑癌基因或免疫相关基因，来增强患者的抵抗力和治愈能力。
多发性骨髓瘤的治疗进展与展望
多发性骨髓瘤的治疗进展与展望多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性血液病，主要发生在骨髓中的浆细胞。
它是一种不可治愈的癌症类型，但随着科学技术的进步和新药研发的突破，多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进展。
这些新进展包括针对肿瘤细胞特异性的靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。
本文将介绍多发性骨髓瘤目前的治疗进展与展望。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过作用于肿瘤细胞内部或周围特定分子靶点来抑制肿瘤生长和扩散的治疗手段。
在多发性骨髓瘤中，蛋白酶体抑制剂（Proteasome Inhibitors）和免替贝混合物（IMiDs）是最具代表性的靶向药物。
1. 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂促使蛋白酶体功能受损，产生有抗肿瘤活性的细胞毒作用。
卡泊他尼（Carfilzomib）和倍威金（Bortezomib）是目前使用最多的蛋白酶体抑制剂。
它们通过抑制肿瘤细胞中的蛋白降解途径，导致蛋白质积聚和细胞死亡。
2. 免替贝混合物免替贝混合物包括来立普单抗（Lenalidomide）和硼替佐米（Bortezomib）。
它们通过激活免疫细胞或直接作用于肿瘤细胞，增强免疫反应和诱导肿瘤细胞凋亡。
二、免疫治疗免疫治疗是多发性骨髓瘤领域的一个重要突破，该方法通过调节机体免疫系统来攻击并杀死异常浆细胞。
1. CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是一种新型的个体化恶性肿瘤治疗策略。
该治疗方式利用患者自身的T细胞，通过改造其表面的CAR受体，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。
目前已经有多种针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞产品进入临床试验，并取得了显著的治疗效果。
2. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一类通过阻断受体与配体之间相互作用以增强机体免疫应答的药物。
PD-1和PD-L1是其中最为常见的药物靶点。
近年来，多个免疫检查点抑制剂已经被批准用于治疗其他类型的癌症，并且在多发性骨髓瘤领域也显示出一定的潜力。
三、干细胞移植干细胞移植治疗是一种常规但具有明确效果的方法，尤其适用于年轻和适合接受高剂量化学治疗或放射治疗的患者。
多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状
多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）于1889年获得学界普遍承认。
但是其治疗在最初100年却进展缓慢，从马法兰联合泼尼松（MP）方案到大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），患者的中位生存时间（median overall survival，mOS）仅2年左右。
20 世纪末至21 世纪初，沙利度胺、硼替佐米和来那度胺为代表的新药出现，带来了MM 治疗领域的第一次革命性进步，患者治疗疗效显著提高，mOS 延长至5～6年。
2012年以后，MM治疗领域迎来了第二代新药浪潮。
这些药物中有原作用机制药物的新一代剂型，有抗体类药物，有新型作用机制的靶向性药物，此外嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell immunother ⁃apy，CAR-T）等细胞治疗手段也进展迅速。
上述新药给MM 患者带来了更多的治疗选择，更好的疗效，更优的安全性，为治愈带来曙光。
本文将对近年来MM 领域新药研发及应用于治疗的情况进行综述。
1 原有作用机制药物的新一代剂型1.1 第3代免疫调节剂泊马度胺泊马度胺（pomalidomide，P）属于第3代免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMiDs），与来那度胺结构类似，可直接抗骨髓瘤和免疫调控肿瘤微环境，但作用更强。
2013年2月美国食品药品监督管理局（FDA）、2013年8月欧洲药品管理局批准泊马度胺用于复发/难治性骨髓瘤。
泊马度胺目前并未在国内上市，但是中国有多个泊马度胺仿制药正在开展临床试验。
虽然单药应用疗效有限，但是IMiDs能够刺激T细胞增殖，诱导IL-2、IFN-γ分泌，从而增加NK细胞的数量，改善其抗肿瘤功能。
此外，IMiDs还能够降低Tregs的活性，增强细胞毒性T细胞的功能，改善树突状细胞提呈肿瘤抗原的效能等。
单克隆抗体免疫治疗多发性骨髓瘤
文 献 标 识码 ： Ｂ
文章编号： ２ ０ ９ ５ — ４ ３ ４ ４
（ ２ ０ １ ３ ） ２ ０ — ０ ３ ７ ４ ６ — １ ０
收 稿 日期 ：２ ０ １ ２ — ０ ９ — １ ８
方 法 ： 由第一 作 者应用 计 算机 检索 Ｐ ｕ ｂ Ｍｅ ｄ 、 中国期 刊全 文 数据 库（ ＣＮ Ｋ Ｉ ） 、维普 数据 库和 万 方数 据库 １ ９ ９ ７年 １ 月至 ２ ０ １ ２年 ８月 的相 关文 献 。 在标题 、 摘 要、 关 键词 中 以“ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｍａ ， ｉ ｍｍ ｕ ｎ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ，
２ 临床 应用 的意 义 ：目前 ，单 克隆抗 体应 用于 临床疾 病 的治疗研 究方 兴未 艾 ，对 其作用 机制 、长期 临床 疗效 、 对 人体 是否 有不 良影 响等 问题 尚需深入 研 究 。 进 一步 研发 新型 单克 隆抗体 ， 掌 握临床 应用 的要 点 ， 延伸 其 临床应 用范 围将 是单 克隆抗 体在 医学 治疗领 域 的研究 方 向和 发 展趋势 。
中国组织工程研究
７ ７眷 ２ ０筋 ２ ０ １ ３—０ ５—１ ４出版
～ ｃ 一 。 母
Ｃｈ ｉ ｎｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆＴ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ Ｅｎ ｇｉ ｎｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｍａ ｙ １ ４ ， ２ ０１ ３ Ｖ ｏ １ ． ７ ７ Ｊ Ｎｏ． ２ ０
域 中将展 现 出更为广 阔 的应用 前景 。
方 医 科 大 学 珠 江 医 院
２ ０ ０ ９ 级 临 床 医学 本 科 双 语 班在读 。
７ ５ ２ ６ ３ ８ １ ２ ４ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
多发性骨髓瘤的治疗之——单克隆抗体和CAR-T细胞治疗
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种由浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的恶性肿瘤。
其常见临床症状表现为骨髓瘤相关的器官功能损伤，即CRAB症状：包括血钙增高（Calcium elevation）、肾功能损害（Renal insufficiency）、贫血（Anemia）、骨病（Bone disease），以及继发性淀粉样变性等。
多发性骨髓瘤是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，多发于老年，目前仍无法治愈。
我国多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高状态，且发病年龄呈年轻化趋势。
根据最新发布的WHO全球癌症统计报告，2018年中国新发多发性骨髓瘤患者20,066 例，年龄标化发病率(ASIR) 约为10万分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累计发病人数44,643例。
随着人口的不断增长，人口老龄化的加剧，2020年中国多发性骨髓瘤新发患者预计将达到21,286例。
虽然目前我国多发性骨髓瘤诊治水平取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨，但多发性骨髓瘤仍属于非根治性疾病，大部分患者最终都会复发，其治疗仍然面临很大挑战。
多发性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，复发和治疗难治性仍然是主要问题，这促使人们不断寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物。
在过去十年左右的时间里，研究的重点已经从化疗等苛刻的系统性治疗转移到免疫治疗等更具针对性的靶向治疗。
更具针对性的单克隆抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种有效对抗多发性骨髓瘤的创新靶向疗法进展迅速。
01、单克隆抗体首批被批准用于多发性骨髓瘤患者的免疫疗法是单克隆抗体Daratumumab（达雷木单抗）和Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）。
第三种单克隆抗体Isatuximab于2020年3月被批准用于复发性难治性多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤临床实验
多发性骨髓瘤临床实验多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，简称MM）是一种常见的骨髓恶性肿瘤，主要起源于浆细胞，具有高度异质性和复杂的疾病机制。
由于该疾病的高度侵袭性及耐药性，传统治疗手段效果有限。
为了寻找更有效的治疗方法，临床实验成为了一项重要的研究方向。
1. 免疫治疗免疫治疗作为一种新兴的抗癌手段，近年来受到了广泛的关注。
在多发性骨髓瘤的临床实验中，免疫治疗方案呈现出良好的潜力。
其中，单克隆抗体检测（Monoclonal Antibody，简称mAb）被广泛应用于多个临床试验中。
通过识别并与特定的抗原结合，mAb可以直接杀伤癌细胞或激活免疫系统，从而提高治疗效果。
同时，免疫细胞工程和疫苗疗法也在多发性骨髓瘤的临床实验中具有潜力。
2. 细胞治疗细胞治疗是指利用体外培养的免疫细胞或合成的基因工程细胞，来治疗恶性肿瘤的一种新兴疗法。
在多发性骨髓瘤的临床实验中，常见的细胞治疗方式包括造血干细胞移植和嵌合型抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称CAR）T细胞疗法。
这些治疗方案可以通过提高免疫细胞的抗肿瘤活性，有效清除癌细胞并提高患者的生存率。
虽然目前仍面临着一些技术和安全性的挑战，但细胞治疗在多发性骨髓瘤的临床实验中显示出了巨大的治疗潜力。
3. 靶向治疗靶向治疗是根据癌细胞的分子特征，选择性地干扰或抑制特定的信号通路或靶点，从而阻断肿瘤细胞的增殖和生存。
在多发性骨髓瘤的临床实验中，多种分子靶向药物已经得到了广泛的研究和应用。
比如，蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂等，通过干扰细胞增殖、凋亡和细胞周期等关键的生物学过程，有效抑制了肿瘤的生长和扩散。
此外，信号途径抑制剂和免疫调节剂等靶向药物也在多发性骨髓瘤的临床实验中取得了一定的进展。
4. 小分子药物除了靶向治疗，小分子药物在多发性骨髓瘤的临床实验中也扮演着重要的角色。
近年来，依托于对疾病致病机制的深入了解，多种新型小分子药物被研发出来并逐步应用于临床。
多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、免疫增生性疾病
汇报人： 2024-01-05
目录
• 疾病概述 • 临床表现与诊断 • 治疗与用药 • 预防与护理 • 研究进展与展望
01
疾病概述
定义与分类
定义
多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和免疫增生性疾病均属于血 液系统肿瘤性疾病，具有不同的病理特征和临床表现。
分类
04
预防与护理
预防措施
定期体检
定期进行身体检查，特别是血液相关指标的检查，有助于早期发 现异常。
健康生活方式
保持健康的生活方式，包括均衡饮食、适量运动、戒烟限酒等，有 助于降低患病风险。
控制慢性疾病
积极控制慢性疾病，如糖尿病、高血压等，以降低患病风险。
护理方法
心理支持
提供心理支持，帮助患者缓解焦虑、抑郁等情绪问题 。
临床表现
多发性骨髓瘤
骨痛、骨折、贫血、肾功能不全、感染等。
非霍奇金淋巴瘤
淋巴结肿大、盗汗、体重减轻、发热等。
免疫增生性疾病
关节疼痛、皮疹、乏力、肝脾肿大等。
诊断标准
多发性骨髓瘤
血中单克隆免疫球蛋白或其片段增多，骨髓中浆细胞异常增生， 符合浆细胞骨髓瘤病理改变。
非霍奇金淋巴瘤
淋巴结或结外淋巴组织病理活检，证实为淋巴瘤细胞浸润。
细胞疗法优化与拓展
细胞疗法在免疫增生性疾病治疗中具有广阔的应用前景，未来将进一步优化细胞疗法技术，拓展其适应 症范围，为更多患者带来希望。
研究意义与价值
要点一
推动疾病治疗进步
多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和免 疫增生性疾病等疾病的深入研究，有 助于推动相关治疗方法的创新和发展 ，提高患者的生存率和生存质量。
多发性骨髓瘤的治疗方法
多发性骨髓瘤的治疗方法多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是一种恶性浆细胞肿瘤，主要起源于骨髓中的浆细胞。
这种疾病通常会导致骨髓产生过多的恶性浆细胞，破坏正常造血功能，进而导致骨骼破坏、骨骼痛、高钙血症和肾脏损害等症状。
多发性骨髓瘤的治疗方法可以分为免疫治疗、化疗、放疗、手术治疗等多种手段。
免疫治疗是多发性骨髓瘤的重要治疗方法之一，可以通过提高患者的免疫力来抑制肿瘤的生长。
目前常用的免疫治疗方法包括自体造血干细胞移植、单克隆抗体疗法和细胞免疫治疗等。
自体造血干细胞移植是一种重要的治疗手段，可以通过收集患者自身的造血干细胞并经过一系列处理后重新注入患者体内，帮助恢复骨髓的正常功能。
这种治疗方法可以有效抑制恶性浆细胞的生长，并使患者的生存期得到显著延长。
单克隆抗体疗法是一种通过使用经过人工合成的抗体来靶向恶性浆细胞的治疗方法。
常用的单克隆抗体疗法药物包括达美芬（Daratumumab）、依特珠单抗（Elotuzumab）等。
这些药物可以针对恶性浆细胞表面的特定抗原进行识别和结合，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
细胞免疫治疗是一种新兴的治疗方法，可以通过使用患者自身的细胞来进行抗肿瘤治疗。
常用的细胞免疫治疗方法包括CAR-T细胞疗法和DC-CIK细胞疗法。
CAR-T细胞疗法是通过将患者自身的T细胞进行基因改造，使其具有针对恶性浆细胞的特异性识别和杀伤能力。
DC-CIK细胞疗法则是通过提取患者外周血中的淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞，经过体外培养和激活后重新注入患者体内，增强患者的免疫杀伤能力。
除了免疫治疗，化疗也是多发性骨髓瘤的常用治疗手段。
化疗可以通过使用化学药物来杀伤分裂中的癌细胞，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
常用的化疗药物包括长春碱（Melphalan）、环磷酰胺（Cyclophosphamide）、兰姆曲汀（Lenalidomide）等。
化疗常常与免疫治疗或其他治疗手段联合应用，以达到综合治疗的效果。
骨髓瘤治疗新方案
摘要：骨髓瘤是一种克隆性浆细胞恶性疾病，目前已成为血液系统恶性肿瘤中的第二大常见类型。
随着分子生物学和免疫学的快速发展，骨髓瘤的治疗策略也在不断更新。
本文将介绍骨髓瘤治疗的新方案，包括靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植以及综合治疗等，旨在为临床医生提供更全面的治疗思路。
一、引言骨髓瘤是一种克隆性浆细胞恶性疾病，其特征为骨髓中浆细胞过度增生和恶性转化。
骨髓瘤的发病率随着年龄的增长而增加，目前已成为血液系统恶性肿瘤中的第二大常见类型。
由于骨髓瘤具有高度异质性和侵袭性，其治疗一直面临着巨大的挑战。
近年来，随着分子生物学和免疫学的快速发展，骨髓瘤的治疗策略也在不断更新，多模态治疗已成为当前治疗的主流。
二、骨髓瘤治疗新方案1. 靶向治疗靶向治疗是指针对骨髓瘤细胞特异性分子靶点进行干预的治疗方法。
目前，针对骨髓瘤的靶向治疗主要包括以下几类：（1）蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性，抑制骨髓瘤细胞生长和存活。
代表药物有硼替佐米、卡非佐米等。
（2）免疫调节剂：免疫调节剂通过调节机体免疫系统，增强机体对骨髓瘤细胞的杀伤作用。
代表药物有来那度胺、泊马度胺等。
（3）抗CD38单抗：抗CD38单抗通过与CD38分子结合，诱导骨髓瘤细胞凋亡。
代表药物有伊沙佐米、赛特佐米等。
2. 免疫治疗免疫治疗是指通过激活或增强机体免疫系统，对骨髓瘤进行治疗的策略。
目前，针对骨髓瘤的免疫治疗主要包括以下几类：（1）CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞治疗是通过改造T细胞，使其表达特异性抗体，靶向杀伤骨髓瘤细胞。
该疗法在临床试验中取得了显著疗效。
（2）PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活免疫系统杀伤骨髓瘤细胞。
3. 干细胞移植干细胞移植是指将患者自身的或供体的造血干细胞移植到患者体内，以恢复患者造血功能和免疫功能。
根据移植前是否进行预处理，干细胞移植可分为以下两种：（1）自体干细胞移植：自体干细胞移植是指在骨髓瘤缓解期，将患者自身的造血干细胞采集、冻存后，进行预处理化疗，再输注回患者体内。
多发性骨髓瘤治疗药物的研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.011·综述·多发性骨髓瘤治疗药物的研究进展刘娜，赵午莉，刘秀均多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤[1]，典型临床表现为“CRAB”症状——血钙增高（calcium elevation）、肾功能损害（renal insufficiency）、贫血（anemia）、骨病（bone disease）以及继发淀粉样变性等。
M 蛋白是由浆细胞或B 淋巴细胞大量增殖而产生的一种异常的免疫球蛋白，常见于多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症和恶性淋巴瘤患者的血液或尿液中。
依照M 蛋白类型可将MM 分为IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE 型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。
MM 最初可表现为血清M 蛋白水平低于3 g/dl，骨髓浆细胞低于10%，没有终末器官损伤的迹象。
而症状性MM 的特征是血液或尿液中M 蛋白水平升高，骨髓中浆细胞水平升高，以及终末器官损伤[2]。
MM 的发病率较高，占所有恶性肿瘤的1% ~ 2%[3]，成为仅次于淋巴癌的第二大血液系统恶性肿瘤。
对有症状的多发性骨髓瘤多采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。
随着医疗水平的提高和新型治疗药物的出现，多发性骨髓瘤患者的生活质量得到显著改善，患者的中位生存率显著提高，从 3 ~ 4 年提高到7 ~ 8 年[4]，尽管近年来在治疗方面取得了较大进展，但是MM 目前仍然是一种无法治愈的难治性疾病，预后较差且复发率高。
因此，进一步明确MM 的发病机制，寻找新的治疗方法、克服耐药性的新药以及新的药物组合来提高患者生存率、改善预后显得尤为重要。
1 新型蛋白酶体抑制剂临床前研究表明，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PIs）可引起恶性血浆细胞内蛋白质的积累，导致未折叠蛋白应激反应的激活和NF-κB 活性的降低，两者均诱导细胞凋亡[5]。
多发性骨髓瘤研究进展和治疗选择
其他非药物治疗手段
免疫治疗
免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来 攻击肿瘤细胞的治疗方法。多发性骨髓瘤的 免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、 CAR-T细胞疗法等。这些药物和疗法能够激 活T细胞等免疫细胞，增强对肿瘤细胞的杀 伤作用。
03
药物治疗进展
传统化疗药物及方案
烷化剂
如环磷酰胺、美法仑等，通过干扰DNA合成和修复来抑制肿瘤细胞 生长。
蒽环类抗生素
如多柔比星、柔红霉素等，通过嵌入DNA并抑制拓扑异构酶Ⅱ来阻 止肿瘤细胞增殖。
糖皮质激素
如地塞米松、泼尼松等，具有抗炎和免疫抑制作用，可单独或联合其 他药物治疗多发性骨髓瘤。
靶向治疗药物及作用机制
发病机制和危险因素
发病机制
多发性骨髓瘤的发病机制涉及多种因 素，包括遗传易感性、环境因素和免 疫系统异常等。其中，浆细胞的恶性 增殖和免疫系统的失调是疾病发生发 展的关键。
危险因素
年龄、性别、种族、遗传因素、环境 因素（如辐射、化学物质等）以及免 疫系统异常等都被认为与多发性骨髓 瘤的发病风险相关。
放射治疗技术及应用范围
放射治疗技术
放射治疗是利用高能射线破坏肿瘤细胞的DNA，从而达到治疗目的。多发性骨髓瘤的 放射治疗主要包括外照射和内照射两种技术。外照射是通过直线加速器等设备产生的高 能X射线或γ射线进行治疗，而内照射则是通过放射性核素标记的单克隆抗体等药物进
行靶向治疗。
应用范围
放射治疗在多发性骨髓瘤的治疗中具有一定的地位，主要用于局部病灶的控制和症状的 缓解。对于手术无法切除或切除后复发的病灶，放射治疗可作为重要的辅助治疗手段。
靶向治疗
多发性骨髓瘤研究进展
多发性骨髓瘤研究进展1.遗传学研究：近年来，逐渐发现多发性骨髓瘤存在一系列的染色体异常，包括例行发生的13号染色体的缺失和双体及14号染色体的转位。
研究还发现了与多发性骨髓瘤相关的一些基因突变，例如KRAS、NRAS和BRAF等。
这些遗传异常的进一步研究为多发性骨髓瘤的发病机制提供了更深入的认识。
2.免疫学研究：多发性骨髓瘤是一种免疫相关的疾病，研究表明，多发性骨髓瘤患者的免疫系统存在异常。
例如，T细胞的活化和调节失衡，导致不正常的细胞增殖和免疫能力下降。
目前，针对这些异常的治疗策略正在研究中。
3.新型治疗方法：传统治疗方法包括化疗、放疗和造血干细胞移植。
然而，由于多发性骨髓瘤的异质性和复杂性，效果有限。
近年来，一些新的治疗方法被提出，例如靶向治疗、免疫治疗和基因治疗。
其中，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等药物已经在临床中得到应用，并取得了一定的疗效。
4.预后评估：多发性骨髓瘤的预后评估有助于指导治疗方案的选择和疾病进展的监测。
目前，流式细胞术、基因组学和分子生物学等技术在预后评估中起到了重要作用。
通过检测多发性骨髓瘤的分子标志物和遗传变异，可以更准确地评估患者的预后，并根据评估结果制定个性化的治疗方案。
5.治疗耐药机制：多发性骨髓瘤的治疗耐药性是治疗失败和疾病复发的主要原因之一、目前，研究表明，多发性骨髓瘤患者存在多种与治疗耐药相关的机制，包括基因突变、异常信号通路激活和免疫逃逸等。
研究人员正在努力阐明这些机制，并寻找新的治疗策略来克服耐药性。
总的来说，多发性骨髓瘤的研究进展主要集中在遗传学、免疫学、新型治疗方法、预后评估和治疗耐药机制等方面。
随着研究的深入，相信会有更多的突破和进展，为多发性骨髓瘤的诊断和治疗提供更好的方法和策略。
多发性骨髓瘤的免疫治疗研究进展
多发性骨髓瘤的免疫治疗研究进展
王珺;刘爱春
【期刊名称】《现代肿瘤医学》
【年(卷),期】2022(30)12
【摘要】多发性骨髓瘤是血液系统恶性肿瘤,该病的复发及难治一直是一项难题。
越来越多的研究发现免疫失调是骨髓瘤细胞逃避免疫监视、导致疾病发生发展的关键因素,因此免疫治疗为多发性骨髓瘤的治疗带来了很大的前景。
其中一些免疫疗法已在临床应用中取得较好的治疗效果,一些仍在试验研究中的疗法也显示出巨大的治疗潜力。
本文结合相关文献对免疫治疗中的免疫调节剂、靶向B细胞成熟抗原疗法的研究进展进行综述。
【总页数】5页(P2263-2267)
【作者】王珺;刘爱春
【作者单位】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
【正文语种】中文
【中图分类】R733.3
【相关文献】
1.多发性骨髓瘤主动免疫治疗的研究进展
2.多发性骨髓瘤抗独特型决定簇免疫治疗研究进展
3.多发性骨髓瘤免疫治疗研究进展
4.免疫治疗在多发性骨髓瘤中的研究进展
5.细胞因子信号转导抑制蛋白1与多发性骨髓瘤免疫治疗的研究进展
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多发性骨髓瘤的免疫治疗进展朱慧;李春蕊【摘要】多发性骨髓瘤是血液科常见恶性肿瘤之一,往往出现多系统受累,患者生活质量及预后较差.近年来新药的出现及自体造血干细胞移植的应用虽然已经显著改善多发性骨髓瘤的预后.但复发/难治的多发性骨髓瘤目前仍然是困扰临床医生的难题,需要更多的治疗策略来进一步改善患者的生活质量和预后.免疫治疗的出现为多发性骨髓瘤患者带来了希望.单克隆抗体,包括elotuzumab、daratumumab、pembrolizumab等,进行大量的临床试验,结果显示单克隆抗体联合其他药物治疗多发性骨髓瘤的良好疗效.基因工程T细胞的过继免疫治疗,包括嵌合抗原受体T细胞技术和T细胞受体修饰的T细胞技术,显示多种不同靶点对于治疗多发性骨髓瘤的可能性,且不良反应轻微.树突状细胞疫苗通过增强细胞毒性T细胞而发挥抗多发性骨髓瘤作用,可与其他免疫调节药合用.这些免疫治疗在未来可能会给多发性骨髓瘤患者提供更多的治疗选择.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)010【总页数】6页(P1160-1165)【关键词】骨髓瘤,多发性;免疫治疗;单克隆抗体【作者】朱慧;李春蕊【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R559多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，占血液科恶性肿瘤10%以上。
骨髓中浆细胞恶性增殖，导致造血功能不全及溶骨性骨病，增殖的浆细胞过度分泌单克隆免疫球蛋白，引起相关肾脏、心脏等多系统损伤。
由于多系统受累及治疗方法有限，早期MM的预后较差，中位生存期仅为3～5年。
近10年来，随着新型治疗药物的研究进展及自体造血干细胞的开展，MM的预后得到明显改善，中位生存期目前可达6年[1]，但仍然是不可治愈的肿瘤之一。
笔者综述MM相关的免疫治疗进展。
1 单克隆抗体1.1 elotuzumab elotuzumab是人源化的针对信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7)的IgG1的免疫刺激抗体。
SLAMF7是一种细胞表面糖蛋白，又名CS1、CD319等，在浆细胞、自然杀伤(nature kill，NK)细胞和活化的B细胞及T细胞表面大量表达[2]。
elotuzumab主要通过干扰骨髓瘤细胞粘附到骨髓基质、激活NK细胞及介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)起作用。
在2012年的Ⅰ期临床试验中，elotuzumab在进展的MM患者中显示良好的耐受性，最常见的不良反应是Ⅰ或Ⅱ级的输液相关反应，但这次临床试验并没有观察到elotuzumab单一药物的临床反应[3]。
由于elotuzumab与其他药物联合在临床前研究中观察到了令人鼓舞的疗效，LONIAL等[4]在Ⅰ期临床试验中，评估elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗复发难治MM的安全性和有效性，结果elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗较来那度胺联合地塞米松总反应率(overall rate，OR)更高，OR为82%。
综上所述，elotuzumab可能与来那度胺发挥协同作用，elotuzumab激活NK细胞，增强其介导的ADCC作用，而来那度胺增加NK细胞的数量和抗骨髓瘤细胞活性。
在一项Ⅱ期临床试验中，elotuzumab联合来那度胺、地塞米松的总体有效率为84%，其中42% MM患者获得非常好的部分缓解(very good partial response,VGPR)[5]。
在一项Ⅲ期临床试验中，三药联合比来那度胺联合地塞米松治疗MM患者获得更高的OR，分别为79%和66%[6]。
在临床前试验中，硼替佐米也被证明增强elotuzumab的疗效。
在Ⅰ期临床试验中，elotuzumab联合硼替佐米在复发难治MM患者中，OR为48% [7]。
在Ⅱ期临床试验中，elotuzumab联合硼替佐米、地塞米松比硼替佐米联合地塞米获得更好的OR，分别为66%和63%，无进展生存期(progression free survival，PFS)更长，分别为9.7和6.9个月[8]。
1.2 daratumumab与其他靶向CD38的抗体 daratumumab是抗CD38的IgG1k抗体，在2015年通过美国食品药品管理局(FDA)认证，用于治疗复发难治性MM。
CD38在恶性浆细胞中高表达，但在正常淋巴细胞和浆细胞中表达较低；daratumumab通过ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用，细胞凋亡诱导和CD38酶活性调节等作用介导细胞死亡[9]。
2016年KREJCIK等[10]研究显示，daratumumab可能通过减少免疫抑制性细胞和增加细胞毒性T细胞和辅助性T细胞而发挥免疫调节作用。
LOKHORST等[11]在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，给予患者不同剂量的daratumumab。
当剂量达到24 mg·kg-1时，患者仍呈良好耐受性。
治疗剂量为16 mg·kg-1的患者，OR为36%。
中位PFS为5.6个月，12个月时总生存率(overall survival，OS)为77%。
LONIAL等[12]研究中发现，daratumumab在对硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米均耐药的MM患者中部分缓解率21%。
以上临床试验证明，daratumumab的治疗是安全的，最常见的不良反应是输液相关的不良反应，如发热、咳嗽、恶心等，大部分出现在第一次输液中。
在体外试验中，daratumumab联合来那度胺显著增加骨髓瘤细胞的裂解[13]。
在Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究中，联合使用daratumumab、来那度胺和地塞米松治疗复发或难治性MM患者OR达到81%，包括严格完全缓解(stringent complete response,sCR)25%，完全缓解(complete response，CR)9%和VGPR28%。
18个月时无进展比例(PFS)和总生存率(OS)分别为72%和90%[14]。
在一项随机Ⅲ期临床试验中，daratumumab联合来那度胺和地塞米松比硼替佐米联合地塞米松治疗复发难治MM患者OR更高，OR分别为82.9%和63.2%[15]。
isatuximab是另一个针对CD38的单克隆抗体，与其他CD38抗体比较，它能更有效抑制CD38的酶活性。
在I期临床试验中，isatuximab联合来那度胺、地塞米松总缓解率为56%[16]。
1.3 针对程序性死亡受体1及其配体1轴(PD1/PDL1)的单克隆抗体针对程序性PD1/PDL1的免疫检测点抑制剂认为是控制抗肿瘤免疫应答的有前途的药物。
针对PD-1和PD-L1的抗体阻止免疫抑制途径的激活，并且在各种类型的癌症中显示出优异的临床活性[17]。
pembrolizumab是一个高选择性的人源IgG4κ 免疫球蛋白，可以阻断PD-1和其配体。
在一项Ⅱ期临床试验中，pembrolizumab、泊马度胺和地塞米松联合治疗复发难治MM，患者OR约60%，包括8%患者接近CR，19%VGPR和33%PR[18]。
nivolumab是另一种显示有效的PD-1-抗体。
在Ⅰ期临床试验中，nivolumab作为单一药物给予MM患者27例，其中CR 1例，病情保持稳定17例[19]。
1.4 用于治疗骨髓瘤的双特异性抗体(bispecific monoclonal antibodies) 目前正在研究当中。
双特异性抗体由两个由柔性接头连接的单链可变片段(scFv)组成。
一个scFv结合T细胞特异性抗原(通常是CD3)，而另一个结合肿瘤特异性抗原。
这些结构和特异性允许双特异性抗体连接T细胞和肿瘤细胞，从而导致T细胞活化，细胞因子产生和肿瘤细胞的细胞毒性。
目前的研究中，CD3-CD19的双特异性抗体在复发难治的急性淋巴细胞白血病中CR为43%[20]。
目前CD3-BCMA、CD3-CD38、CD3-CD138的双特异性抗体正处于临床前研究阶段[21-22]。
1.5 其他单克隆抗体及免疫毒素抗CD40的单抗(lucatumumab)、抗CD138的免疫毒素(indatuximabravtansine)、抗CD56的免疫毒素(lorvotuzumab-mertansine)等目前报道对单个病例的反应，但由于其剂量限制毒性，限制它们作为单一药物的使用[23-24]。
抗葡萄糖调节蛋白(GRP)78在骨髓瘤细胞中高表达，GRP78的IgM单克隆抗体(PAT-SM6)，在临床试验中显示药物的安全性，并且12例MM患者中4例病情保持稳定[25]。
2 基因工程T细胞的过继免疫治疗2.1 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞技术 CAR是一种重组抗原受体，同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。
根据CAR所处T细胞位置的不同，将CAR分为3部分：胞外区、跨膜区和胞内区。
通过基因工程将识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过基因转染技术将其转染到受试者的T细胞内，使受试者T细胞表达肿瘤抗原受体，然后进行纯化和大规模扩增，最后将经多项指标监测合格的CAR-T细胞按预期剂量回输受试者体内。
CAR-T细胞表面特异性受体与肿瘤细胞表面的抗原识别、结合后，经信号转导途径激活T细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。
KOCHENDERFER等[26]报道利用CD19的CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病开始，CD19的CAR-T技术已经逐渐成熟，在急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞相关的淋巴瘤已取得明显成效。
目前FDA 已经批准CD19的CAR-T技术用于急性淋巴细胞白血病的治疗。
在MM患者中，B细胞成熟抗原(BCMA)，CS1，CD38，CD138和CD56被认为是CAR -T细胞治疗的可能靶抗原。
BCMA是调节B细胞成熟和分化成浆细胞的跨膜蛋白，主要表达于浆母细胞和浆细胞。
在一项临床试验中，12例MM患者在剂量递增临床试验中接受anti-BCMA CAR-T细胞治疗，观察到随着CAR-T细胞剂量的增加，疗效得到改善，在剂量最高的一组中(9×106个·kg-1)，1例患者观察到sCR[27]。
但随着CAR-T细胞剂量的增加，患者出现不良反应也明显增强。
GARFALL等[28]报道1例CD19的CAR-T技术用于治疗复发/难治的MM，最终获得CR。
有趣的是，该例患者99.95%的肿瘤浆细胞并未表达CD19。