深度详解：酒精对肝病患者的影响及相关治疗手段

深度详解：酒精对肝病患者的影响及相关治疗手段
导读
据统计，饮酒已是全球范围内导致死亡、疾病和损伤负担的第七大危险因素。

而作为一种肝脏毒素，饮酒是可预防性肝病的主要致病原因。

在全世界范围内，人均饮酒量与肝硬化所致死亡率密切相关。

本文将主要论述饮酒究竟会对肝病患者造成何种影响，以及如何对慢性肝病合并饮酒者进行评估和治疗。

酒精性肝病及其危险因素
酒精性肝病，或称酒精相关性肝病，是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。

初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭，该病是我国常见的肝脏疾病之一。

酒精所造成的肝损伤具有阈值效应，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损伤风险。

但饮酒量与肝损伤的量效关系存在个体差异。

除饮酒量外，饮酒造成肝损伤的危险因素包括：
（1）饮酒方式：空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤；
（2）饮酒频率：相比偶尔饮酒和酗酒，每日饮酒更易引起严重的酒精性肝损伤；
（3）性别：与男性相比，女性对酒精介导的肝毒性更敏感，表现为更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病，也更易发生严重的酒精性肝炎和肝硬化；
（4）种族和遗传因素：汉族人群的酒精性肝病易感基因——乙醇脱氢酶2、3（ADH2、ADH3）和乙醛脱氢酶2（ALDH2）的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一；
（5）营养状况：酒精性肝病相关死亡率的上升与营养不良程度相关。

维生素A缺少或维生素E水平下降，也可加重肝脏损伤。

富含多
不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用。

（6）合并病毒感染：肝炎病毒感染与酒精对肝脏损伤起协同作用。

饮酒对其他各类慢性肝病的影响
酒精对肝病患者的影响是多方面的。

图1总结了饮酒对四种最常见的肝脏疾病的影响。

图1 酒精对4种常见慢性肝病的影响
（医脉通编译自：参考文献[1]）
1. HCV感染
饮酒与HCV的相互作用会影响患者的免疫应答、细胞毒性和氧化应激，因此与非饮酒者相比，饮酒者与更持久的HCV感染和更广泛的肝损伤相关。

此外，饮酒可能会影响某些亚群患者的HCV复制。

目前还没有确定丙肝患者饮酒的安全剂量，但即使那些适量饮酒的患者也可能出现进展期肝纤维化。

一项meta分析显示，饮酒的HCV患者进展为肝硬化或失代偿性肝病的相对风险是非饮酒者的2.3倍。

与无HCV感染的酒精使用障碍患者相比，合并HCV感染的酒精使用障碍患者与更差的预后相关。

与较差生存率相关的并发症或群体行为的差异可能在一定程度解释这种相关性；但即使在已经考虑了这些因素的研究中，酒精使用障碍患者的HCV感染也与肝脏相关死亡率升高有关。

2. HBV感染
饮酒会导致人类HBV表面抗原水平升高，延迟HBV的清除，并与HBV相关肝硬化患者的肝纤维化进展和肝细胞癌发生风险增加相关。

对于酒精性肝病患者，合并HBV感染与肝细胞癌和肝脏相关死亡的发生相关。

3. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
NAFLD主要与肥胖和代谢综合征相关。

肥胖且重度饮酒者的肝功能检测结果异常和肝脂肪变性的可能性明显大于非重度饮酒且非肥胖者。

目前尚无关于指导NAFLD患者如何饮酒的指南，但应该以戒酒为目标，因为大量饮酒，甚至代谢综合征患者的低或中度饮酒，都与肝纤维化进展有关。

4. 遗传性血色素沉着症
在遗传性血色素沉着症患者中，饮酒与铁超负荷增加和肝硬化进展加快相关。

其特征是铁的吸收增加，从而产生活性氧自由基，导致细胞膜过氧化、细胞损伤和肝损伤。

饮酒对肝损伤有累加效应。

在一项研究中，每天饮酒超过60g的血色素沉着症患者中，有61%罹患重度肝纤维化或肝硬化，而在饮酒较少的患者中，这一比例仅为7%。

5. 慢加急性肝衰竭（ACLF）和其他肝病
饮酒是慢性肝病患者急性失代偿的最常见诱因之一。

目前，关于饮酒对其他类型肝病（如Wilson病、自身免疫性肝病）影响的研究很少。

但酒精是一种肝毒素，对于这些慢性肝病患者，饮酒也并不是明智的选择。

评估患者的饮酒情况
考虑到肝病患者发生酒精相关性肝脏毒性的风险增加，所有肝病患者都应该接受饮酒情况评估。

美国和欧洲指南均推荐使用AUDIT量表来评估患者的饮酒情况，但由于量表本身较为复杂，对肝病医生来说其临床实用性不高。

该量表的简化版（AUDIT-C）可作为另一种选择。

事实上，慢性肝病患者并没有已知的安全饮酒量阈值。

即使存在这种阈值，其值很可能也非常低。

戒酒可以改善慢性肝病患者的临床
结局，即使在肝硬化发生后也有生存获益。

因此，完全戒酒应作为酒精使用障碍和肝病患者的临床目标。

酒精使用障碍的治疗
戒酒是提高肝病患者生存率的关键一步。

对于中度至重度酒精使用障碍者或临床症状明显的患者，可与成瘾专家进行多学科管理和转诊治疗。

酒精使用障碍患者在停止或减少频繁大量饮酒后有发生酒精戒断综合征的风险。

酒精戒断综合征治疗的是以苯二氮䓬类药物为基础（表1）。

但需要指出的是，苯二氮䓬类药物可能引发和加重肝性脑病。

相较于长效苯二氮䓬类药物（如地西泮和氯氮䓬），短中效苯二氮䓬类药物（如劳拉西泮和奥沙西泮）对于肝脏合成功能较差的患者更加安全。

目前，美国食品药品管理局（FDA）批准用于长期治疗酒精使用障碍的药物为纳曲酮、双硫仑和阿坎酸（表1）。

但很少有临床试验研究这些药物对晚期肝病患者合并酒精使用障碍的有效性。

对于肝硬化患者（特别是失代偿期患者）应慎用双硫仑和纳曲酮。

表1 酒精使用障碍合并肝病患者的药物治疗建议摘要
注：a：对于高危患者（即既往惊厥发作者或多次戒酒者），不论
症状如何，均可考虑使用初始剂量。

b：当患者症状轻微时，考虑逐渐减量。

c：若体重＜60 kg，阿坎酸的推荐剂量为每日4次、每次333 mg。

d：对巴氯芬疗效的研究结果不一。

根据2019年美国肝病学会指南的建议，对于酒精相关性肝病患者，可以考虑使用阿坎酸或巴氯芬治疗其酒精使用障碍（但证据有限）。

酒精性肝病的治疗
除了戒酒之外，酒精性肝病患者还需要营养支持。

同时，戒酒后肝脏炎症、纤维化可仍然存在。

对于酒精性肝炎患者，美国肝病学会指南推荐使用Maddrey判别函数（MDF≥32）评估是否需要使用药物治疗。

注：Maddrey判别函数的计算公式为：4.6×PT（S）差值+TBil （mg/dl），得分>32分表示有很高的30天死亡率。

1. 营养支持
酒精性肝病患者需高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸，重点是补充蛋白质。

重症酒精性肝炎患者应考虑夜间加餐（约700 kcal/d），以防止肌肉萎缩，增加骨骼肌容量。

2. 药物治疗
无糖皮质激素使用禁忌证的重症酒精性肝炎患者（MDF≥32），应考虑使用泼尼松龙（口服，40 mg/d）以改善28天死亡率。

静脉注射N-乙酰半胱氨酸联合泼尼松龙（40 mg/d，口服）可以提高重症酒精性肝炎患者的30天生存率。

在使用糖皮质激素7日后，可使用Lille评分来重新评估患者预后，以确定无应答者并指导后续治疗。

3. 肝移植
目前，酒精性肝病患者的器官分配需要考虑其紧迫性和实用性。

由于一些临床工作者认为酒精性肝病是患者自己造成的疾病，需要肝移植的酒精性肝病患者常常不被重视。

但值得注意的是，酒精性肝病患者的移植物存活率与其他终末期肝病患者相似。

多数指南建议将戒酒达6个月这一规则作为接受肝移植的先决条件，目的不仅是为了确定肝移植后长期戒酒的可能性，也是为了让一
些患者通过降低门静脉高压使失代偿期肝病得到改善，从而不再需要肝移植。

参考文献：
[1] Daniel F, Jeffrey HS. Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease[J]. N Engl J Med 2018; 379:1251-1261. DOI: 10.1056/NEJMra1715733
[2] David WC, Gene YI, Gyongyi S, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Related Liver Diseases: 2019 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology. 2019 Jul 17. DOI: 10.1002/hep.30866
[3] 李志国, 朱顺, 李硕, 等．《2019年美国肝病学会临床指南：酒精相关性肝病的诊断和治疗》推荐意见[J]. 临床肝胆病杂志,2019, 35(11):2447-2448.
[4] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组, 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 酒精性肝病防治指南(2018更新版)[J]. 中华肝脏病杂志.2018,26(3):188-194.。