第二节 肺表面活性物质与临床

(三)器官保护作用
1、抗氧化性肺损伤 动物实验表明，长时间暴露于纯氧，可引起严重的肺损伤而致 死。但气道内给予外源性牛PS脂质提取物可提高兔对纯氧的耐 受性，减轻肺损伤的程度，延长存活时间。若将兔预先短时暴露 于纯氧，可促进肺泡Ⅱ型细胞肥大，胞内磷脂含量及肺泡中PS 增多，并对其后持续暴露于纯氧的耐受性提高，而此时肺组织细 胞内抗氧化酶活性并无明显变化。因此，内源性PS增高，是肺 抗氧化性损伤的保护机制之一，机制尚不清楚。 2、促进吸入异物颗粒排出 气道内的粘液与支气管纤毛细胞的纤毛构成粘液-纤毛转运系 统。形态学研究显示，在粘液凝胶层和溶胶层的界面上分布有 一层PS，可作为润滑剂有利于凝胶层在溶胶层表面滑动。外 源性PS还可促进粘液-纤毛转运的速率。临床研究也显示，在 硅尘中工作的工人服用氨溴醇后，临床症状显著减轻，肺功能 改善，表明内源性PS可促进吸入异物颗粒的排出。
三、肺表面活性物质的调控因素
(一)体液调节
1、糖皮质激素 糖皮质激素可促进胎肺及成年动物肺的PS的合成，促进胎 肺的发育成熟。 临床观察到，胎儿或母体若在产前数天内处于应激状态(如 羊膜早破、母体发热)，则分娩时婴儿呼吸窘迫综合征(NRDS) 发生率较低。目前已将糖皮质激素应用于可能发生NRDS胎 儿的母体，以减少NRDS的发生。 2、甲状腺激素 在Ⅱ型上皮细胞上有甲状腺激素受体，甲状腺激素可提高 胎肺磷酸胆碱二胞苷酰基转移酶活性，促进PC的合成和胎肺 的成熟。切除胚胎甲状腺可致肺发育迟缓，在NRDS患儿， 体内甲状腺激素水平降低。
2．蛋白质
蛋白成分约占PS的10％，蛋白成分中除混有部分 血浆源性蛋白(如白蛋白、IgG、IgA等)外，已经分离 到四种特异性PS结合蛋白(surfactant—associated protein，SP)，分别称为SP-A、SP-B、SP-C和SPD。其中SP-A、SP-D为亲水性蛋白，SP-B、SP-C 为疏水性蛋白．SP-A、SP-B和SP-D可由肺Ⅱ型上皮
一、肺表面活性物质的成分
1.脂质 脂质是PS的主要成分，占其重量的85％～90％。 从支气管肺泡灌洗液中提取的脂质，磷脂约占80％ ~90％，中性脂(主要为胆固醇)约占6％ ~ 8％，磷脂中 磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰甘油(PG)分别约占70％ ~ 80 ％和10％，此外还有少量的磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂 酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(Ps)和鞘磷脂(SM)等。在 PC中60％的PC分子的两条脂肪酸链为饱和脂肪酸， 称为饱和磷脂酰胆碱(DSPC)。在DSPC中二棕榈酰卵 磷脂(DPPC)为其主要成分。
3、抗弹性蛋白酶损伤 肺内弹性蛋白酶降解弹性蛋白对肺泡壁造成的破坏在肺 气肿的发生中起重要作用。经气道给予PS可明显减轻外源 性弹性蛋白酶所致的肺泡扩大，表明PS有抗弹性蛋白酶损 伤的保护作用。 肺气肿患者的肺泡Ⅱ型细胞数目减少，且能水解弹性组织 的酶具有抑制PS的作用。因此，PS含量减少或功能障碍可 能参与肺气肿发生。
2．新生儿呼吸窘迫综合征的PS替代治疗 近年来采用外源性PS防治NRDS已取得肯定疗效。一些发达 国家已将外源性PS替代作为NRDS的常规治疗，一旦诊断，即 应给予PS治疗。原则上PS的给药时间越早越好，因为PS并不 能恢复NRDS发生过程中已造成的结构损害。对于早产儿预防 性用药应在出生后半小时内给药，而对于治疗性用药也应及早 进行。外源性PS预防性用药的疗效优于治疗性用药，早期治 疗用药的疗效优于晚期给药。 根据PS的来源及制备方法不同，将PS分为三类： (1)天然制剂：天然制剂含有PS的各种成分，是替代治疗的理 想制剂。主要从人羊水或动物提取。 (2)半合成制剂；在有机溶剂提取的天然PS制剂基础上进行加 工，除去一些无效成分，并添加适量磷脂，可增强疗效并减少 不良反应。 (3)人工合成制剂：将各种磷脂成分按一定比例配制，并添加 一些其他成分，如四丁酚醛，乳化剂等，以促进磷脂的扩散与 吸附，使其发挥生理功能。
(二)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
ARDS是继发于肺或肺外器官损伤的急性呼吸衰竭，临床上 以进行性低氧血症，肺顺应性降低和呼吸窘迫为特征。其发病 机制尚未完全阐明。肺泡-毛细血管膜通透性增高和PS系统受 损是ARDS的主要病理学改变。前者引起血浆渗出、发生急性 肺水肿和肺抱透明膜形成，后者既是肺损伤的结果，又可进一 步加重肺损害。 ARDS时PS在总量、组分、代谢及功能等方面均有改变，表 现为PS总量减少，PC、PG构成比下降，PI、SM及溶血磷脂 酰胆碱构成比增大，PC／SM比值降低及灭活增加，体外研究 显示，血浆蛋白可抑制PS降低表面张力的功能，其中纤维蛋白 原和纤维蛋白降解产物对PS的抑制作用最强，其次为球蛋白、 白蛋白。血浆蛋白可与PS竞争表面，干扰表面单分子层的形成。
4、降低矿物质粉尘的生物学活性 PS脂质成分DPPC可以减轻石英对牛和大鼠肺泡巨噬细胞 的毒性作用，抑制石棉对肺泡巨噬细胞产生超氧阴离子的刺激 作用，从而减轻肺部对吸入颗粒的炎症反应。此外，PS还可 通过刺激肺泡巨噬细胞的游走和对粉尘颗粒的吞噬以及促进吸 入颗粒由肺排出而发挥保护作用。
(四)维持气道的通畅 气道的PS主要来自肺泡。支气管PS的磷脂组成、磷脂酰胆 碱的分子种类与肺泡PS相似。肺泡缺乏PS可影响周围气道的 PS系统，此外，支气管上皮细胞、气道粘膜下分泌细胞也可 能分泌磷脂。 PS不仅对于维持肺泡稳定性具有重要作用，且对于维持小 气道功能也很重要。在直径<0.5mm的终末细支气管中，PS 具有防止细支气管在呼气相发生萎陷。当PS功能障碍时，在 表面张力作用下可引起有效气道跨壁压的降低而导致终末细 支气管壁塌陷，气道内表面张力的增大也引起细支气管内液 体蓄积，导致气道阻塞。气道炎症时，血浆渗出引起粘膜水 肿、气道内液体及血浆蛋白蓄积。血浆蛋白可抑制PS的功能， 引起气道表面张力增高，进一步促进血浆渗出，加重粘膜水 肿和气道内液体蓄积，并引起气道塌陷，加重气道狭窄或造 成小气道阻塞。因此，目前认为气道内PS的快速失活可能是 导致气道阻力增高的机制之一。
四、肺表面活性物质与肺部疾病
(一)新生儿呼吸窘迫综合征(newborn respiratory disress syndrome，NRDS) 1、肺PS与胎肺发育 在妊娠22~24周时肺Ⅱ型细胞已能合成PS，但量不多，也极 少分泌至肺泡表面。随着胎龄的增长，PS合成分泌逐渐增多。 在妊娠25～30周，肺泡腔内开始出现PS，以后分泌量逐渐增 加，至分娩时(40周)达高峰。在胚胎发育过程中PS提前在肺组 织内积聚备用，其意义是为出生时适应自动呼吸做好准备。由 于直到妊振晚期PS才大量合成和分泌，故在早产儿易发生 NRDS。NRDS是一种以进行性呼吸困难为临床特征的新生儿 童患性病变，病理以肺泡及细支气管壁上附有嗜伊红性透明膜 及肺不张为特征。PS缺乏是本病的主要原因。
(二)物理因素 1、肺扩张 肺扩张刺激是出生后促进和调控PS分泌的主要因素，动物 实验表明，在一定范围内扩张肺，可使PS分泌增加，其分泌量 与扩张压呈正比。正常人安静时肺扩张程度小而稳定，肺PS的 分泌减少，肺泡表面张力将趋于增高。因此，在一阵浅呼吸后 常反射性地产生叹息或深吸气动作，以间歇地加大肺扩张程度， 促进PS的分泌，调整肺泡表面张力。 腹、胸外科手术后，人因畏痛而采取浅呼吸方式，应注意， 嘱咐患者进行周期性深呼吸，以防肺不张。 2、温度 将温度降至0～5~C可抑制培养的肺薄片或Ⅱ型细胞分泌PS， 使之降低80％，低温也可抑制TPA、呼吸性碱中毒及肺扩张对 PS分泌的刺激效应。低温抑制PS分泌的机制与降低细胞代谢及 膜的流动性有关。
进入大肺泡，出现小肺泡陷闭和大肺泡过度膨大。
③易产生肺水肿。肺泡表面张力合力指向肺泡中央，对肺泡间 质起“抽吸”作用，使肺间质内静水压降低，肺毛细血管有效 滤过压增加，组织液生成增加，导致肺间质和肺泡腔内水分潴 留(肺水肿)，妨碍气体交换的正常进行。
肺PS通过降低表面张力可避免肺泡表面张力的不利影响
1．降低肺泡表面张力，增加肺顺应性，减少吸气阻力 据研究，由于PS降低表面张力，可使吸气阻力减少到原来的1 ／5～1／l0，使肺顺应性增大，吸气大为省力。 2．调整肺泡表面张力，稳定肺泡内压 PS不仅可降低肺抱表面张力，而且降低表面张力的作用可随 肺容积的改变而变化。此外，在不同大小肺泡的表面由于PS分 布的疏密差异，也有助于调整不同大小肺泡的表面张力，维持 各肺泡内压和肺泡容量相对稳定。 3．减少肺组织液生成，防止肺水肿 PS降低表面张力，减小肺回缩力，从而减弱对肺泡间质的抽 吸作用，减少肺组织液生成。当PS缺乏，肺回缩力增大时，由 于对间质抽吸作用加大，使组织间隙静水压降低，有效滤过压 增大而可引起肺水肿。
(二)免疫调ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ作用
1、增强肺泡巨噬细胞的吞噬、杀菌和趋化活性 肺泡巨噬细胞是杀灭进入肺泡的细菌的主要防御机制。在 体外实验中，肺泡巨噬细胞的杀菌能力较低，若加入PS则可 显著提高其在体外的杀菌能力。此外，PS还可促进中性粒细 胞和单核细胞的吞噬活性和促进肺泡巨噬细胞的趋化活性。
2、下调特异性免疫反应，减轻变应性肺损伤 PS在体外可抑制外周淋巴细胞增殖反应，减少B淋巴细胞 产生免疫球蛋白，并抑制天然杀伤细胞的细胞毒作用。尽管生 理条件下肺持续地吸入各种过敏原，正常人肺泡内淋巴细胞数 量很少，对抗原的刺激反应低下，不出现明显的免疫反应。有 作者提出，PS是一种生理性免疫调控剂，可抑制肺对吸入抗 原的变态反应，并增强肺泡巨噬细胞的吞噬杀菌活性，有助于 减少肺内炎症的发生，维护肺的正常结构和功能。
细胞和支气管非纤毛上皮细胞(Clara细胞)合成，SPC仅来自肺泡I型上皮细胞。
二、肺表面活性物质的生理作用
(一)降低表面张力 在肺泡内面覆有一极薄 (厚度小于0.1μm)的液层， 在泡内的液-气界面上所 存在表面张力合力指向 肺泡中央，形成的附加 压 力 的 大 小 可 由 Laplace定律计算： P=2T/r
临床上许多因素可使肺脏急性损伤而引起ARDS，如感 染性肺炎、脓毒败血症、休克、烧伤、创伤和溺水等。上述因 素直接或间接损伤肺泡Ⅱ型细胞，使PS合成、分泌减少，PS 成分改变，导致肺顺应性降低和肺不张；同时，肺毛细血管内 皮细胞也受损伤，生理屏障功能破坏，通透性增加，血浆蛋白 成分渗漏入肺间质、肺泡及细支气管，引起肺水肿及形成透明 膜，使PS灭活，肺泡表面张力增大，进一步促进肺水肿和透 明膜的形成，造成恶性循环。动物实验表明，外源性PS治疗 ARDS有肯定疗效。急性肺损伤时用PS替代治疗，既可补充被 大量消耗或破坏的内源性PS或促进Ⅱ型细胞合成PS，又可中 和抑制物，保护内源性PS免受抑制物影响，从而打断ARDS发 展中的恶性循环．但临床应用外源性PS替代治疗ARDS的疗效 尚不确切，需要更多研究来确定其安全性及有效性。