无菌药品生产与质量控制
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由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于 挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。
芽孢的特点：
80℃以下长期存活；
100℃以下有相当高的存活率；
100℃以上死亡过程符合一级动力学方程
5、空气中的微生物污染：
（1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形 成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐 热性比单独存在状态上升一个数量级。
同样的产品，在110℃下灭菌，则灭菌时间为： t=F0/L110=8/0.08=100min。
8、残存概率灭菌法与过度杀灭法：
（1）、 残 存 概 率 法 ， 灭菌过程8≤F0≤12min，适用于热稳 定不好的产品，需要通过控制 工 艺 过程的微生物污染和灭 菌工艺参数，而不能仅依赖于最终灭菌过程杀死污染微生 物，使无菌保证值不小于6.
无菌药品生产管理与质量控制
2014年10月20
目录
无菌保证与无菌生产 湿热灭菌工艺的管理 除菌过滤工艺 制药用水的管理 GMP检查中存在的问题
无菌保证与无菌生产
一、自然界常见的微生物
二、微生物分布特点
1、微生物无处不在。
2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢， 难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒 ）方法除去。
3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可 逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程, 即：
lgN=lgN0-kt
N 产品内微生物的残留数
N0 灭菌开始时产品内的微生物数
t 累计灭菌时间
k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
4、微生物的耐热参数
微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形 成细菌内毒素，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而除 掉。
（1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用 原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、 水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体 后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等 不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热 原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也 称细菌内毒素。
2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工 艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。
（1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作 生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装 材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成
品的工艺。
（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌 ，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称 为最终灭菌。无菌药品。（SAL＜10-6）
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0
药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。
例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。
灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示
灭菌率L=10（T-121）/Z;
右图给出湿热灭菌，以 121℃为标准灭菌时间， Z=10℃时灭菌率。 所以，121℃灭菌1min对 微生物的杀灭效果，相当 于110℃灭菌12.5min的 杀灭效果，100℃则需要 125min。
（2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清 洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。 无 菌 药 品 进 化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效 控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子 包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。
6、工艺用水微生物的污染
（1）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品 相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备等 的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污染水 平，并同时控制细菌内毒素的水平。
6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在12பைடு நூலகம்℃下的 灭菌时间，他的意义在于将不同灭菌温度下的灭菌工艺， 按照灭菌效果等效的原则，换算为121℃下灭菌所需要的 时间。即： F0 =L*t
F0 标准灭菌时间
L 特定灭菌温度下的灭菌率
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和 去除。
（4）、内毒素的去除方法： 加热法。 酸碱法（玻璃容器）。 蒸馏法（注射用水）。 活性炭吸附。 超滤（中药注射剂）。 离子交换法（缓冲液）。
4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身 ，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称 芽孢或者孢子。
（2）、污染热原的途径：
溶剂（注射用水）。
从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。
从容器、用具、管道和装置带入。
制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操作 不当）。
（3）内毒素控制的方法：
来源控制，控制物料、器具存放过程中的条件，减少微生 物滋生。
通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。
（2）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽 孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的主 要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素的污 染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能 消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。
三、无菌保证工艺
1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得 超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）.
芽孢的特点：
80℃以下长期存活；
100℃以下有相当高的存活率；
100℃以上死亡过程符合一级动力学方程
5、空气中的微生物污染：
（1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形 成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐 热性比单独存在状态上升一个数量级。
同样的产品，在110℃下灭菌，则灭菌时间为： t=F0/L110=8/0.08=100min。
8、残存概率灭菌法与过度杀灭法：
（1）、 残 存 概 率 法 ， 灭菌过程8≤F0≤12min，适用于热稳 定不好的产品，需要通过控制 工 艺 过程的微生物污染和灭 菌工艺参数，而不能仅依赖于最终灭菌过程杀死污染微生 物，使无菌保证值不小于6.
无菌药品生产管理与质量控制
2014年10月20
目录
无菌保证与无菌生产 湿热灭菌工艺的管理 除菌过滤工艺 制药用水的管理 GMP检查中存在的问题
无菌保证与无菌生产
一、自然界常见的微生物
二、微生物分布特点
1、微生物无处不在。
2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢， 难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒 ）方法除去。
3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可 逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程, 即：
lgN=lgN0-kt
N 产品内微生物的残留数
N0 灭菌开始时产品内的微生物数
t 累计灭菌时间
k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
4、微生物的耐热参数
微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形 成细菌内毒素，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而除 掉。
（1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用 原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、 水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体 后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等 不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热 原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也 称细菌内毒素。
2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工 艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。
（1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作 生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装 材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成
品的工艺。
（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌 ，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称 为最终灭菌。无菌药品。（SAL＜10-6）
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0
药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。
例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。
灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示
灭菌率L=10（T-121）/Z;
右图给出湿热灭菌，以 121℃为标准灭菌时间， Z=10℃时灭菌率。 所以，121℃灭菌1min对 微生物的杀灭效果，相当 于110℃灭菌12.5min的 杀灭效果，100℃则需要 125min。
（2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清 洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。 无 菌 药 品 进 化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效 控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子 包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。
6、工艺用水微生物的污染
（1）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品 相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备等 的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污染水 平，并同时控制细菌内毒素的水平。
6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在12பைடு நூலகம்℃下的 灭菌时间，他的意义在于将不同灭菌温度下的灭菌工艺， 按照灭菌效果等效的原则，换算为121℃下灭菌所需要的 时间。即： F0 =L*t
F0 标准灭菌时间
L 特定灭菌温度下的灭菌率
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和 去除。
（4）、内毒素的去除方法： 加热法。 酸碱法（玻璃容器）。 蒸馏法（注射用水）。 活性炭吸附。 超滤（中药注射剂）。 离子交换法（缓冲液）。
4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身 ，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称 芽孢或者孢子。
（2）、污染热原的途径：
溶剂（注射用水）。
从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。
从容器、用具、管道和装置带入。
制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操作 不当）。
（3）内毒素控制的方法：
来源控制，控制物料、器具存放过程中的条件，减少微生 物滋生。
通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。
（2）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽 孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的主 要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素的污 染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能 消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。
三、无菌保证工艺
1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得 超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）.