小儿常用退热药的作用机制及不良反应

小儿常用退热药的作用机制及不良反应

黄从付1，黄列虎2，卢仕仰1，王强1 （1. 广东省深圳市龙岗区妇幼保健院，广东深圳 518172；2. 江西省修水县中医院，江西修水 322400）The Mechanism and Adverse Reaction of Children’s Drugs Commonly Used in FeverHUANG Cong-fu1, HUANG Lie-hu2, LU Shi-yang1, WANG Qiang1 (1. Maternity and Child Health Hospital of Longgang District of Shenzhen City, Guangdong Province, Guangdong Shenzhen 518172, China; 2. Traditional Chinese Medicine Hospital of XiuShui County, Jiangxi Province, Jiangxi Xiushui 322400, China)发热是病毒、细菌感染或其他疾病引起的常见症状，是人类抵抗疾病反应的一种生理防御功能，但持续高热（腋温≥39 ℃）会直接威胁病儿健康，它不仅使机体耗氧量和各种营养素的代谢增加，还可使人体消化功能及防御感染的能力降低，神经系统也会受到侵害，甚至可诱发高热惊厥，适当应用退热药可以快速降低体温。退热药物品种也很多，有单一成分的，也有各种复方制剂，但主要有效成分基本相同或相似。退热药物都有不同程度的不良反应，如何合理选用退热药物并了解该类药物的不良反应也是儿科医生及病儿家属共同关注的问题。1 水杨酸类：阿司匹林及其盐类阿司匹林即乙酰水杨酸，能选择性地使细胞内环氧化酶乙酰化，抑制环氧化酶的活性，从而影响下丘脑中强致热因子前列腺素E的合成，恢复调节体温的正常反应，因而具有解热、镇痛、消炎作用，是世界上应用最广泛的解热镇痛抗炎药，作为小儿解热药应用也历史悠久且广泛但有胃肠道刺激症状、出血、水杨酸反应、皮疹、或哮喘等，其中哮喘最多见（约占2/3），故哮喘患者慎用。阿司匹林的某些复方制剂如APC对消化系统和肝、肾功能有损害，患流行性感冒（流感）或水痘后用本品，可能引起瑞氏综合征，造成白细胞、血小板降低，尤其是< 3岁的幼儿，不主张用这种药。在儿童目前仅限应用于风湿病、川崎病等。赖氨匹林是阿司匹林与赖氨酸结合的产物，毒性有所降低，注射给药见效快，是一种前体药物，在体内释放出阿司匹林，从而达到解热、镇痛、抗炎的目的。同阿司匹林一样，由于存在发生Reye’s sydrome（瑞氏综合征）的风险，因此，儿童应慎用。临床上有多例赖氨匹林和头孢拉定合用致血尿的报道[1]。窦天荣等[2]总结赖氨匹林不合理用药情况，提示赖氨匹林不能用于出血性疾病和有出血倾向患者，也不能用于等待手术的患者。另外，赖氨匹林与阿昔洛韦和地塞米松配伍时，溶液pH值变化较大，影响药物稳定性，因此，不宜配伍使用。由于阿司匹林具有抗血小板作用，因此，赖氨匹林不宜与抗凝药合用。第三代头孢菌素中头孢哌酮和头孢噻肟含有N-甲基硫代四唑基团，可致凝血酶原时间延长和出血，故也不宜与赖氨匹林合用。潘菡清等[3]对使用赖氨匹林后发生不良反应的病例进行总结分析，发现不良反应类型共有13种，主要涉及泌尿、神经和循环系统。除了过敏性皮疹为一般不良反应外，其余均为严重不良反应。所有不良反应都在用药后2 h内发生，变态反应均在用药后10 min内发生，且起病急、进展快。因此该药肌肉注射或者静脉给药后应密切观察患者用药后的反应。另外，临床上还有赖氨匹林致儿童肺水肿死亡[4]及致儿童心跳、呼吸骤停死亡[5]的报道，提示在儿童中使用应更注意其安全性。2 苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是常用的解热镇痛药，对乙酰氨基酚属于非那西丁的代谢产物，通过抑制下丘脑前列腺素（PG）的合成及阻断痛觉神经末梢的冲动传导而起到退热和镇痛作用。它是一种比较安全的退热药，不影响血小板功能，无肾毒性，不会引起粒细胞缺乏和再生障碍性贫血，其退热效果和剂量成正比，但剂量过大会引起肝毒性，因其起效较快，作用强且安全而被世界各国广泛推荐与使用。该药是世界卫生组织（WHO）推荐的>2 个月婴儿和儿童高热时首选的退热药，代表药如小儿百服宁、泰诺林滴剂等。目前扑热息痛引起肝细胞损伤机制不明，逐渐成为医学界研究的重要课题。一般认为对乙酰氨基酚所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQ I）所所致。据报道，90%~95%对乙酰氨基酚在肝脏代谢，主要与葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸结合，在24 h内以原形、葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄，小部分在细胞色素P450依赖的混合功能氧化酶的作用下，转化为活性中间代谢产物，该产物与肝脏大分子不可逆共价结合，如服用中毒剂量，产生大量毒物，肝中谷胱甘肽缺乏代谢物储积，引起细胞损害和肝坏死。有研究证明口服对乙酰氨基酚后可引起血清丙氨酸转氨酶升高。近年的研究发现，对乙酰氨基酚的肝毒性机理还与氧自由基的产生与膜脂质过氧化有关，还能加速肝脏丙二醛（malondialdehyde，MDA）生成。郑英等[7]研究对乙酰氨基酚对仔鼠谷胱甘肽S2转移酶的影响，表明对乙酰氨基酚90~150 mg/kg能增加小鼠血清谷胱甘肽S2转移酶（GST)活性，降低肝微粒和肝匀浆GST水平，有学者认为是细胞内钙离子超载、脂质过氧化反应介导APAP的肝损伤。而McGregor等[8]报道，乙酰氨基酚诱发的肝坏死可能与肝细胞凋亡有关，而凋亡可能由Kupffer

细胞激活细胞因子增多而诱发。3 吡唑酮类：安乃近安乃近系安基比林与亚硫酸钠的合成物，属吡唑酮类的解热镇痛药，其退热作用机制与布洛芬相似，临床应用已有70余年之久。本品解热镇痛作用强，作用迅速，临床应用十分广泛，但它的不良反应报道较多，甚至有严重不良反应发生。瑞典在1974年、美国FDA于1977 年因其潜在性致粒细胞缺乏的严重反应而决定从市场上撤出其全部剂型[9 ]。1982年，我国卫生部将复方安乃近片列为淘汰药品，安乃近的片剂、滴剂及注射剂则仍在使用中[10]。一般不作为首选药，在急性高热且病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下，用于紧急退热。口服给药已较少使用，多用于20%溶液滴鼻，婴儿每次每侧鼻孔1~2滴，>2岁小儿每次每侧鼻孔2~3滴，对<10 个月婴儿疗效确切，>5岁的儿童一般不滴鼻给药。安乃近所致不良反应中以泌尿系统损害发生率最高，多为肉眼血尿，亦有急性肾功能衰竭，该病的发生可能与安乃近导致的Ⅰ型变态反应有关。安乃近所致严重不良反应是对血液及造血系统的损害，表现为再生障碍性贫血、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜及铁粒幼细胞性贫血，其中再生障碍性贫血发生较多，病情严重，预后多不良，过敏性紫癜考虑是由细胞介导的Ⅲ型变态反应导致的弥散性血管内凝血所引起，主要表现为全身皮肤大片紫癜，且常伴斑疹与水疱，甚至局部坏死。安乃近对皮肤的损害较常见，包括全身剥脱性皮炎、急性泛发性发疹性脓疱病、出血性皮疹、乃至危及生命的中毒性表皮松解型药疹，重症药疹发展较快，还可能伴有多器官功能衰竭，需引起高度重视。过敏性休克由IgE 所介导的速发型超敏反应所引起，病情严重。安乃近对消化系统的损害表现有消化道溃疡穿孔和上消化道大出血，其发生与儿童消化道粘膜功能较低下，且安乃近抑制前列腺素的合成，使胃酸分泌增高，胃粘膜缺血，造成对胃粘膜损害有关[11]。4 其他抗炎有机酸类4.1 布洛芬布洛芬即异丁苯丙酸，为环氧化酶抑制剂，既抑制前列腺素E2合成又抑制肿瘤坏死因子-A等细胞因子的释放，其退热作用是通过抑制下丘脑前列腺素的合成，同时刺激垂体后叶血管加压素和黑细胞刺激素，增加散热过程，并使体温中枢的调控点下移从而达到退热效果，降热效果维持时间长，且毒性低。已上市的适宜儿童用的剂型有颗粒剂、干混悬剂、糖浆剂、口服液、栓剂。布洛芬可引起肾脏损害，可能是布洛芬抑制了前列腺素的生物合成，导致肾血管收缩，肾血流量减少，使肾脏缺血引起肾小管损伤，肾小球滤过率降低，从而导致急性肾功能衰竭。因此，对伴有有效血容量减少的患儿和肾功能障碍者应慎用。亦可引起消化系统副作用，主要为消化道出血，可能是由于患者有胃溃疡，同时布洛芬的抗血小板聚集作用诱发或加速了出血倾向，导致上消化道出血。还可见过敏反应、溶血性贫血、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜、哮喘发作、喉头水肿、口腔疱疹、多脏器功能衰竭、双下肢水肿等[12]。4.2 萘普生萘普生（Naproxen，甲氧萘丙酸)属非甾体类药。其作用机制为能抑制花生四烯酸代谢中的环加氧酶，减少前列腺素的合成，起到抗炎、镇痛及解热作用，为PG合成酶抑制剂[13]。其疗效确切，耐受性好，副作用较少，是目前临床上解热止痛药中较为理想的药品。萘普生常见的不良反应是胃肠道反应，最严重的是胃肠溃疡及出血，系萘普生抑制前列腺素合成所致，因此高剂量的萘普生对肾脏、肝脏都有可能影响。此外，在应用萘普生中出现的一些特殊的不良反应，在报道中，有引起阵发性房颤、哮喘、血尿、心动过缓低血压，亦有报道与芬必得合用引起广泛性出血致死亡[14]。4.3 尼美舒利（nimesulide）尼美舒利是新一代非甾体类抗炎药，化学名为4-硝基-2-苯氧甲烷磺酰苯胺，其化学结构中的甲磺胺基作为活性基因，可高度选择性抑制炎症性前列腺素合成酶-环氧化（COX-2）的活性，减少激活的中性粒细胞产生氧自由基，清除已形成的次氯酸和氯胺从而抑制蛋白水解酶（包括弹性蛋白酶和金属蛋白酶)的释放，起到强大的退热、抗炎和镇痛作用[15]，对具有保护性的COX-Ⅰ抑制作用很弱[19]，在发挥有效的抗感染作用的同时，减少了其他非甾体消炎药（NSAIDs）常见的消化性溃疡和胃肠道出血等副作用，曾被认为是一个安全性好、有良好发展前景的非甾体抗感染药。已上市的适宜儿童用的剂型有颗粒剂、片剂。然而近几年，随着该药临床的广泛应用，其严重不良反应多有报告，尤其肝毒性，鉴于此，葡萄牙于1999 年3月停售尼美舒利儿科制剂，芬兰、西班牙、土耳其等三个国家于2002 年停止销售含有尼美舒利的产品[16]。爱尔兰药监局于2007年5月15日宣布中止尼美舒利口服制剂在市场销售[17]。目前尼美舒利导致严重不良反应的机制并不十分清楚，临床用药时尚缺少准确的损害预测机制。有作者总结尼美利不良反应报告中，不良反应种类方面：肝脏损害（如药物性肝损害、药物性肝炎、肝衰竭）及肾脏损害（如血尿、少尿）是该药最为严重的不良反应，也是限制该药广泛使用的主要因素，可能与该药通过干扰线粒体的呼吸链及几乎全部通过肾脏排泄有关；出现红斑型药疹多例，但患者均具特异体质及多种药物过敏史，因此，具有特异体质及对该药及其成分过敏的患者禁用，对