1,4-二氢类吡啶类化合物的合成
1,4-二氢吡啶类化合物的合成
1,4-二氢吡啶类化合物的合成
1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法有很多，以下介绍两种常用方法：
1.巴马西林法。
该方法是利用巴马西林作为起始物质，经过一系列反应合成1,4-二
氢吡啶类化合物。
具体步骤如下：
（1）将巴马西林与氯苯乙酮在乙醇中加热反应，生成巴马西林的C-
4酮衍生物。
（2）将该酮化合物与氢氧化钠在乙醇中反应，得到1,4-二氢吡啶的
氢氧化物。
（3）将氢氧化物与氢气在铂催化下还原，即可得到目标1,4-二氢吡
啶类化合物。
2. ephedrine衍生物法。
该方法是利用ephedrine衍生物作为起始物质，经过一系列反应合成1,4-二氢吡啶类化合物。
具体步骤如下：
（1）将ephedrine衍生物与甲酸酯在乙醇中反应，生成1-羟基甲基3,4-二氢吡啶。
（2）将1-羟基甲基3,4-二氢吡啶与碘酸亚银在氯仿中反应，生成
3,4-二氢吡啶的碘酸盐。
（3）将碘酸盐在氢氧化钠溶液中水解，得到1,4-二氢吡啶类化合物。
以上两种方法都可以在实验室中进行，但也需具备一定的化学基础和
实验操作技能，同时注意安全。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2.了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHO COOCH 3NO 2NO 23OOCCH 3H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1 NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 34CCCCH CC C CR2O 3COOR 4R 1OOC R 2N H R2COOR 4R R 3R 1OOC H R 2H COOR 4R 3N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。
本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20D1、418, d2041、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。
具有生物活性的1,4-二氢吡啶衍生物的水热法合成及结构表征
１ １ 仪器 和试 剂 ．
１ 实 验 部 分
北京 Ｋ ｔｉ 字 显 示 熔 点 仪 ； ｉ ｌｔ 司 的 ｅ 数 ａ Ｎｃ ｅ 公 ｏ Ａ Ａ Ａ ６ Ｔ—Ｉ Ｖ Ｔ Ｒ３０Ｆ Ｒ红外 光 谱 仪 ；ｒｃｅ ｖｎｅ ＢｕｋｒＡ ａｃ ５０ＭＨ 核 磁 共 振 仪 ， ＭＳ作 内标 ；Ｆｎｇｎ公 司 ０ ｚ Ｔ ｉ ａ ｉ 的 Ｇ ２０ ／ Ｒ Ｃ Ｍ／ Ｓ质谱 仪 ；ｅｋｎ—Ｅｍ ｒ Ｃ ００ Ｔ Ａ ＥＴ Ｍ Ｐ ｒｉ ｌｅ ２０一Ｃ型 元 素 分 析 仪 ； ｍｋｒＳ ｒ Ａ ｅ Ｃ ４ Ｂ ｅ ｍａｔ ｐｘＩ Ｃ Ｄ Ｉ Ａｅ ｅ ｃ ｒ 晶测 定 仪 ； ｒａＤ ｔ ｔ 单 ｅｏ 电子 天 平 等 。苯 甲醛 、 肉桂醛 、 喃 甲醛 、 硝基 苯 甲醛 、 酰 乙酸 乙酯 、 呋 问 乙
吡啶衍 生物 的结 构 。
也有 抗 衰老 、 防早 熟 等作用 ， 可 以用 作治 疗肺 动 还 脉 高压 和癫 痫病 的辅 助药 物 ¨ Ｊ 。近 年 又发 现 １ ，
４一二氢 吡 啶衍生 物不 但 是 一类 高效 的钙 拮 抗 剂 ，
亦 是一 种绿 色饲 料 添加 剂 。它 的合 成 通 常采 用 文 献 报道 的 Ｈａｔ ｃ 合 成 Ｊ 即将 干燥 氨 气 通 人 ｎｚ ｈ法 ｓ ， 乙 酰 乙酸 乙 酯 与 醛 的 混 合 溶 液 中 。该 反 应 时 间 长、 操作 复 杂 ， 氨气 易 对 环境 造 成 污 染 。 正 因为 且 此， 越来 越 多 的 化 学 家 和 药 物 学 家 将 有 机 合 成 的
一
步合成法 ， 法具有时 间短、 该 产率优 良、 后处理
在 医学上 用 作 心 血 管 疾 病 的 防 治保 健 药 物 ， 仅 不
新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性
2010年第30卷有 机 化 学V ol. 30, 2010 * E-mail: cgh63@·研究论文·新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性陈国华*,a 王 丽a 姚秀梅a 张明亮a 吴斐华b(a 中国药科大学药物化学教研室 南京 210009) (b 中国药科大学中药药理教研室 南京 210009)摘要 以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)或双乙烯酮为原料, 设计合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类钙拮抗剂化合物4a ～4l 及9a ～9d , 利用IR, 1H NMR, ESI-MS 和元素分析对目标化合物的结构进行表征. 离体大鼠胸主动脉血管环收缩实验表明, 化合物4e , 4g ～4j 对KCl 所致的血管环收缩有明显的舒张作用, 其生物活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平. 关键词 二氢吡啶类钙拮抗剂; 合成; 生物活性Synthesis and Biological Activity of DihydropyridineCalcium AntagonistsChen, Guohua *,a Wang, Li a Yao, Xiumei a Zhang, Mingliang a Wu, Feihua b(a Department of Medicinal Chemistry , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009)(b Department of Pharmacology for Chinese Materia Medica , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009)Abstract Sixteen new dihydropyridine calcium antagonists 4a ～4l and 9a ～9d were designed and synthe-sized based on 5-(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (1) or diketene. The structures of the target compounds were confirmed by IR,1H NMR, ESI-MS techniques and elemental analysis. The results of preliminary pharmacological test showed that compounds 4e , 4g , 4h , 4i and 4j had obvious relaxation effect on the contraction of vascular ring of aorta induced by KCl, which were better than positive control (levoamlodipine besylate).Keywords dihydropyridine calcium antagonist; synthesis; biological activity钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂, 通过抑制细胞外钙离子内流, 使心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度减少, 导致心肌收缩力减弱, 心率减慢, 同时血管松弛, 外周血管阻力降低, 血压下降, 减少心肌作功量和耗氧量[1]. 临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等, 是一类应用广泛的心血管药物. 随着越来越多的药物上市, 其中尤以二氢吡啶类引人注目, 不但降压疗效确切, 而且副作用小, 价格便宜, 已经成为临床一线药物.为了寻找新的二氢吡啶类药物, 根据其构效关系[2], 我们用芳基、芳烷基或芳氧烷基取代的哌嗪基烷基作为其侧链酯基结构, 合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类化合物. 以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)为原料, 与二卤代烷烃在K 2CO 3存在下, 在DMF 中发生酯化反应得到1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯卤代烷基酯(2a ～2c ). 2a ～2c 和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应, 成盐后得到目标化合物4a ～4c ; 或2a ～2c 先和哌嗪反应, 生成1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯哌嗪基烷基酯(3a ～3c ), 再分别与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷、对硝基溴苄、二苯甲基β-氯乙醚反应, 成盐后得到目标化合物4d ～4l , 如Scheme 1所示.998有 机 化 学 V ol. 30, 20102a , 3a , 4a , 4d , 4g , 4j : n ＝2; 2b , 3b , 4b , 4e , 4h , 4k : n ＝3; 2c , 3c , 4c , 4f , 4i , 4l : n ＝4Scheme 1此外通过另一条路线: 以双乙烯酮为原料, 与卤代醇反应得到5a ～5b , 再与间硝基苯甲醛在酸性条件下缩合生成2-乙酰基-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸氯代烷基酯(6a ～6b ), 6a ～6b 再与3-氨基-2-丁烯酸乙酯缩合成环得到7a ～7b , 7a ～7b 与无水哌嗪作用得到8a ～8b , 最后与2-(溴代烷氧基)苯甲醚在碱性条件下反应得到目标化合物9a ～9d , 如Scheme 2所示. 所有目标化合物的结构经IR, 1H NM R, ESI-M S 和元素分析确证. 对目标化合物进行离体大鼠胸主动脉血管环收缩试验, 结果表明4e , 4g ～4j 对KCl 所致的血管环收缩有明显的舒张作用, 活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平. 1 实验部分1.1 仪器与试剂天津市分析仪器厂RY-1型熔点仪(温度计未校正); Bruker AV-300型核磁共振仪(TMS 为内标, CDCl 3); Agilent 1100型质谱仪; Nilcolet Impact 410型红外光谱仪(KBr 压片); Elementar Vario ELIII 型元素分析仪; 薄层层析采用GF 254硅胶板(青岛海洋化工厂); 柱层析采用硅胶H(青岛海洋化工厂); 所用溶剂及试剂均为化学纯或分析纯. 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)按文献[3]自制; 1-(2-甲氧基苯氧No. 7陈国华等：新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性9995a , 6a , 7a , 8a : p ＝2; 9a : p ＝2, q ＝2; 9b : p ＝3, q ＝2; 5b , 6b , 7b , 8b : p ＝3; 9c : p ＝2, q ＝3; 9d : p ＝3, q ＝3Scheme 2基)-2,3-环氧丙烷按文献[4]自制; 二苯甲基β-氯乙醚按文献[5]自制, 2-(2-溴乙氧基)苯甲醚及2-(3-溴丙氧基)苯甲醚按文献[6]自制.1.2 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯卤代烷基酯(2a ～2c)的合成以2a 为例[7]. 将2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯20 g (60 mmol), 1,2-二氯乙烷15.7 g (180 mmol), 无水碳酸钾4.2 g (30 mmol)和N ,N -二甲基甲酰胺60 mL 加入到100 mL 反应瓶中, 60 ℃搅拌反应3 h, 冷却至室温, 加入二氯甲烷100 mL, 水洗(20 mL ×3), 分出有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经甲醇-丙酮重结晶得到淡黄色固体2a 17.8 g, 产率75%, m.p. 133～135 ℃.1.3 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯哌嗪基烷基酯(3a ～3c)的合成以3a 为例. 将中间体2a 11.8 g (30 mmol), 无水哌嗪7.8 g (90 mmol)和乙腈60 mL 加入到100 mL 反应瓶中, 搅拌回流3 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷50 mL, 水洗(10 mL ×3), 分出有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析[V (乙酸乙酯)∶V (丙 酮)＝31]∶分离得到深黄色油状黏稠物3a 8.7 g, 产率65%.1.4 目标化合物4a ～4c 的合成将中间体2a ～2c (5 mmol), 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(6mmol), 三乙胺2 mL,甲苯20 mL 和0.08 g 碘化钾加入到50 mL 反应瓶中, 搅拌回流2 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷20 mL 和1 mol/L NaOH 溶液5 mL, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗至中性, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析[V (石油醚)∶V (乙酸乙酯)＝61]∶分离后, 溶于无水乙醚10 mL, 室温下通入干燥HCl 气体至溶液pH ＝1, 抽滤, 干燥得到目标化合物4a ～4c .1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酯盐酸盐(4a ): 淡黄色粉末, 产率61%, m.p. 165～167 ℃; 1H NM R (CDCl 3, 300 M Hz) δ: 2.36, 2.39 (2×s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3), 2.60～2.70 (m, 6H, CH 2CH 2N, CH 2NCH 2), 3.00～3.15 (m, 4H, CH 2NCH 2), 3.65 (s, 3H, COOCH 3), 4.11～4.26 (m, 2H, COOCH 2), 5.12 (s, 1H, 4-H), 5.76 (brs, 1H, NH), 6.91～6.95 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H), 7.11～7.17 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.35～7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.67～7.68 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.02 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v : 3430, 3085, 2952, 2456, 1702, 1681, 1654, 1624, 1529, 1504, 1440, 1351, 1279, 1213, 1113, 710 cm －1; ESI-MS m /z : 589.2 [M ＋H]＋.Anal. calcd for C 28H 30Cl 2N 4O 6•HCl: C 53.73, H 4.99, N 8.95; found C 53.49, H 5.21, N 8.87.1000有机化学V ol. 30, 2010酸甲酯3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙酯盐酸盐(4b): 淡黄色粉末, 产率53%, m.p. 178～180 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.85～1.92 (m, 2H, CH2CH2N), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.40～2.49 (m, 2H, CH2CH2N), 2.63～2.70 (m, 4H, CH2NCH2), 3.02～3.11 (m, 4H, CH2NCH2), 3.65 (s, 3H, COOCH3),4.08～4.18 (m, 2H, COOCH2),5.10 (s, 1H, 4-H), 5.85 (brs, 1H, NH),6.93～6.96 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H),7.10～7.17 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.36～7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.63～7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.99～8.10 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3416, 3066, 2950, 2451, 1693, 1623, 1579, 1526, 1489, 1445, 1348, 1384, 1213, 1118, 699 cm－1; ESI-MS m/z: 603.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C29H32Cl2N4O6•HCl: C 54.43, H 5.20, N 8.75; found C 54.16, H 5.43, N 8.54.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁酯盐酸盐(4c): 类白色粉末, 产率66%, m.p. 170～173 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.45～1.52 (m, 2H, CH2CH2N), 1.60～1.68 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.37～2.41 (m, 2H, CH2CH2N), 2.53～2.60 (m, 4H, CH2NCH2),3.03～3.11 (m, 4H, CH2NCH2),3.65 (s, 3H, COOCH3),4.02～4.12 (m, 2H, COOCH2),5.10 (s, 1H, 4-H), 5.72 (brs, 1H, NH),6.94～6.97 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H),7.11～7.16 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.35～7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.62～7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H),8.00～8.11 (m, 1H, nitro-phenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3363, 3030, 2954, 2460, 1702, 1652, 1579, 1527, 1476, 1348, 1215, 1120, 781, 709 cm－1; ESI-M S m/z: 617.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C30H34Cl2N4O6•HCl: C 55.10, H 5.39, N 8.57; found C 55.39, H 5.22, N 8.71.1.5 目标化合物4d～4f的合成将中间体3a～3c (3 mmol), 1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(4.5 mmol)和甲苯10 mL加入到25 mL 反应瓶中, 搅拌, 滴加6 mol/L NaOH溶液0.5 mL, 滴加完毕后, 60 ℃下反应1 h, 反应液减压浓缩, 加入二氯甲烷10 mL和水5 mL, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝81]∶分离后, 溶于无水乙醚5 mL, 室温下通入干燥HCl气体至溶液pH＝1, 抽滤, 干燥得到目标化合物4d～4f.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧基}乙酯盐酸盐(4d): 淡黄色粉末, 产率56%, m.p. 175～177 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.36, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.48～2.62 (m, 13H, 2×CH2NCH2, CH2CH2N, NCH2CH), 3.65 (s, 3H, COOCH3),3.85 (s, 3H, OCH3),4.03 (d, J＝4.8 Hz, 2H, CH2O),4.11～4.19 (m, 3H, COOCH2, OH),5.10 (s, 1H, 4-H), 5.75 (brs, 1H, NH),6.88～6.96 (m, 4H, methoxyphenyl-H),7.36～7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.64～7.66 (m, 1H, nitrophenyl 6-H),8.00～8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.09 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3349, 3074, 2950, 2440, 1692, 1594, 1527, 1503, 1455, 1349, 1254, 1214, 1121, 747 cm－1; ESI-MS m/z: 625.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C32H40N4O9•2HCl: C 55.10, H 6.07, N 8.03; found C 55.27, H 5.98, N 8.12.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-{4-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]哌嗪-1-基}丙酯盐酸盐(4e): 淡黄色粉末, 产率52%, m.p. 168～171 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.75～1.80 (m, 2H, CH2CH2N), 2.36, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.27～2.64 (m, 13H, 2×CH2NCH2, CH2CH2N and NCH2CH), 3.65 (s, 3H, COOCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.01～4.16 (m, 6H, CH2O, COOCH2, OH), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.71 (brs, 1H, NH), 6.87～6.97 (m, 4H, methoxy-phenyl-H), 7.35～740 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.60～7.64 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.02 (m, 1H, nitro-phenyl 4-H), 8.10 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3389, 3078, 2950, 2439, 1689, 1594, 1530, 1506, 1459, 1346, 1256, 1216, 1128, 748 cm－1; ESI-M S m/z: 639.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C33H42N4O9•2HCl: C 55.70, H 6.23, N 7.87; found C 55.47, H 6.48, N 8.12.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-{4-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]哌嗪-1-基}丁酯盐酸盐(4f): 淡黄色粉末, 产率49%, m.p. 142～145 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.35～1.40 (m, 2H, CH2CH2N), 1.51～1.56 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.21～2.60 (m, 13H, CH2CH2N, 2×CH2NCH2, NCH2CH), 2.29, 2.30 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 3.57 (s, 3H, COOCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.93～4.10 (m, 5H, CH2O, COOCH2, OH), 5.02 (s, 1H, 4-H), 5.89 (brs, 1H, NH), 6.80～6.89 (m, 4H, methoxyphenyl-H), 7.28～7.31 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.55～7.56 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.91～7.93 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.02 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3341, 3073, 2949, 2456, 1692, 1593, 1527, 1505, 1458, 1348, 1253, 1215, 1122, 746 cm－1; ESI-M S m/z: 653.4 [M＋H]＋. Anal. calcd forNo. 7 陈国华等：新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性1001C34H44N4O9•2HCl: C 56.28, H 6.39, N 7.72; found C 56.47, H 6.64, N 7.88.1.6 目标化合物4g～4i的合成将中间体3a～3c (3 mmol), 对硝基溴苄(4.5 mmol), 甲苯10 mL和KI 0.05 g加入到25 mL反应瓶中, 搅拌, 滴加6 mol/L NaOH溶液0.5 mL, 滴加完毕后, 加热回流1 h, 反应液减压浓缩, 加入二氯甲烷10 mL和4 mL 水, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝81]∶分离后, 溶于无水乙醚5 mL, 室温下通入干燥HCl气体至溶液pH＝1, 抽滤, 干燥得到目标化合物4g～4i.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-[4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基]乙酯盐酸盐(4g): 淡黄色粉末, 产率52%, m.p. 182～185 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 2.37, 2.39 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.42～2.60 (m, 10H, piperazidine, CH2CH2N),3.58 (s, 2H, CH2-p-nitrophenyl), 3.65 (s, 3H, COOCH3),4.12～4.19 (m, 2H, COOCH2CH2),5.11 (s, 1H, 4-H), 5.73 (brs, 1H, NH), 7.35～7.38 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.50 (d, J＝8.5 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.64～7.66 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.97～8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.10～8.11 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.17 (d, J＝8.5 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr)v: 3373, 3000, 2956, 2874, 2815, 2773, 1698, 1528, 1513, 1340, 1210, 1094, 1010, 742, 709 cm－1; ESI-MS m/z: 580.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C29H33N5- O8•2HCl: C 53.38, H 5.41, N 10.73; found C 53.63, H 5.20, N 10.49.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-[4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基]丙酯盐酸盐(4h): 淡黄色粉末, 产率42%, m.p. 170～171 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz)δ: 1.77～1.81 (m, 2H, COOCH2CH2- CH2), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.31～2.47 (m, 10H, COOCH2CH2CH2 and piperazidine), 3.58 (s, 2H, CH2-p-nitrophenyl), 3.65 (s, 3H, COOCH3), 4.05～4.13 (m, 2H, COOCH2CH2CH2), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.85 (brs, 1H, NH), 7.36～7.39 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.49 (d, J＝8.7 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.62～7.64 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.99～8.00 (m, 1H, m-nitro- phenyl 4-H), 8.10 (t, J＝8.1 Hz, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.16 (d, J＝8.7 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3424, 3000, 2954, 2541, 1690, 1525, 1487, 1349, 1215, 1119, 1098, 807, 742, 703 cm－1; ESI-MS m/z: 594.3 ＋＋2HCl: C 54.06, H 5.59, N 10.51; found C 53.83, H 5.85, N 10.29.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-[4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基]丁酯盐酸盐(4i): 淡黄色粉末, 产率48%, m.p. 168～172 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.40～1.54 (m, 2H, CH2CH2N), 1.59～1.70 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.35, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.33～2.52 (m, 10H, CO2CH2CH2CH2 and piperazidine), 3.57 (s, 2H, CH2-p-nitrophenyl ), 3.66 (s, 3H, COOCH3), 4.06～4.15 (m, 2H, COOCH2CH2), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.88 (brs, 1H, NH), 7.35～7.36 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.49 (d, J＝8.6 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.60～7.61 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.99～8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.07 (t, J＝8.6 Hz, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.09 (d, J＝8.6 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3339, 3000, 2950, 2878, 2546, 1693, 1531, 1486, 1350, 1220, 1120, 1098, 810, 710 cm－1; ESI-MS m/z: 608.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C31H37N5O8•2HCl: C 54.71, H 5.78, N 10.29; found C 54.42, H 5.99, N 10.40.1.7 目标化合物4j～4i的合成参照目标化合物4g～4i的合成方法, 由中间体3a～3c和二苯甲基β-氯乙醚制得.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-{4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酯盐酸盐(4j): 淡黄色粉末, 产率51%, m.p. 170～173 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 2.36 (s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.48～2.68 (m, 12H, CH2CH2N, piperazidine and NCH2CH2O), 3.58 (t, J＝6.0 Hz, 2H, CH2O), 3.63 (s, 3H, COOCH3), 4.01～4.18 (m, 2H, COOCH2), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.37 (s, 1H, CHO), 5.70 (brs, 1H, NH), 7.20～7.37 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-H), 7.63～7.66 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.95～7.99 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.08～8.09 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3402, 3063, 3029, 2949, 2422, 1694, 1622, 1526, 1490, 1452, 1348, 1213, 1116, 703 cm－1; ESI- MS m/z: 655.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C37H42N4O7• 2HCl: C 61.07, H 6.09, N 7.70; found C 60.88, H 6.32, N 7.45.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-{4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙酯盐酸盐(4k): 淡黄色粉末, 产率48%, m.p. 159～162 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.77～1.84 (m, 2H, CH2CH2- N), 2.35, 2.36 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.30～2.621002有机化学V ol. 30, 2010NCH2CH2O), 3.59 (t, J＝6.0 Hz, 2H, CH2O), 3.64 (s, 3H, COOCH3), 4.05～4.11 (m, 2H, COOCH2), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.37 (s, 1H, CHO), 5.82 (brs, 1H, NH), 7.20～7.39 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-H), 7.61～7.63 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.98～7.99 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.09～8.10 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3408, 3064, 3029, 2949, 2442, 1692, 1623, 1526, 1491, 1452, 1348, 1214, 1118, 704 cm－1; ESI-MS m/z: 669.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C38H44N4- O7•2HCl: C 61.54, H 6.25, N 7.55; found C 61.75, H 6.00, N 7.24.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-{4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}丁酯盐酸盐(4l): 淡黄色粉末, 产率47%, m.p. 174～177 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.53～1.58 (m, 2H, CH2CH2- N), 1.65～1.79 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.35, 2.36 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.32～2.64 (m, 10H, CH2CH2N and piperazidine), 2.70 (m, 2H, NCH2CH2O), 3.60 (t, J＝5.8 Hz, 2H, CH2O), 3.64 (s, 3H, COOCH3), 4.03～4.11 (m, 2H, COOCH2), 5.05 (s, 1H, 4-H), 5.34 (s, 1H, CHO), 5.81 (brs, 1H, NH), 7.21～7.36 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-H), 7.64～7.65 (m, 1H, m-nitro-phenyl 6-H), 7.95～7.97 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.09～8.11 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3400, 3044, 3015, 2928, 2453, 1693, 1620, 1525, 1494, 1450, 1345, 1210, 1109, 708 cm－1; ESI-MS m/z: 683.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C39H46N4O7•2HCl: C 61.98, H 6.40, N 7.41; found C 61.69, H 6.59, N 7.63.1.8 乙酰乙酸氯代烷基酯(5a～5b)的合成以5a为例[7]. 将2-氯乙醇24.2 g (300 mmol)加入100 mL反应瓶中, 搅拌, 在70 ℃下缓慢滴加双乙烯酮26.5 g (315 mmol), 滴加完毕, 100 ℃反应3 h. 冷却至室温, 减压蒸馏, 收集94～97 ℃/667 Pa无色馏分5a 42.0 g, 产率85%.1.9 2-乙酰基-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸氯代烷基酯(6a～6b)的合成以6a为例[7]. 将甲苯150 mL加入250 mL反应瓶中, 在0～5 ℃下通入干燥HCl气体至饱和, 加入中间休5a 28.0 g (170 mmol), 3-硝基苯甲醛25.7 g (170 mmol), 室温反应48 h, 通入氮气排除多余的HCl气体, 反应液减压浓缩, 残留物溶于二氯甲烷150 mL中, 水洗至中性, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物用异丙醇重结晶得类白色固体6a 50.0 g, 产率80%, m.p. 92～94 ℃. 1.10 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯氯代烷基酯(7a～7b)的合成以7a为例[7]. 将中间体6a 22.3 g (75 mmol)、3-氨基巴豆酸乙酯9.7 g (75 mmol)和异丙醇60 mL加入到250 mL反应瓶中, 回流7 h, 减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝21]∶分离得到黄色固体7a 20.2 g, 产率66%, m.p. 158～161 ℃.1.11 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯哌嗪基烷基酯(8a～8b)的合成以8a为例. 将中间体7a 11.4 g (30 mmol), 无水哌嗪7.5 g (90 mmol)和乙腈60 mL加入到100 mL反应瓶中, 搅拌, 回流3 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷50 mL, 水洗(10 mL×3), 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(丙酮)＝31]∶分离得到深黄色油状黏稠物8a 8.4 g, 产率61%.1.12 目标化合物9a～9d的合成以9a为例. 将中间体8a 2.3 g (5 mmol), 2-(2-溴乙氧基)苯甲醚1.5 g (6 mmol), 氢氧化钠0.3 g (7.5 mmol)和甲苯15 mL加入50 mL反应瓶中, 60 ℃搅拌反应1 h, 减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(丙酮)＝81∶]分离得到目标化合物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-{4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酯(9a): 黄色油状物, 产率58%. 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.22 (t, J＝7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3), 2.35, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.51～2.65 (m, 10H, COOCH2CH2N and piperazidine), 2.83～2.87 (m, 2H, NCH2CH2OAr), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.08 (q, J＝7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 4.13～4.17 (m, 4H, COOCH2 and CH2OAr),5.09 (s, 1H, 4-H),5.81 (brs, 1H, NH),6.87～6.93 (m, 4H, methoxyphenyl),7.35～7.37 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.64～7.66 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98 (m, 1H, nitrophenyl 4-H),8.10～8.11 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3344, 3068, 2939, 1697, 1649, 1528, 1504, 1455, 1348, 1252, 1212, 1022, 960, 742 cm－1; ESI-MS m/z: 609.3 [M＋H]＋, 631.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C32H40N4O8: C 63.14, H 6.62, N 9.20; found C 62.86, H 6.89, N 9.04.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-{4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}丙酯(9b): 黄色油状物, 产率50%. 1H NM R (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.23 (t, J＝7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3), 1.73～1.79 (m, 2H, COOCH2CH2CH2N), 2.28～2.39 (m, 2H, COOCH2CH2CH2N), 2.35, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.63～2.68 (m, 8H, piperazidine), 2.81～2.87 (m,No. 7 陈国华等：新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性10032H, NCH2CH2OAr), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.07～4.16 (m, 6H, COOCH2CH3, COOCH2 and CH2OAr), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.92 (brs, 1H, NH), 6.82～6.93 (m, 4H, methoxy-phenyl), 7.34～7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.62～7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.10～8.11 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3343, 3082, 2945, 2818, 1697, 1649, 1528, 1504, 1348, 1253, 1211, 1121, 1096, 1021, 804, 742 cm－1; ESI-M S m/z: 623.4 [M＋H]＋, 645.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C33H42N4O8: C 63.65, H 6.80, N 9.00; found C 63.90, H 6.63, N 9.21.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-{4-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]哌嗪-1-基}乙酯(9c): 黄色油状物, 产率53%. 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H, COOCH2CH3), 2.04 (m, 2H, NCH2CH2CH2OAr), 2.28 (m, 2H, COOCH2CH2N), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.52～2.62 (m, 10H, piperazidine and NCH2CH2CH2OAr), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.06～4.18 (m, 6H, COOCH2CH3, COOCH2 and CH2OAr), 5.10 (s, 1H, 4-H), 5.73 (brs, 1H, NH), 6.88～6.93 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.34～7.39 (m, 1H, nitro-phenyl 5-H), 7.65～7.67 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitro-phenyl 2-H); IR (KBr)v: 3343, 3071, 2963, 2927, 1689, 1528, 1504, 1348, 1261, 1209, 1096, 1020, 801 cm－1; ESI-MS m/z: 623.4 [M＋H]＋, 645.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C33H42N4O8: C 63.65, H 6.80, N 9.00; found C 63.36, H 6.66, N 9.25.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-{4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}丙酯(9d): 黄色油状物, 产率49%. 1H NM R (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.19 (t, J＝7.2 Hz, 3H, COOCH2CH3), 1.75～1.77 (m, 2H, COOCH2CH2CH2N), 1.97～2.02 (m, 2H, NCH2CH2CH2OAr), 2.26～2.30 (m, 2H, COOCH2CH2- CH2N), 2.32, 2.34 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.42～2.50 (m, 10H, piperazidine and NCH2CH2CH2OAr), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.03～4.09 (m, 6H, COOCH2CH3, COO- CH2 and CH2OAr), 5.03 (s, 1H, 4-H), 5.75 (brs, 1H, NH), 6.83～6.89 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.31～7.37 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.58～7.62 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.96～7.99 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.08～8.09 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3342, 3069, 2963, 2814, 1698, 1649, 1528, 1504, 1348, 1261, 1094, 1020, 800, 742, 703 cm－1; ESI-MS m/z: 637.3 [M＋H]＋, 659.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C34H44N4O8: C 64.14, H 6.96, N 8.80; found C 64.40, H 6.68, N 8.66.2 结果与讨论2.1 合成部分合成目标化合物9a, 作者在实验过程中曾采用过两种方法: 方法一利用2-(2-溴乙氧基)苯甲醚与哌嗪反应得到1-[(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪[8], 再与7a反应得目标化合物9a; 方法二即本文所报道的. 实验结果表明, 方法一中两步总产率为15%, 而方法二两步总产率为35%, 因此选择方法二合成目标化合物9a～9d.2.2波谱性质目标化合物的IR光谱中, 二氢吡啶环上的N—H伸缩振动发生在3500～3300 cm－1, 酯基的C＝O伸缩振动发生在1702～1689 cm－1, 其中化合物4d～4f中3300 cm－1左右的宽峰为O—H的特征峰, 与其结构中的N—H伸缩振动峰重叠. 1H NMR光谱中, 二氢吡啶环上的N—H在δ 5.70～5.89出现宽的单峰. 质谱结果显示化合物的分子离子峰与对应分子量相符.2.3 生物活性离体大鼠胸主动脉环收缩试验: 雄性SD大鼠(240～260 g)击头致昏, 迅速取胸主动脉, 置于通以95% O2＋5% CO2混合气体的Krebs-Henseleit (K-H)液(NaCl: 118.3 mmol/L, KCl: 4.7 mmol/L, CaCl2: 2.5 mmol/ L, MgSO4•7H2O: 1.2 mmol/L, KH2PO4: 1.2 mmol/L, Na-HCO3: 25 mmol/L, glucose: 11.1 mmol/L)中, 小心去除周围结缔组织后将血管剪成长度约3 mm的血管环, 避免过度牵拉, 以防损伤内皮. 将血管环悬挂于含30 mL K-H液的浴槽内, 持续通以95% O2＋5% CO2的混合气体, 保持温度(37±0.5) ℃, 将静息张力调至2.0 g. 平衡2 h, 期间每15 min换液1次.检验血管内皮活性: 待动脉环稳定后, 换液1次, 浴槽中加入1 µmol/L的去甲肾上腺素(NA), 收缩达峰值15 min后, 加入1 µmol/L的乙酰胆碱(Ach), 若加Ach 后使NA预收缩的血管舒张大于60%, 则认为内皮完整. 反之, 则认为内皮被破坏.选择内皮完整的胸主动脉环进行实验, 换液稳定后, 加80 mmol/L KCl诱发最大收缩幅度后依次累计给药使药物浓度分别达到0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 10 µmol/L, 记录张力变化. 对血管舒张程度以抑制率表示, 即KCl 诱发收缩最大张力与加入不同浓度药物后的血管张力之间的差值, 该差值与KCl诱发最大收缩幅度的比值反映血管舒张程度[9]. 各药物组的动脉环标本数为6例, 即实验重复6次. 实验结果见表1.1004有机化学V ol. 30, 2010表1目标化合物对KCl所致的离体大鼠主动脉环收缩的影响Table 1 Effect of compounds on contraction in isolated aorta rings of rat induced by KCl (x±s)Inhibition rate/%Compd.0.05 µmol/L 0.1 µmol/L0.5 µmol/L 1 µmol/L 2 µmol/L 4 µmol/L 10 µmol/LIC50/ (µmol•L－1)Levoam-lodipine besylate 4.5±0.618.4±2.637.7±3.646.8±4.169.0±5.9 84.6±6.1 4.1 4a16.1±2.74b19.6±2.44c 10.4±1.84d13.8±1.84e11.0±1.532.2±3.050.7±5.765.2±4.293.4±3.1 101.2±3.2 0.824f 18.5±2.24g 17.4±1.4 26.7±3.653.5±6.270.1±3.285.2±4.192.6±3.50.344h 6.1±1.812.0±3.224.5±2.749.9±3.552.1±4.3 64.7±4.5 3.74i14.6±3.137.2±3.955.9±4.364.8±3.982.2±3.6 99.6±3.3 0.784j9.3±1.020.5±2.533.7±2.449.7±3.566.9±3.6 79.0±4.5 1.94k 8.9±1.64l10.8±3.09a 12.5±2.39b 23.6±1.99c 16.1±3.69d 12.6±2.5由实验数据可以得到如下结论: 化合物4e, 4g～4j 对KCl所致的完整内皮血管环收缩有抑制作用, 且IC50值均小于对照品苯磺酸左旋氨氯地平, 可见4e, 4g～4j 的活性均强于对照品苯磺酸左旋氨氯地平, 其中4g和4i活性最强; 而化合物4a～4d, 4f, 4k, 4l, 9a～9d (10 µmol/L), 对KCl所致的完整内皮血管环收缩无明显影响.References1 Zhang, W. S.; Li, A. L. Medicinal Chemistry, Higher Edu-cation Press, Beijing, 1999, p. 292 (in Chinese).(仉文升, 李安良, 药物化学, 高等教育出版社, 北京, 1999, p. 292.)2 M eguro, K.; Aizawa, M.; Sohda, T.; Kawamatsu, Y.; Na-gaoka, A. Chem. Pharm. Bull. 1985, 35, 37873 Antoncic, L.; Jazbec, I.; Kocjan, D.; Krivec, I. US 4769465,1988 [Chem. Abstr. 1989, 110, 38901]. 4 Li, S. C.; Huang, H. Q.; Li, Z. J. Chin. J. Med. Chem. 2003,13, 283 (in Chinese).(李树春, 黄河清, 李中军, 中国药物化学杂志, 2003, 13, 283.)5 Sugasawa, S.; Fujiwara, K. Org. Synth. 1953, 33, 11.6 Liang, J. C.; Yeh, L. Y.; Wang, C. S.; Liou, S. F.; Tsai, C.H.; Chen, I. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 719.7 Leonardi, A.; Motta, G.; Pennini, R.; Testa, R.; Sironi, G.;Catto, A.; Cerri, A.; Zappa, M.; Bianchi, G.; Nardi, D. Eur.J. Med. Chem. 1998, 33, 399.8 Wu, B.; Li, M. Y.; Jiang, Z. Z.; Xia, L. Acta Chim. Sinica2004, 62, 1430 (in Chinese)(吴斌, 李敏勇, 江振洲, 夏霖, 化学学报, 2004, 62, 1430.)9 Zhou, X. M.; Yao, H.; Xia, M. L.; Cao, C. M.; Jiang, H. D.;Xia, Q. J. Zhejiang Univ. (Med. 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1,4-二氢吡啶衍生物的绿色合成研究
化工中间体Chenmical Intermediate2013年第08期20科研开发冯芸齐建（周口市质量技术监督检验测试中心，河南周口466000）摘要：1,4-二氢吡啶衍生物是一类重要的有机化合物，以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸氢铵为原料一步合成了2,6-二甲基-4-苯基-3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢吡啶。
该方法具有原料易得、产率高、环境友好等优点。
关键词：1,4-二氢吡啶Hantz sch 反应绿色合成中图分类号：O626文献标识码：A文章编号:T1672-8114(2013)08-020-02前言1,4-二氢吡啶衍生物是一类重要的有机化合物，具有很好的生理活性，在生物、医药等方面有广泛应用,临床上不仅用于治疗高血压、心绞痛和动脉粥状硬化等心脑血管疾病[1]，而且用于治疗肠胃疾病及治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物[2,3]。
该类化合物的合成通常采用Hantzsch 反应，但该合成路线具有反应时间长、产率低等弊端[4]。
近年来不断有文献报道合成该类化合物的新方法和新路线，但仍然存在诸如反应温度要求较高、使用毒性较高的溶剂和昂贵的催化剂、分离难度较大、产率低等缺点，不符合绿色化学发展的要求。
因此，改进其合成方法以及合成新的1,4-二氢吡啶化合物已成为研究者广泛关注的热点之一。
近十年来，不断有新的绿色合成的方法见诸报道。
陈维一等[5]用碳酸氢铵代替浓氨水合成了一系列1，4-二氢吡啶衍生物，缩短了反应时间，提高产率。
屠树江等[6]应用微波辐射技术一步合成4-芳基-1,4-二氢吡啶衍生物，反应时间短,产率优良,后处理方便，无污染。
史达清[7]报道了在氯化三乙基苄基铵(TEBA)催化下在水中一步合成了4-芳基-1,4-二氢吡啶衍生1，4-二氢吡啶衍生物的绿色合成研究物，具有产率高、污染少、环境友好等特点。
蔡小华等[8]以碳酸氢铵、醛和1，3-二羰基化合物为原料，于70℃利用碳酸氢铵受热分解提供Hantzsch 合成反应所需的氨，缩合反应得到1,4-二氢吡啶类化合物。
1,4—二氢吡啶类化合物的合成
1,4—二氢吡啶类化合物的合成
1,4-二氢吡啶类化合物是一种重要的有机化合物，可以用于制备各种药物、涂料、染料等化工产品。
在这篇文章中，我们将介绍1,4-二氢吡啶化合物的合成方法。
首先介绍一下1,4-二氢吡啶类化合物的结构。
这类化合物分子中含有一个环状结构，由六个碳原子和一个氮原子组成，其中碳原子上还有一些氢原子。
这是一种具有稳定性较高、能够进行各种反应的有机化合物。
1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法相对较多，具体可分为以下几类：
1. 其一是官能团交换法，即在1,4-二氢吡哇类化合物分子中的某个原子或官能团与另一个原子或官能团交换，形成新的1,4-二氢吡啶类化合物。
这种方法的优点是选择性好、反应中间体易于分离，但缺点是反应的条件比较苛刻、反应产率较低。
2. 其二是氧化还原反应法，即将1,4-二氢吡哇类化合物进行氧化反应或还原反应后，形成新的1,4-二氢吡啶类化合物。
这种方法的优点是反应条件比较温和、反应容易控制，但缺点是反应时间长、产率较低。
3. 其三是羧化还原反应法，即将1,4-二氢吡哇类化合物与酸处理后进行还原反应，形成新的1,4-二氢吡啶类化合物。
这种方法的优点是反应条件不苛刻、反应产率高、产物纯度高，但缺点是反应时间长。
以上就是1,4-二氢吡啶类化合物的几种合成方法的介绍。
需要注意的是，在具体操作过程中，应严格按照实验要求进行操作，注意实验安全，以保证实验顺利进行。
药物化学实验
药物心痛定硝苯地平的合成与光谱鉴定【实验目的】1．学习用Hantzsch 反应合成二氢吡啶类心血管药物的原理和方法；2．学习用薄层色谱法跟踪反应的操作方法。
【实验原理】硝苯地平（Nifedipine ），又名心痛定，化学名为l,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类抗心绞痛药物，还兼有很好的高血压治疗功能，是目前仍在广泛使用的抗心绞痛和降血压药物。
硝苯地平是由邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氨水通过Hantzsch 反应缩合得到。
CHO2 CH COCHCOOCH N H COOCH 3H 3COOCCH 3H 3C O 2N 3NO 2【仪器与药品】仪器：三口烧瓶（50 mL ）、电热套、磁力搅拌器、锥形瓶、球形冷凝管、薄层色谱板、层析缸、紫外分析仪、超声波清洗器药品：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、无水乙醇、氨水（20%）[1]、石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯【实验步骤】在50 mL 三口烧瓶中加入2.45 g （16 mmol ）邻硝基苯甲醛、3.8 g （32.8 mmol ）乙酰乙酸甲酯、10 mL 乙醇和1.5 mL 氨水，加入搅拌磁子，插入温度计，装上回流冷凝管[2]，以及恒压滴液漏斗，漏斗中装1.0 mL 氨水。
搅拌下加热至回流（保持温度稳定，微沸）。
1 h 后，再加入余下的氨水。
用薄层色谱法（TLC ）跟踪反应，4 h 后原料邻硝基苯甲醛基本消失，新点（反应主产物）显著，R f ＝0.44（石油醚-乙酸乙酯，体积比为1∶1）。
停止反应，将反应瓶内的混合物转移到烧杯中，冰水冷却，析出黄色固体，如产物呈棕色黏状物，将烧杯置于超声波清洗器中振荡15 ~ 20 min 。
抽滤，用水洗涤固体得粗产品。
粗产物用乙醇重结晶，得淡黄色晶体或粉末，干燥，称重，计算产率。
对硝苯地平进行红外光谱和核磁共振氢谱实验，解析谱图。
纯硝苯地平为淡黄色针状晶体，熔点172~174 ℃，其红外和核磁共振图谱见图1。
1,4-二氢吡啶化合物库的合成进展
，
，
一
，
，
，
，
。
、
，
1
．
、
固 相 反 应合成
1
，
4
一
二
氢 吡啶 类
。
一
，
化合 物 库
，
。
，
，
，
一
。
，
，
、
。
固 相 反 应是 组 合 化 学 中应 用 最广 泛 的 合 成 方 法 先 将 分 子 或 衍 生 化 的分 子 连 接 到 可 溶 胀 的 高 聚 物 上 如 交联 的聚苯 乙 烯 和 与聚 乙 二 醇连 接 的 聚苯乙 烯 然 后 在 DM F D M E 或 C H C 1 等 溶 剂 中溶 胀并 进 行 反 应 反 应结束 通过 过 滤 和 洗 涤连 接有 J 产 物 的 高聚物 而 完成 分 离纯化过程 最 后 把产物 从 高 聚 物 上 切 割 下 来 G o r d e e v 等 … 叫 z’ 在 固相 载体 上 合成 l 4 二 氢吡 啶 化 合 物库 将 p 二 酮 酸 酯与 R i n k 或 P A L 连 接 。 桥 中的 游 离 氨 基 缩 合 形 成 键 合 于 树 脂 的烯 胺 该 中间体 与 亚 芳 基 D 二 酮 酸 酯 或 直 接 与芳 香 醛 及 D 二 酮 酸 酯 反 应 经 三 氟 二 氢吡 啶 衍 生 乙 酸 裂 解 环 合合成 1 4 物 如图 2 但是 键合于 树脂 的烯胺 与亚 芳基
p
一
二
固 相 法 构建 1 4 二 氢 吡 啶化 合 物 库 取 得 了很大 的 成功 但存 在 反 应非均相 性 反 应 过 程难 以 监 测 等 不 足 可 溶 性 的 聚 合 物 载 体 可 实 现 液相 合成 但 是 存 在上 载量 比 较 低 载体种 类和适 用 的 反 应 类 型 有 限 等 缺 点 基 于 离 子 液体 建立 的 液相 平行 合 成 法 综 合 了 固相 合 成和 液相 合 成 的优 点 反 应 为 均 相 反 应 进程 容 易监 测 ； 离 子 液 体 负载 量 高 不 需 要 使 用过 量 的试 剂； 产物后 处 理 简单 ； 离 子 液体 可 以 回 收 再 利 用 符 合绿 色 化 学 发 展 的 方 向
1,4-二氢吡啶类化合物合成新法
１ － ｉｙｒｐｒ ｉｅ ｓ ｇＭａｇｎｓ ｏ ｄ［ ． ， Ｄｈ ｄｏ ｙｉ ｎｓ ｉ ｎ ａｅｅ ｘ ｅＪ ４ ｄ ｕｎ Ｄｉｉ ］
Ｔ ｔａ￣ｔｏ ｅ ｔ ２ ０ ， ４ ４ ２ ４ ３ｌ ｅｒ ｌ ｒ ｎ Ｌ ｔ ０ ３ ４ ： １ ． ｌ ．
／７２ ） ４９ ｓ Ｈ） ５６ ｂｓ Ｈ ＇ ． ｄ ２ － Ｈｚ ＝ ． ， ．８（ ＇Ｉ ， ．７（ｒ，ｌ ） ７４ ＇ Ｈ， ２（
பைடு நூலகம்
Ｉ ４ ．４ ℃ ‘ ｆｍｐ １ ７ １８ Ｈ ＮＭＲ （０ ＭＩｚ Ｃ Ｃ ３： ３０ －， Ｄ Ｉ Ｉ ） ６ １１ ｔ ６ ， ＝ ． ｚ， ． ｓ ６ ） ４ ３（Ｉ４ ＝ ．５（ Ｈ Ｊ ７ Ｈ ） ２２ ， Ｈ ’ ． Ⅱ Ｈ， ， ５ ４（ ０ ＇ Ｊ ７６Ｉ） ４８ ｓ Ｈ） ５７ ｂ ｓ Ｈ ＇ ． ｄ ２ ， ＝ ．Ｉｚ， ．０（，ｌ ’ ． － ６（ｒ，ｌ ） ７ ９（＇ Ｈ Ｏ
Ｊ８４ ）５０ Ｓ Ｈ’ ．０（ｒ，ｌ ＇ ． ．８（ ＝ ． ’ ． ’ｌ ）５９ ｂｓ Ｈ）７ ７ Ｈｚ ２（ ２ ３ ｍ，
５ ． Ｈ）
Ａｍｍｏ ｉ Ｐ ｅａａｉｎｏ ｈ ｄ ｐ ｒ ｉｅ［ ．ｒ． ｎａ ｒｐ ｒｔ ｆ ｙ ｉ ｙｉ ｎｓＪ Ｏ ｇ ： ｏ Ｄｉ ｏ ｄ ］
Ｊ ８ Ｈｚ， ．７（， Ｈ Ｊ ８ Ｈ ） ＝ ． ）７１ ｄ ２ ，－ ． ｚ． ２ ２ ・
４ Ｈ，
ｌ ２ －３ ℃ Ｈ Ｎ ｇ ｍｐ １ ９ １ ｌ ＭＲ ０ ｚ Ｄ ｌ ： Ｏ０ ＭＨ ，Ｃ Ｃ ３ ）
８ ．８（ Ｈ ． ７２ ） ２３ （，Ｈ） ４０ ＝Ｉ １ ｔ ＇６ ，ｔ ． － ＝ Ｈｚ， ． ｓ ２ ６ ， ．７
ｌ 层析柱分离得 到的产率
1_4_二氢吡啶衍生物的合成方法
1，4-二氢吡啶衍生物的合成方法摘要： 1,4 - 二氢吡啶类化合物的合成-般采用 Hanztch 合成法。
近 10 年来,国内外科学工作者对此做了大量的研究工作,合成出了许多1,4 - 二氢吡啶类衍生物 , 在合成的过程中积累了经验 ,方法上有所改进 ,其中微波辐射合成法,优化了合成的过程,使合成操作更简便,减少环境污染 ,收率有所提高。
关键词：Hanztch合成法微波辐射合成法1.引言l,4-二氢吡啶类化合物具有广泛的生物学功能。
在医学上,主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等,其次用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物,后来人们发现l,4-二氢吡啶类化合物还能抑制血小板凝结,增强抗癌药物的疗效。
因此对1,4-二氢吡啶类化合物合成方法的改进以及探索合成新的1,4-二氢吡啶类化合物已成为化学家们广泛关注的课题。
2.1,4-二氢吡啶类衍生物应用的研究现状2.1 作为 NADH 模型化合物的应用还原性辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）是 N-取代-1,4-二氢烟酰胺衍生物，在维持细胞生长与分化及修复多糖的合成与代谢等生物体内的氧化还原过程中起着重要的作用，其活性部位是二氢烟酰胺，与 1,4-二氢吡啶极其相似。
由于生物体是-个复杂多变的体系，直接研究辅酶NADH 在生物体内的作用机理是很困难的，因此可以通过研究含1,4-二氢吡啶环的化合物在化学条件下的作用机理，来认识辅酶 NADH 的作用机理，从而使1,4-二氢吡啶类化合物成为研究辅酶NADH 在生物体内的反应机理的重要模型。
2.2 作为钙拮抗剂在临床上的应用1,4-二氢吡啶类化合物具有很高的生理活性，是生物和医药方面非常重要的-类化合物。
二氢吡啶杂环是许多生物活性化合物的结构部分，广泛存在于血管扩张剂、支气管扩张剂、抗动脉粥样硬化剂、抗肿瘤和抗糖尿病等药物中。
1,4-二氢吡啶类化合物作为钙拮抗剂在临床上广泛应用，其机制为通道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，以减低细胞内钙离子浓度，从而使血管平滑肌舒张，血管扩张，临床上广泛用于治疗心绞痛、高血压、心率失常、心力衰竭等心血管疾病。
1,4-二氢类吡啶类化合物的合成解析
NH2
O
NH2
O
R EtOOC
EtOOC
R COOEt
COOH
H
NH2
O
N
H
OH
R
R EtOOC COOEt EtOOC
COOEt
N H
N
一步合成法
此法适用于合成对称的1，4．二氢吡啶化合物， 即将醛、乙酰乙酸乙酯与浓氨水在乙醇溶液中回流 合成l，4．二氢吡啶化合物，产率50％左右。该方 法有设备少、步骤简单的特点，但是回流时间长、 产率低，浓氨水对人体有刺激作用。
英文名称: diethyl 2,6-dimethyl-4-(3nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylate
分子式：C19H22N2O6
1,4-二氢吡啶类药物构效关系
NO2
O
H3C
O O N
H CH3 CH3
①1,4二氢吡啶环为必 需基团 ②3,5位酯基必需，不 对称，一侧体积增大活 性增强
O
H3C
③4位苯取代，邻间为吸电子基增活性 ④2,6位低级烷基，至少一侧有时活性增加 ⑤1,4二氢吡啶环为船式构象，苯环与其几乎垂直， 吸电子基是其活性增加
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药理作用
（1）降压的作用 （2）抗心绞痛的作用 （3）扩张血管的作用 （4）抗动脉粥样硬化作用 （5）维持冠状动脉畅通
三步法
R
R
先将β-酮酸酯与醛缩合得一中间产物，再 将伊酮酸酯氨化得另一中间产物，然后将两中间产 物进行环化反应合成l，4-二氢吡啶化合物。不对称 的l，4-二氢吡啶化合物多采用此方法，副反应少， 化合物纯度高，产率较高，但方法繁琐，需分别制 备两个中间体。
1,4-二氢吡啶衍生物的合成
1,4-二氢吡啶衍生物的合成在有机合成领域，1,4-二氢吡啶衍生物是一类重要的化合物，在药物合成和农药合成中具有广泛的应用。
本文旨在介绍1,4-二氢吡啶衍生物的合成方法和关键步骤，以及合成过程中的考虑因素。
2.1氨基化反应氨基化反应是合成1,4-二氢吡啶衍生物的重要方法之一。
一种常用的方法是在碱性条件下，将含有酮基的化合物与胺反应，生成1,4-二氢吡啶衍生物。
反应中，碱的种类和浓度、反应温度和时间等条件对产率和选择性有重要影响。
2.2氧化反应氧化反应也是合成1,4-二氢吡啶衍生物的常用方法。
一种常见的方法是使用过氧化氢将1,4-二氢吡啶的醇或醛氧化生成相应的羧酸或酮。
在该反应中，反应温度和氧化剂的浓度对反应结果起关键作用。
2.3还原反应还原反应是合成1,4-二氢吡啶衍生物的常见方法之一。
常使用还原剂将1,4-二氢吡啶衍生物的羧酸或酮还原为相应的醇或醛。
还原反应的条件包括反应温度、还原剂种类和浓度等。
3.合成过程中的注意事项3.1原料选择和准备在1,4-二氢吡啶衍生物的合成过程中，原料的选择和准备非常重要。
确保原料的纯度和反应条件的控制，有助于提高反应的产率和选择性。
3.2反应条件的优化反应条件的优化是合成1,4-二氢吡啶衍生物过程中需要考虑的重要因素。
通过对反应温度、反应时间、溶剂选择和催化剂的优化，可以提高合成的效率和产物的纯度。
3.3反应步骤的控制在合成1,4-二氢吡啶衍生物的过程中，各个反应步骤的控制也非常关键。
确保每个步骤的反应时间、温度和试剂用量的准确控制，可以避免副反应的发生，并提高产物的收率。
综上所述，1,4-二氢吡啶衍生物的合成是一个复杂而重要的过程，在有机合成领域具有广泛应用。
通过合理选择反应方法、优化反应条件和控制反应步骤，可以有效提高产物的纯度和产率。
期望本文提供的合成方法和注意事项对于相关研究和应用有所帮助。
注：本文所述内容仅供参考，具体操作应以实验室实际情况和相关文献为准，谨慎操作。
用1,4-二氢吡啶环固定顺式构型的烯啶虫胺类似物:合成、杀虫活性和分子对接研究
用1,4-二氢吡啶环固定顺式构型的烯啶虫胺类似物：合成、杀虫活性和分子对接研究薛思佳;庞春成;陈艳霞;刘天雁【摘要】合成了一系列未见文献报道的用1,4-二氢吡啶环固定顺式构型的烯啶虫胺类似物(Ia-Ij).初步的杀虫活性测试结果表明:大多数目标化合物在500 mg/L和100 mg/L的浓度下,对苜蓿蚜和褐飞虱有高效杀虫活性,其中类似物Ij在4 mg/L 时对苜蓿蚜和褐飞虱的致死率都达到100％.分子对接模拟结果显示,标题类似物具有独特的与靶标的结合模式,并初步解释了构效关系.【期刊名称】《上海师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(042)004【总页数】8页(P360-367)【关键词】顺式烯啶虫胺类似物;1,4-二氢吡啶;合成;杀虫活性;分子对接模拟【作者】薛思佳;庞春成;陈艳霞;刘天雁【作者单位】上海师范大学生命与环境科学学院,上海200234;上海师范大学生命与环境科学学院,上海200234;上海师范大学生命与环境科学学院,上海200234;上海师范大学生命与环境科学学院,上海200234【正文语种】中文【中图分类】O741+.61 IntroDuctionNeonicotinoiD insecticiDes (NNSs) act selectively on the insect nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)[1-2],which represent a new generation of synthetic insecticiDes as they have some specific properties that allow them to be the fastest growing synthetic insecticiDes on the market[3-5].Since imiDaclopriD (IMI) was first introDuceD to the market in1991,many new neonicotinoiD insecticiDes (NNSs) are now on the market with their own prominence.As the seconD of the chloronicotinyl subclass,Nitenpyram,which was brought to market in 1995,was characterizeD with much lower toxicity against the mammals than imiDaclopriD.BesiDes,Nitenpyram also haD higher selectivity anD better systemic properties against mammals,birDs,aquatic life than insects,Due to the Differential binDing affinities with the nAChR of their neurosystem.However,frequent applications of structural analogues of neonicotinoiDs have leD to the acquisition of resistance anD cross-resistance in a range of species.Hence,the Development of new neonicotinoiDs with novel structures anD high insecticiDal activities against resistance is an urgent requirement [6].It is well known that hanging the configuration of commercial neonicotinoiDs′ pharmacophore is one of the effective resistance-management tactics [7-8].The nitro groups in all commercializeD neonicotinoiDs have a trans-configuration,on which three proposals formoDes of action are baseD [9].However,in the late 1980s,Bayer anD Nihon Tokushu Noyaku SeizoCo.reporteD that several cis-configuration neonicotinoiDs showeD high insecticiDal activity,which implieD that neonicotinoiDs in the cis-configuration might binD to the receptor in a Different way,anD their insecticiDal activities may benefit from it.In aDDition,consiDering the pharmacophoric moieties,these commercializeD neonicotinoiDs can be DiviDeD into two groups:the cyclic NNSs anD the acyclic NNSs,which are Different in their molecular characteristics.Until recently,most of the structural optimization of NNSs are baseD on cyclic neonicotinoiD insecticiDes,such as imiDaclopriD.However,few stuDies have been focuseD on the structural moDification of acyclic NNSs,such as Nitenpyram.On the basis of the above mentioneD reports,in orDer to search for leaD compounDs of neonicotinoiD insecticiDes with novel structural features,high activity,less resistance anD broaD insecticiDal spectra,we DevelopeD a new Design strategy by introDucing a 1,4-DihyDropyriDine ring into nitenpyram anD fixing the nitro group in cis-configuration.A new series of Nitenpyram analogues (Ia-Ij) DescribeD herein were synthesizeD via reactions of Nitenpyram,substituteD aromatic alDehyDes anD ethyl cyanoacetate or malononitrile in piperiDine/anhyDrous alcohol unDer microwave irraDiation (Fig.1).Preliminary bioassay against Aphis meDicagini anD Brown planthopper showeD that all these analogues exhibiteD excellent insecticiDe activities,anD their structure-activity relationships were DiscusseD.To further investigate their binDing interactions,molecular Docking simulations were carrieD out.As expecteD,active analogues exhibiteD significant hyDrogen bonDinginteractions with the nAChR target.The Docking results explaineD the SARs observeD in vitro,anD sheD a light on the novel insecticiDal mechanism of these new analogues,which may proviDe some useful information for future Design of new insecticiDes.Reagents anD conDitions (a) ethanamine (42%),(b) 1,1,1-trichloro-2-nitroethane/CHCl3 2-7 ℃(65%),(c) methanamine 3-7 ℃(58%),(D) substituteD aromatic alDehyDes,ethyl cyanoacetate ormalononit rile,piperiDine/anhyDrous alcohol,M.W 65 ℃(65.5%-86.0%)Figure 1 Synthesis of Nitenpyram analogues(Ia-Ij) cotaining 1,4-DihyDropyriDine ring.2 Experimental2.1 Materials anD physical measurementsUnless otherwise noteD,reagents anD solvents were of analytical reagent graDe or were chemically pure anD useD as receiveD without further purification.Melting points were measureD using an uncorrecteD RK-1 microscopic melting point apparatus.1H NMR spectrum (CDCl3) was recorDeD on a Bruker AVANCE-400 MHz with TMS as an internal stanDarD.Coupling constants (J values) are in Hertz.The IR spectra were obtaineD from KBr Discs in the range 4000 to 400 cm-1 on a Nicolet5DXFT-IR bustion analyses for elemental composition were maDe with a Perkin-Elmer 2400 instrument.All microwave experiments were performeD using a YL8023B1 microwave reactor possessing a single-moDe microwave cavity proDucing controlleD irraDiation at 2.45 GHz.2.2 General Synthetic ProceDures for Target CompounDs (Ia -Ij) (exemplifieD by Ia)Starting from 2-chloro-5-chloromethylpriDine,Nitenpyram were prepareD baseD on the proceDures in the literature [9].A mixture of ethyl cyanoacetate (18 mmol),3,4-DichlorobenzalDehyDe (18 mmol),piperiDine (0.15 mmol),anD Nitenpyram (15 mmol) in anhyDrous alcohol (30 mL) was heateD to 60-75 oC for 5 min in a microwavereactor ,anD stirreD for 30 min at the temperature.The reaction mixture was concentrateD unDer reDuceD pressure anD treateD with 20 mL of water.Then,the solution was extracteD three times with ethyl acetate,anD the combineD extracts were DrieD over MgSO4.The organic phase was evaporateD unDer reDuceD pressure,anD cruDe proDuct was subjecteD to flash chromatography on silica gel,eluting with ethyl acetate/petroleum ether (3∶1) to afforD p ure proDucts Ia.The syntheses of Ib-Ij were carrieD out by the similar methoD.The analytical Data for the compounDs Ia-Ij were summarizeD as follows:cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-ethoxycarbonyl-1-methyl-4-(3,4-Dichlorophenyl )-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ia)Yellow crystals,yielD 67.2%.m.p.228-229℃; 1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.13(s,1H,PyriDine),7.81 (s,1H,PyriDine),7.38-7.26 (m,1H,Ph-H),7.18-7.14 (m,1H,Ph-H),7.07-7.5 (D,J=8.1 Hz,1H,Ph-H),6.89-6.87 (D,J=8.0Hz,1H,PyriDine),6.24-6.06 (br,2H,-NH2),5.39 (s,1H,-CH),4.35-4.31 (D,J = 14.6 Hz,1H,-NCH2CH3),4.13-4.12 (m,2H,-COOCH2CH3),4.09-4.05 (D,J=14.9Hz,1H,-NCH2CH3),3.29-3.27 (m,1H),3.26 (s,3H,-NCH3),3.17-3.10(m,1H),1.33-1.29 (t,J = 7.0 Hz,3H,-COOCH2CH3),1.23-1.20 (t,J = 7.0 Hz,3H,-NCH2CH3);IR (KBr,cm-1)vmax 3301,3237 (NH2),2995,2943,2901(C=O),1342 (NO2),1293 (vasC-O-C),1235 (vaC-O-C);MS (ESI) m/z:540 ([M-H]-).Anal.calcD for C23H24Cl3N5O4:C 51.08,H 4.47,N 12.95; founD C 51.21,H 4.50,N 12.81.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-ethoxycarbonyl-1-methyl-4-(3-nitrophenyl )-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ib)Yellow crystals,yielD 59.2%.m.p.213-214℃; 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.13-8.11 (D,J = 8.1 Hz,1H,PyriDine),8.06-8.04(D,J=8.3 Hz,2H,Ph-H),7.42-7.40 (D,J = 8.0 Hz,1H,PyriDine),7.17-7.12 (DD,J = 12.5,5.3 Hz,2H,Ph-H),6.95-6.93 (D,J = 8.1 Hz,1H,PyriDine),6.34-6.18 (br,2H,-NH2),5.48 (s,1H,-CH),4.35-4.31 (D,J = 14.6 Hz,1H,-NCH2CH3),4.17-4.14 (m,2H,-COOCH2CH3),4.09-4.05 (DD,J = 12.3,5.3 Hz,1H,-NCH2CH3),3.38-3.33 (DD,J=13.7,6.7Hz,1H),3.30 (s,3H,-NCH3),3.23-3.16 (m,1H)1.38-1.32 (t,J=7.1 Hz,3H,-COOCH2CH3),1.19-1.16 (t,J = 7.1 Hz,3H,-NCH2CH3);IR (KBr,cm-1)vmax 3385,3297 (NH2) ,3083,2980,2935(C=O),1349 (NO2),1300 (vasC-O-C),1237 (vaC-O-C);MS (ESI) m/z:515 ([M-H]-).Anal.calcD for C23H25ClN6O6:C 53.45,H 4.91,N 16.31; founD C 53.44,H 4.87,N 16.26.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-ethoxycarbonyl-1-methyl-4-(4-isopropylphenyl )-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ic)Yellow crystals,yielD 61.3%.m.p.153-154℃;NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.15(s,1H,PyriDine),7.35 (s,1H,PyriDine),7.11 (D,J=6.6 Hz,3H,PhH),7.04 (D,J=7.4 Hz,1H,PyriDine),6.94 (D,J=7.5 Hz,1H,PhH),5.03 (s,1H,CH),4.50 (D,J=18.2 Hz,2H,NH2),4.37 (D,J=13.8 Hz,1H),4.34-4.30 (D,J=14.1 Hz,1H,-NCH2CH3),4.20-4.16 (m,2H,-COOCH2CH3),4.10-4.07 (DD,J=12.2,5.6Hz,1H,-NCH2CH3),4.03 (D,J=14.6 Hz,1H),3.20 (s,1H),3.14 (s,3H,NCH3),3.09-2.97 (m,1H),2.93-2.82 (m,1H,CH(CH3)2),1.32-1.25 (m,3H,NCH2CH3),1.23 (D,J=6.6 Hz,6H,CH(CH3)2).IR (KBr,cm-1) vmax 3329,3194(NH2),3080,2981,2933 (C=O),1460,1411 (NO2),1302 (vasC-O-C),1230 (vaC-O-C);MS (ESI) m/z:512 ([M-H]-).Anal.calcD for C26H32ClN5O4:C 60.75,H 6.90,N 16.62; founD C 60.71,H 6.78,N 16.64.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-ethoxycarbonyl-1-methyl-4-(4-bromophenyl )-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (ID)Yellow crystals,yielD 51.7%.m.p.208-209℃; 1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ8.12 (s,1H,PyriDine),7.80 (s,1H,PyriDine),7.36 (s,1H,PyriDine),7.33-7.31(D,J = 8.1 Hz,1H,Ph-H),7.10-7.08 (D,J= 6.4 Hz,1H,Ph-H),7.03-7.10 (D,J=8.1 Hz,1H,Ph-H),6.93-6.91 (D,J=6.4 Hz,1H,Ph-H),6.06-6.23 (br,2H,-NH2),5.41(s,1H,-CH),4.34-4.31 (D,J=14.6 Hz,1H,-NCH2CH3),4.16-4.12 (m,2H,-COOCH2CH3),4.09-4.06 (D,J=14.9 Hz,1H,-NCH2CH3),3.30-3.24 (DD,J = 13.8,7.0 Hz,1H),3.20 (s,3H,-NCH3),3.16-3.09 (DD,J=14.0,7.1Hz,1H),1.33-1.29 (t,J=7.0 Hz,3H,-COOCH2CH3),1.21 (t,J=7.1 Hz,3H,-NCH2CH3); IR (KBr,cm-1)vmax 3399,3291 (NH2) ,2976,2929,(C=O),1358 (NO2),1305 (vasC-O-C),1275 (vaC-O-C); MS (ESI) m/z:550 ([M-H]-).Anal.calcD for C23H25BrClN5O4:C 50.15,H 4.57,N 12.71; founD C 50.18,H4.54,N 12.74.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-cyano-4-(3,4-Dichlorophenyl )-1-methyl-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ie)Yellow crystals,yielD 63.3%.m.p.107-108℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.12 (s,1H,PyriDine),7.77 (D,J = 12.0 Hz,1H,PyriDine),7.34 (D,J = 8.1Hz,1H,PyriDine),7.23-6.84 (m,3H,PhH),5.01 (s,1H),4.62 (s,1H,CH),4.37 (D,J = 14.4 Hz,2H,NH2),4.09 (D,J = 15.5 Hz,1H),3.34-3.25 (m,1H),3.23(s,3H,NCH3),3.17 (DD,J = 10.5,4.4 Hz,1H),1.37-1.20 (m,3H,NCH2CH3).IR (KBr,cm-1)vmax 2970,2931(CH3),3323,3195, (NH2),2186 (CN),1464,1412 (NO2),1648,1610,1557 (benzene);MS (ESI)m/z:491 ([M-H]-).Anal.calcD for C21H19Cl3N6O2:C 51.08,H 3.88,N 17.02;founD C 50.12,H 3.78,N 17.14.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-cyano-1-methyl-4-(3-nitrophenyl )-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (If)Yellow crystals,yielD 63.3%.m.p.111-112℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.31 (s,1H,PyriDine),8.07 (s,1H,PyriDine),7.36 (s,1H,PyriDine),7.23-6.56 (m,5H,PhH),5.06 (s,1H,CH),4.69 (s,2H,NH2),4.35 (D,J=14.3 Hz,1H),4.09 (D,J=14.8 Hz,1H),3.36-3.24 (m,1H),3.21 (s,3H,NCH3),3.16 (D,J=6.5Hz,1H),1.36-1.27 (m,3H,NCH2CH3).IR (KBr,cm-1)vmax 2973 (CH3),3203 (NH2),2187 (CN),1460,1416 (NO2),1660,1607,1525 (benzene);MS (ESI)m/z:468 ([M-H]-).Anal.calcD for C21H20ClN7O4:C 53.68,H 4.29,N20.87;founD C 53.62,H 4.38,N 20.84.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-4-(4-bromophenyl )-3-cyano-1-methyl-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ig) Yellow crystals,yielD 76.1%.m.p.123-124℃; 1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 8.11(s,1H,PyriDine),7.78 (s,1H,PyriDine),7.38 (D,J = 7.5Hz,2H,PyriDine,PhH),7.16,6.86 (m,3H,PhH),5.01 (s,1H,CH),4.60(s,2H,NH2),4.35 (D,J=13.6 Hz,1H),4.09 (D,J=14.1 Hz,1H),3.27 (D,J=7.2 Hz,1H),3.20 (s,3H,NCH3),3.08 (D,J=5.0 Hz,1H),1.29 (t,J=10.7Hz,3H,NCH2CH3); IR (KBr,cm-1)vmax 2973 (CH3),3330,3199 (NH2),2185 (CN),1465-1412 (NO2),1648,1611,1556 (benzene);MS (ESI) m/z:503 ([M-H]-).Anal.calcD for C21H20BrClN6O2:C 50.07,H 4.00,N 16.68; founD C 50.12,H 4.02,N 16.59.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-3-cyano-4-(4-cyanophenyl )-1-methyl-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ih)Yellow crystals,yielD 85.5%.m.p.102-103℃; 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.30 (s,1H,PyriDine),8.09 (s,1H,PyriDine),7.78 (s,1H,PyriDine),7.21 (D,J=7.3 Hz,1H,PhH),7.10 (D,J=6.8 Hz,1H,PhH),7.01 (D,J=7.8 Hz,1H,PhH),6.94 (D,J=7.5 Hz,1H,PhH),5.01 (s,1H,CH),4.51 (s,2H,NH2),4.33 (D,J=14.2Hz,1H),4.10(DD,J=16.9,10.8 Hz,1H),3.25(m,1H),3.16(s,3H,NCH3),3.14(m,1H),1.35-1.20 (m,3H,NCH2CH3);IR(KBr,cm-1)vmax 2927(CH3),3447,3319,3196 (NH2),2184 (CN),1485-1413(NO2),1648,1608,1557(benzene); MS (ESI) m/z:448 ([M-H]-).Anal.calcD for C22H20ClN7O2:C 58.73,H 4.48,N 21.79; founD C 58.82,H 4.35,N 21.62.cis-2-amino-6-[N-(6-chloro-3-pyriDinylmethyl)-N-ethyl]amino-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3-methoxycarbonyl-5-nitro-1,4-DihyDropyriDine (Ij)Yellow crystals,yielD 83.2%,m.p.231-232 oC 1H NMR(δ,ppm,CDCl3):8.21 (D,J=16.8 Hz,Py-H,1H),7.19-7.09 (m,Ph-H,4H),7.03 (D,J=7.9 Hz,Py-H,1H),6.96 (D,J=7.0 Hz,Py-H,1H),6.22 (s,-NH2,2H),5.74 (D,J=17.1 Hz,-CH,1H),4.37 (D,J=14.8 Hz,-NCH2CH3,1H),4.11 (D,J=14.9 Hz,-NCH2CH3,1H),3.63 (s,-COOCH3,3H),3.27 (s,1H),3.21 (s,-NCH3,3H),3.11-3.05 (m,1H),1.32 (t,J=6.8 Hz,-NCH2CH3,3H).IR(potassium bromiDe,cm-1) vmax 3364,3278 (NH2),2981,2945,2876 (C=O),1342 (NO2),1309 (vasC-O-C),1235 (vaC-O-C).Anal.calcD for C22H23FClN5O4:C 55.52,H 4.87,N 14.72;founD C 55.66,H 4.82,N 14.68.ESI-MS (M+H) m/z:475.14.2.3 Biology AssayThe bioassay was measureD accorDing to the stanDarD test[10] with a slight moDification,anD all analogues were testeD to evaluate their insecticiDal activities.The compounDs were DissolveD in DimethylformamiDe (DMF) anD serially DiluteD with water containing Triton X-80 (0.1 mg/L) to get the requireD test concentrations.All experiments were carrieD out in three replicates accorDing to statistical requirements.The insects were reareD at 25±1oC,(25±2)% relative humiDity,anD 12 h light photoperioD.Groups of 12 were transferreD to glass Petri Dishes anD sprayeD with the aforementioneD solutions using a Potter sprayer.After air DrieD,they were kept in a special room for normal cultivation.Assessments were maDe after 72 h by the killeD number of anD size of live insects relative to those in the negative control,anD evaluations were baseD on a percentage scale of 0-100,in which 100 was total kill anD 0 was no activity.The mortality rates were subjecteD to probit analysis.All results are shown in Table 1 .The reference compounD was nitenpyram,anD water containing DMF (0.5 mg/L) anD Triton X-80 (0.1mg/L) was useD as a negative control.2.4 Experimental Protocol of Docking StuDyTo unDerstanD the liganD protein interactions in Detail,we chose the high nAChR inhibitory activity of compounD Ij with AutoDock 4.0[11] to carry out the molecular moDeling stuDy.Because the amino aciDs forming the active pockets are both structurally anD functionally consistent in the Diverse nAChRs anD AchBPs,the crystal structure of the Lymnaea stagnalis AchBP (Ls-AChBP) complexeD with imiDaclopriD (PDB coDe:2zju)[12-13] was useD as the template to construct the moDels.The Docking was carrieD out through the graphical user interface AUTODOCKTOOLS (ADT 1.4.6).3 Results anD Discussion3.1 Evaluation of insecticiDal activitiesThe insecticiDal activities of the target cis-Nitenpyram analogues were evaluateD against Aphis meDicagini anD Brown rice planthopper.As shown in Table 1,most of the target cis-Nitenpyram analogues exhibiteD gooD insecticiDal activities against Aphis meDicagini anD Brown rice planthopper at 500 anD 100 mg/L.Among them,analogue Ij afforDeD the best activity in vitro,which haD 100% mortality at 4 mg/L against Brown rice planthopper anD Aphis meDicagin.When Different substituents R anD R1 were introDuceD to the 1,4-DihyDropyriDine ring,the insecticiDal activities varieD greatly.When the R1 group was the same,the insecticiDal activities increaseD in the orDer Ie,If,Ig (R=CN )<Ia,Ib,ID (R=COOCH2CH3 ) respectively.As for the substituentR(COOCH2CH3),the insecticiDal activities increaseD in the orDer Ic (4-CH(CH3)2)<ID (4-Br)<Ib (3-NO2) <Ia (3,4-Cl2),which may be relateD to their Different affinities to the nAChR target,such as the number of hyDrogen bonDs.Table 1 InsecticiDal activities of cis-Nitenpyram analogues (Ia-Ij)against Aphis meDicagini anD Brown rice planthopperanaloguesRR1mortality(%) at Different concentrations (mg/L)against AphismeDicagini500100204500100204mortality(%) at Different concentrations (mg/L)against Brown riceplanthopper500100204500100204IaCOOCH2CH33,4-Cl21001001001001001009580IbCOOCH2CH33-NO210090701095857550IcCOOCH2CH34-CH(CH3)21006010n.t85704020IDCOOCH2CH34-Br1007050590807545IeCN3,4-Cl2100100907095958065IfCN3-NO21008065595806545IgCN4-Br1006050n.t90755020IhCN3-CN1007050n.t95805030IjCOOCH34-F100100100100100100100100Nitenpyram100100100100100100100100 3.2 Molecular Docking stuDyAs a result,all active analogues exhibiteD significant hyDrogen bonDing interactions with the nAChR target.As expecteD,the compounD Ij is nicely accommoDateD within the subunit interfacial binDing pocket between the two faces of aDjacent subunits.Its binDing conformation exhibiteD one important hyDrogen bonD between the O30 of its ester group anD the H-O of Tyr185 anD its chloropyriDine interacts primarily with the siDe chainof Glu190.The hyDrogen-bonDs also exits between its chlorophenyl growp anD the siDe chain of Gln55.Moreover,Ij showeD the important aDDitional H bonDing interaction with Trp143 at the interface of two aDjacent nAChR subunits (Fig.2).In aDDition,Due to the novel structure of compounD Ij.All these interactions above may greatly enhance the binDing affinity of inhibitor Ij,anD account for its high inhibitory potency.Hence,the structure-activity relationships observeD in vitro have been explaineD by the observations herein.Figure 2 MoDeling of the Docking results of compounDs Ij in the extracellular Domain of insect nAChR (The hyDrogen-bonDing between Ij anD the active site resiDues of nAChR)4 ConclusionIn conclusion,a new series of cis-Nitenpyram analogues (Ia-Ij) were DesigneD anD synthesizeD .All the target analogues presenteD gooD insecticiDal activities against Aphis meDicagini anD Brown planthopper at 500 mg/L anD 100 mg/L in vitro.Among them Ij afforDeD the best activity,anD haD 100% mortality against Brown rice planthopper anD Aphis meDicagin at 4mg/L.Structure-activity relationships inDicateD that insecticiDal activities varieD greatly when Different substituents R anD R1 were introDuceD to the 1,4-DihyDropyriDine ring.In aDDition,molecular Docking investigation was also carrieD out to moDel the liganD-receptor complexes anD analyze their interactions for improveD activity.The Docking results revealeD a unique binDing moDe other than Nitenpyram,anD the Docking scores were in gooD agreement with theirhigh insecticiDal potential,which also explaineD the structure-activity relationships observeD in vitro.The stuDy herein may prompt structure-guiDeD future attempts to Design anD Develop novel insecticiDes with less resistance anD better selectivity.StuDies on much more test objects anD further structural moDification of Nitenpyram are unDerway. AcknowleDgmentThis work was supporteD by the Key Scientific "Twelfth Five-Year" National Technology Support Program (2011BAE06B01-17),the Innovation Project of Shanghai EDucation Commission (12YZ078),the National Natural Science FounDation of China (21102092),the LeaDing AcaDemic Discipline Project of Shanghai Normal University (DXL123),Shanghai Key Laboratory of Rare Earth Functional Materials,anD Shanghai Normal University(07Dz22303).References:[1] TOMIZAWA M,CASIDA J E.NeonicotinoiD insecticiDetoxicology:Mechanisms of selective action[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol,2005,4(5):247-268.[2] MATSUDA K,SHIMOMURA M,IHARA M,et al NeonicotinoiDs show selective anD Diverse actions on their nicotinic receptortargets:Electrophysiology,molecular biology,anD receptor moDeling stuDies[J].Biosci Biotechnol Biochem,2005,6(9):1442-1452.[3] OHNO I,TOMIZAWA M,DURKIN K A,et al.Molecular features of neonicotinoiDs pharmacophore variants interacting with the insect nicotinic receptor[J].Chem Res Toxicol,2009,2(2):476-482.[4] TOMIZAWA M,CASIDA J E.Selective toxicity of neonicotinoiDs attributable to specificity of insect anD mammalian nicotinicreceptors[J].Annu ReV Entomol,2003,4(8):339-364.[5] TOMIZAWA M,TALLEY T,MALTBY D,et al.Mapping the elusive neonicotinoiD binDing site[J].Proc Nat AcaD Sci U S A,2007,10(4):9075-9080.[6] NAUEN R,DENHOLM I.Resistance of insect pests to neonicotinoiD insecticiDes:current status anD future prospects.Arch.InsectBiochem[J].Physiol,2005,5(8):200-215.[7] SHAO X S,ZHANG W W,PENG Y Q,et al.cis-Nitromethylene neonicotinoiDs as new nicotinic family:Synthesis,structural Diversity,anD insecticiDal evaluation of hexahyDroimiDazo[1,2-α]pyriDine[J].Bioorg MeD Chem Lett,2008,1(8):6513-6516.[8] SHAO X S,LI Z,QIAN X H,et al.Design,synthesis,anD insecticiDal activities of novel analogues of neonicotinoiDs:Replacement of nitromethylene with nitro-conjugateD system[J].J Agric FooD Chem,2009,57:951-957.[9] WANG D S.The synthesis methoDs ofnitenpyram[J].PesticiDe,2002,4(1):43-44.[10] ZHAO P L,WANG F,ZHANG Z M.Synthesis,fungiciDal,anD insecticiDal activities of β-methoxyacrylate-containing N-acetyl pyrazoline Derivatives[J].J Agric FooD Chem,2008,5(6):10767-10773.[11] ABBOTT W S.A methoD of computing the effectiveness of an insecticiDe[J].J Econ Entomol,1995,1(8):265-267.[12] HUEY R,MORRIS G M,OLSON A J.A semiempirical free energy forcefielD with charge-baseD Desolvation[J].J Comput Chem,2007,2(8):1145-1152.[13] IHARA M,OKAJIMA T,YAMASHITA A.Crystal structures of Lymnaea stagnalis AChBP in complex with neonicotinoiD insecticiDes imiDaclopriD anD clothianiDin[J].Invertebr Neurosci,2008,8(1):71-81.。
PdC催化下汉斯酯1,4-二氢吡啶还原芳香叠氮化合物、芳香硝基化合物以及碳碳双键的反应研究
Pd/C催化下汉斯酯1,4-二氢吡啶还原芳香叠氮化合物、芳香硝基化合物以及碳碳双键的反应研究牛秀琴，刘振刚，于炜*，吴隆民兰州大学应用有机化学国家重点实验室，兰州（730000）E-mail：yuwei@摘要：汉斯酯1,4-二氢吡啶在Pd/C催化下可以将取代的芳香叠氮化合物和芳香硝基化合物还原成相应的苯胺。
该反应条件也可以用来还原碳碳双键，其效果主要取决于烯烃的结构以及取代基。
关键词：汉斯酯，芳香叠氮化合物，芳香硝基化合物，Pd/C，还原中图分类号：O621.引言汉斯酯1,4-二氢吡啶（HEH）是一个重要的辅酶烟酰胺二核苷腺嘌呤NADH模型化合物，曾广泛被用在辅酶NADH的氧化还原反应机理研究中，这些研究为我们了解辅酶NADH 在生物体内的作用机制提供了重要信息。
其二氢吡啶结构具有一定的芳环驱动力，因而其具有一定的还原能力。
相对于传统还原剂HEH具有易于制备，毒性小和比较稳定，易于储存等特点，因此，近年来，作为一种新型的仿生有机还原剂也吸引了合成化学家的注意，有关其在有机合成中的应用已经有了很多文献报道[1]。
例如，HEH已被用于α,β-不饱和羰基化合物[2],【3】、缺电子的共轭烯烃[4]、亚胺的还原以及还原胺化[5]等重要的有机反应中。
List[6]和MacMillan[7]等人还成功的发展了有机催化下利用HEH的氢转移反应的来实现不对称的α,β-不饱和醛酮的还原和还原胺化反应的新方法[1]。
除了还原缺电子双键外，HEH还可以选择性的使α,β－环氧酮开环，生成β－羟基酮[8]。
最近Charette等[9]人还发现HEH在Tf2O催化下可以还原酰胺。
叠氮化合物和芳香硝基化合物的还原是制备伯胺的重要方法，在有机合成及工业生产中有着十分重要的应用，因此，叠氮化合物和芳香硝基化合物的还原长期以来一直是合成化学家研究的重要课题。
目前用于还原叠氮化合物主要方法有：催化氢化、Staudinger 反应、NaBH4还原等[10]。
水溶液中汉斯酯1,4-二氢吡啶的一锅法合成——推荐一个大学化学新实验
定量 的碳 酸铵 、 乙酰 乙酸 乙酯 （ 或 甲酯 ） 、水 和
Байду номын сангаасＰ Ｅ Ｇ － ４ ０ ０ ，瓶 口装上温度计和 回流冷凝管 ，用油浴 加 热搅 拌 ，控 制 一 定 的反 应 温 度 ，每 １ ５ ～３ ０ ｍｉ ｎ
用 薄层 色 谱 （ Ｔ Ｌ Ｃ） 跟 踪 反 应 （ 展 开剂 体积 比： 乙酸 乙酯 ： 石 油醚 一３： ５ ） 。反应 结 束 后 冷 却 ，减 压 过滤 （ 母 液 回收 ） ，滤 饼先 用 ６ ｍＬ蒸 馏水 洗涤 ２
２ ０ １ ４ 年第 ２ 期
化
学
教
育（ ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｗｗ ｗ． ｈ ｘ ｊ ｙ ． ｏ ｒ ｇ ）
水 溶 液 中汉 斯 酯 １ ， ４ 一 二 氢 吡 啶 的一 锅 法合 成
— —
推荐一个大学 化学新实验
江苏苏州 ２ １ ５ １ ２ ３ ）
章建东 张 颖 姜文清 贾定先
在 乙醇 中回流 十几 个 小 时得 到 。 Ｈａ ｎ ｔ ｚ ｓ ｃ ｈ酯 类 １ ，
Ａ ｒ Ｃ Ｈ Ｏ ＋Ｃ Ｈ ， Ｃ Ｏ Ｃ Ｈ ２ Ｃ Ｏ Ｏ Ｒ Ｎ Ｈ ４ ） ！ Ｃ Ｏ 一 翌 ：
７ ０ — ７５ ‘ Ｃ Ａｒ
Ｒ ｏ
Ｈ
１
２
３
４ 一 二氢 吡 啶化 合物 作 为钙 离 子通 道 调 节 剂 ，是 治疗 药剂 中一类 重要 的钙通 道 阻滞 剂 。１ ， ４ 一 二 氢 吡 啶及
其衍生物在 自然界 中普遍存在 ，也广泛用在一些抗 肿 瘤 、抗 突 变 、抗糖 尿 病 的药 物 中 ，在生 物 和医学
上 受 到 了广 泛 的关 注＿ １ ］ 。
[医学]药化综合实验
![[医学]药化综合实验](https://img.taocdn.com/s3/m/18f7019132d4b14e852458fb770bf78a65293a92.png)
[8]
【优缺点】
采用阳离子交换树脂 化Knoevenegel一Doebner缩合反 应具有反应条件温和，设备简单而无腐蚀性，树脂再生而 可反复使用，后处理方便，收率高等特点[6]。
实验结果表明，当反应在室温或在80℃以下进行的反应用 超声波法确能提高产品质量和收率，缩短了反应时间，降 低了反应温度，增强了反应的选择性，且操作简便，重复 性好[8]。
RCHO + 2CH3COCH2COOR1 + NH3
R
1
R OOC
1
COOR
H3C
N
CH3
H
合成路线[3]
酰化反应：
CH3COCH2COOCH2CH3
NH3
缩合反应：
+ CH3COCH2COOCH2CH3Biblioteka 环合反应：+
【实验步骤】
酰化反应： 无水乙醇10g、乙酰乙酸乙酯50g加入三颈瓶内， 搅拌，开始通氨气;罐内出现白色结晶停止通氨气。分离，用 无水乙醇洗涤，干燥，得酰化物。
本品多用于治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血 和动脉粥状硬化等心脑血管疾病, 还可用于治疗肠胃疾病、 雷诺氏病, 以及辅助治疗肺动脉高压和癫痫病[2]。
本品为黄色无臭无味的结晶粉末mp.162~164℃，无吸湿 性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微 溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。
缩合反应:乙酰乙酸乙酯45g加入三颈瓶中搅拌，加入间硝基苯 甲醛25g，温度控制在50℃以下，缓慢加入浓硫酸5g，在4565 ℃ 间保温2. 5-3小时，生成淡黄色结晶。加纯化水，搅拌 分散。用纯化水洗涤，使物料pH至6-7，干燥，得缩合物。
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小伙伴们：段 令（主持人） 胡 迪（记录员） 廖世莉 （主讲人）
目录
1
1、1,4-二氢吡啶类药物构效关系
2 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药理作用 3 反应原理
4 传统合成方法比较
5 合成路线 6 实验方法
7
新型合成方法
化学名称：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯
O
H3C
③4位苯取代，邻间为吸电子基增活性 ④2,6位低级烷基，至少一侧有时活性增加 ⑤1,4二氢吡啶环为船式构象，苯环与其几乎垂直， 吸电子基是其活性增加
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药理作用
（1）降压的作用 （2）抗心绞痛的作用 （3）扩张血管的作用 （4）抗动脉粥样硬化作用 （5）维持冠状动脉畅通
Hantzsch 反应：
氨或胺与β -丁酮酸酯及其衍生物在醛存在下缩合得二氢 吡啶衍生物，再氧化得吡啶衍生物
O
EtOOC
COOEt
COOEt
2
+
HCHO
+ NH3
N H
EtOOC
COOEt
1)NaOH,H2O 2)CaO,heat
N
N
反应机理：
R R EtOOC EtOOC COOEt
COOEt
3,5-二乙酯基-1,4二氢吡啶类化合 物是由hantzsch在研究吡啶衍生物的合成 中首先发现并以其名字命名的一类化合物。 而4-芳基 1,4-二氢hantzsch吡啶化合物是 一类高效的钙通道阻滞剂，是临床普遍应 用的心血管药物之一，疗效显著。通过改 进hantzsch缩合反应，已合成了多种结构 中被取代的二氢吡啶类药物。
三步法
R
R
先将β-酮酸酯与醛缩合得一中间产物，再 将伊酮酸酯氨化得另一中间产物，然后将两中间产 物进行环化反应合成l，4-二氢吡啶化合物。不对称 的l，4-二氢吡啶化合物多采用此方法，副反应少， 化合物纯度高，产率较高，但方法繁琐，需分别制 备两个中间体。
两步合成法
采用两步法可以合成不对称的1，4-二氢吡 啶化合物，即先将β-酮酸酯氨化得到3-氨基-2丁烯酸酯，再用3-氨基-2-丁烯酸酯、 β-酮酸 酯与醛反应，得到不对称的1,4-二氢吡啶化合物。 但方法得到的产物纯度不高，副反应比较多。
H
NH2
O
NH2
O
R EtOOC
EtOOC
R COOEt
COOH
H
NH2
O
N
H
OH
R
R EtOOC COOEt EtOOC
COOEt
N H
N
一步合成法
此法适用于合成对称的1，4．二氢吡啶化合物， 即将醛、乙酰乙酸乙酯与浓氨水在乙醇溶液中回流 合成l，4．二氢吡啶化合物，产率50％左右。该方 法有设备少、步骤简单的特点，但是回流时间长、 产率低，浓氨水对人体有刺激作用。
合成路线
克劳文格尔反 应
A
CH3COCH2COOC2H5+NH4Ac
CH3(B
实验方法
2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯合成
3-氨基-2-丁烯酸乙酯的合成
目标产物的制备
新型的合成方法
超声波法
1995年骆文博等就在超声波条件下，
通过两步反应合成了二氢吡啶类化合物。
英文名称: diethyl 2,6-dimethyl-4-(3nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylate
分子式：C19H22N2O6
1,4-二氢吡啶类药物构效关系
NO2
O
H3C
O O N
H CH3 CH3
①1,4二氢吡啶环为必 需基团 ②3,5位酯基必需，不 对称，一侧体积增大活 性增强
研磨法
2009 年，Samai 等以1,3-二酮、芳香醛、 β-酮酸酯、乙酸铵为原料，在无溶剂无催化的 条件下，通过研磨的方法得到了不对称取代的 1,4-二氢吡啶类化合物
微波辐射法
2010 年，Pasunooti 等以乙醇为溶剂，以
1,3-二酮、芳香醛、β-酮酸酯、乙酸铵为 原料，以2 mol % Cu(OTf)2 为催化剂 ，在 200 W、100 ℃条件下微波照射15 min，得到 了不对称取代的1,4-二氢吡啶类化合物。