女性肺动脉高压的诊治进展(完整版)

女性肺动脉高压的诊治进展（完整版）

肺高压是一类由多种病因引起的肺动脉压力升高（静息状态下平均肺动脉压力≥25mmHg）的高致死性疾病。世界卫生组织根据病因将肺高压分成5型，其中第一型被称为肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），是单纯由肺动脉系统原发性压力升高所致，属于毛细血管前肺高压，其血流动力学特征除平均肺动脉压力升高外还包括肺动脉楔压≤15mmHg及肺血管阻力＞3WU。PAH的病因包括特发性、遗传性、药物和毒物、结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病、血吸虫病等。

PAH患病人群以女性为主，其中特发性PAH和结缔组织病相关PAH 女性多于男性。注册研究显示，不同国家不同种族患病的性别比例存在差异：英国和法国PAH患病女性与男性比例为2：1，美国比例为4：1；白种人中比例为3.2:1，西班牙人比例为4.7:1，黑人为5.5:1，其他种族为3.9:1。我国尚无PAH发病男女性别比例的确切统计学资料。

雌激素与PAH

女性较男性更易罹患PAH的机制未明，性激素水平不同是可能的原

因之一。研究显示睾酮可以通过钙离子拮抗作用而非雄激素受体信号通路扩张肺血管，女性较低的睾酮水平使肺血管床更易受损。此外，脱氢表雄酮作为一种重要的雄激素代谢中间产物，能够缓解低氧引起的血管痉挛，其水平在男性体内高于女性。而雌激素通过一氧化氮依赖途径发挥舒血管作用，血浆雌激素水平的轻微变化即会引起肺动脉功能和收缩反应的改变。

PAH的预后及治疗反应

研究发现PAH女性患者的5年生存率优于男性（62%比52%）。一项对特发性PAH患者的回顾性研究发现男性与女性患者基线病情严重程度相当，但男性患者的5年存活率明显低于女性患者（63%比85%），治疗后女性右室射血分数升高3.6%而男性降低1.0%，性别差异对右室射血分数的影响达到30%；这种差异可能源于雌激素对右室功能的保护作用，因为健康女性的右室射血分数高于同龄的男性，接受雌激素相关治疗的女性血雌二醇水平与右室射血分数呈正相关。近年来PAH的药物治疗飞速进展，除传统的钙离子拮抗剂、洋地黄、利尿剂等药物外，一氧化氮-环磷酸鸟苷增强剂，内皮素受体拮抗剂和前列环素通路激动剂等靶向药物的临床应用给PAH患者带来了新的曙光，但是不同性别患者对药物反应可能存在差异。对内皮素受体拮抗剂的6个随机对照临床研究分析发现，治疗12周后6分钟步行距离女性患者增加44.7米，而男性患者仅增加16.7米。

PAH与妊娠

妊娠给PAH女性患者带来巨大风险，靶向药物进入临床使用前，PAH 孕产妇的死亡率高达30-56%。妊娠晚期及分娩后第一个月死亡率最高，死亡原因主要是难治性右心衰，合并肺栓塞及肺动脉高压危象。特别是在分娩即刻，肺循环阻力上升而右室收缩功能显著下降；失血和疼痛引起的迷走神经反射会加重体循环压下降，再加上左室前负荷不足，产妇很容易出现循环崩溃而死亡。近年来PAH靶向药物在临床广泛使用，患病孕产妇围生期死亡率虽然有所下降但是仍徘徊在较高的水平（5-25%）。目前研究认为，PAH孕产妇死亡的高危因素包括较高的肺循环阻力、临床心功能差、PAH诊断不及时、妊娠后就医过晚、非计划分娩以及分娩时行全身麻醉等。因此2015年欧洲肺高压诊疗指南及2018年欧洲妊娠期心血管疾病管理指南明确建议：肺动脉高压女性避免妊娠，一旦妊娠应尽早就医并讨论终止妊娠的必要性。

PAH女性患者一旦发现妊娠应转诊到有PAH诊疗经验的医疗中心，多学科小组包括肺高压专家、心胸外科医生、产科医生及新生儿专家，应对患者进行全面评估并密切观察，如决定继续妊娠应尽早详细制定诊疗计划，包括PAH药物治疗开始的时间以及婴儿分娩的时间和方式。在妊娠期间，孕早、中期至少每4周进行一次评估，并在妊娠晚期缩短评估间隔，建议定期进行血脑钠肽和超声心动图检查以监测母亲右心功能并对胎儿

进行规律的超声检查以评估生长情况。随着靶向药物的应用，产妇结局有所改善，同时新生儿早产的比例也明显升高。鉴于早产和血流动力学并发症的风险增加，建议在妊娠晚期提早入院。

内皮素受体拮抗剂由于致畸作用孕妇禁忌使用，而前列环素类和磷酸二酯酶5抑制剂（PDE-5i）被归类为风险类别B类。血管扩张实验阳性并对钙通道阻滞剂有反应的PAH孕妇提示预后较好，应在孕期坚持使用钙通道阻滞剂；而血管扩张实验阴性或结果未知的患者，可选用前列环素通路激动剂或PDE-5i进行背景治疗。静脉用前列环素通路激动剂能有效扩张肺循环系统，在孕晚期开始时使用效果最佳。对PAH孕妇治疗方案应注意个体化，并进行密切监测。PAH患者怀孕后可以延续孕前持续使用的对妊娠危害较小的靶向药物，并在孕中期结束时或孕晚期初期启动静脉前列环素治疗，如条件允许，持续使用至产后数月，以确保血流动力学稳定。

妊娠期间静脉血栓形成概率增加4至10倍。PAH孕妇如出现急性肺栓塞将会雪上加霜，导致严重的右心衰竭。目前建议在妊娠前有抗凝指征的PAH患者，妊娠期间也应维持抗凝治疗。在没有明显咯血的先天性分流型心脏病相关的PAH患者，应考虑对肺动脉血栓形成或心力衰竭的患者进行抗凝治疗。维生素K拮抗剂由于致畸的风险在妊娠早期是禁忌，低分子肝素或普通肝素可以作为替代。但是，任何抗凝治疗的使用都可能

增加出血风险，特别是在分娩时和产后早期，因此抗凝治疗等风险和益处应根据个体情况进行评估。

妊娠期PAH患者的最佳分娩时机和分娩方式尚无定论，但PAH患者不应进行无计划的自然分娩。阴道分娩的成功率因不同医学中心的经验不同差异较大。择期剖腹产能够在更加可控的环境中进行，并根据需要进行密切的多学科管理，通常剖宫产分娩安排在怀孕32至37周之间，硬膜外麻醉是首选的麻醉方法，相反，接受全身麻醉的患者死亡率显著增加。

总结

与男性相比，女性PAH的患病率更高可能与性激素对肺血管和右心室功能的不同影响有关。女性PAH患者总体预后较男性更好，不同性别患者对靶向药物治疗反应存在差异。由于PAH孕产妇及新生儿的高死亡率，建议女性PAH患者避免妊娠，一旦发现怀孕，应尽早到有经验的医学中心接受多学科团队的评估和诊治。