氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病的应用进展

2008 Vol.29 No.12

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【作　者】 山东大学第二医院消化内科 曲云东 林 森*

【摘　要】 5 -氨基水杨酸及其前体药物是临床治疗炎症性肠病和预防其复发的药物。柳氮磺胺吡啶是应用时

间最久的5 - 氨基水杨酸前体药物，但因其不良反应较大而迫使人们不断寻求安全、有效的新型5 - 氨基水杨酸制剂。近年来新型5 - 氨基水杨酸前体药物的研究有了较大进展，本文简要综述其进展情况。

【关键词】 炎症性肠病；5-氨基水杨酸；前体药物

曲云东

医学硕士，主治医师，主要研究方向为消化系统疾病。

林 森

本文通讯作者。教授，主任医师，医学博士。长期从事消化系统疾病的临床诊治与研究工作。

氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病的应用进展

【中图分类号】 R574.62

【文献标识码】 A

【文章编号】 1672-9188(2008)12-727-04

炎

症性肠病（IBD ）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC ）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见，我国的发病病例也逐年增多。因其病因不明，一直

是消化科较为棘手的疾病。

5 -氨基水杨酸是临床治疗IBD 并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。应用最早的柳氮磺胺吡啶是5 -氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary 发现并用于类风湿关节炎治疗。上世纪40年代该药试用于UC 治疗取得良好疗效，因而半个世纪以来一直是IBD 患者广泛应用的药物。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5 -氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服给药大部分以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，其偶氮键裂解为磺胺吡啶和5 -氨基水杨酸，前者仅起载体作用，5 -氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。75% IBD 患者口服柳氮磺胺吡啶后临床症状和结肠镜检结果会改善，不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等，甚至是严重高热、白细胞减少及粒细胞缺乏等较严重不良反应，发生率约为15% ～ 20%[1]。研究表明，该药不良反应的发生多与其所含的磺胺吡啶有关，而且脱敏治疗无效。对血液系统疾病患者更属禁忌，因此临床应用受限制。

然而，传统5-氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠吸收，无法到达IBD 的病灶部位。因此，人们不断寻求无磺胺吡啶毒副作用的安全、

·综　述·

曲云东

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有效的新型氨基水杨酸类药物及其制剂。近年来从结构改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基水杨酸衍生物，作为前体药物治疗UC 取得了较好的疗效。目前解决氨基水杨酸类药物的肠道选择性释放问题主要有两种方法，一是将5 -氨基水杨酸类制成前药制剂，使其在小肠不被吸收而直接进入结肠；二是在5-氨基水杨酸类药物外包被被膜，起到定位释放的作用。此外，4 -氨基水杨酸结构与5 -氨基水杨酸相似，具有疗效高、不良反应小、在溶液中比较稳定、兼有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点，也逐渐引起人们重视。

氨基水杨酸盐现已开发多种制剂(片剂、颗粒剂、混悬剂、液体或泡沫性灌肠剂及栓剂等)，成为治疗轻中度IBD 、尤其是UC 的诱导治疗与维持缓解的一

线药物。 本文综述新型氨基水杨酸衍生物的研究进展。１ ５　－氨基水杨酸类前药类制剂

１．１ 巴柳氮

巴柳氮（basalazine ，Colazide ，贝乐司，塞莱得）是5 -氨基水杨酸经偶氮键与P - 氨基苯甲酰β丙氨酸连接而成。口服用药后，巴柳氮原形药物可一直到达结肠，在结肠处经细菌酶的作用使偶氮键断裂，释放5 -氨基水杨酸产生抗炎作用[2]。本品不良反应少，易于耐受，有利于长期维持治疗。常规服用剂量为一日4 ～ 12 g ，平均一日6.7 g 。McIntyre 等[3]针对79例UC 患者进行的对照研究显示，本品有效率略优于奥柳氮，且具有减少夜便的效果。 １．２ 奥柳氮

奥柳氮（olsalazine ， Dipentum ，畅美）系2分子5 -氨基水杨酸借偶氮键相互连接而构成偶氮二水杨酸，在小肠中不易吸收，进入结肠后在细菌作用下，裂解为2分子5 -氨基水杨酸发挥治疗作用。奥柳氮具有一定的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)作用，可使肠内液体负荷增加，软化粪便，甚至有一定的致腹泻作用。因此，本品宜从低剂量开始，一般以一日2 g 为限，维持剂量为一日1 g 。本品裂解时间集中，血药浓度偏高，胃肠道不良反应较大，因

而似有渐被巴柳氮取代的趋势。

２ ５－氨基水杨酸被膜剂　

口服和局部氨基水杨酸制剂联合应用能改善IBD 患者的临床预后。在氨基水杨酸药物外包被被膜，可以起到定位释放的作用，有助于提高口服制剂的治疗效果。目前主要的被膜制剂有两种：一为时间依赖性缓释被膜制剂，当药物在消化道内前行时，随着时间推移不断释放出活性氨基水杨酸成分；第二种

为pH 依赖性缓释／树脂包被制剂，在药物到达回肠末端和结肠时，一旦pH 值呈碱性，被膜即溶解，释

放出5 -氨基水杨酸。

２．１ 时间依赖性缓释被膜制剂

由乙基纤维素制成包被的美沙拉嗪控释微小胶囊剂商品名颇得斯安（Pentasa ），服用后在小肠中开始释放5 -氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH 值的升高而增加。服药后60 min 可从小肠检测到溶解的本品，280 min 时可在结肠检测到。4 h 后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰[4]。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50% 释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排出，其

余50% 在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中均能达到有效治疗浓度。研究表明，本品对广泛性结肠炎或左半结肠炎的疗效相似[5]。２．２ ｐＨ依赖性缓释／树脂包被制剂

聚丙烯酯树脂Eudragit 也可用来包被5 -氨基水杨酸以延缓其释放。

莎尔福(Salofalk)是利用Eudragil - L 包裹的美沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但主要在回肠末端和结肠释放。

安萨科(Asacol)是利用Eudragit - S 包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120 μm ，当pH 值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究[6]表明，本品在回肠末段已开始释放活性药物，但大部分可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内pH 值的差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15% ～ 30% 之间。