药物吸收、分布、排泄等

药物动力学：药物动力学亦称药动学，药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、消除过程的血药浓度与时间变化的动态规律的一门科学。

一、药物的吸收：药物由给药部位进入血液循环的过程称为药物吸收（absorption）。

1、影响药物吸收的因素：许多因素都可以影响药物的吸收：如药物本身的理化性质、剂型、制剂工艺和给药途径等。

1.1、给药途径不同。

给药途径不同，吸收的速度及程度必然不同。

1.2、服药的方法不同。

同一种药物，饭前、饭中、饭后服用不同。

有的人把本应饭前吃的药改为饭后服用，怕药物引起胃肠刺激。

但就吸收而言，还是空腹吸收速度快，吸收完全。

1.3、药物剂型决定吸收速度。

如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效之分，因为制剂不同，吸收速度也不同；又如各种缓释片剂，能在12小时或24小时内以平均速度向体内释放；再如，抗心绞痛的硝酸甘油片剂，决定它的吸收速度是舌下含咽而不是口服。

1.4、机体胃肠障碍和微循环障碍。

有些药物在胃肠道中很不稳定，容易被胃液或肠液破坏。

腹泻也可造成药物吸收不完全。

再就是休克病人微循环出现障碍，药物吸收速度就必然减慢或停滞。

2、常用给药途径对药物吸收的影响：
2.1、口服给药
口服给药（oral administration，per os，p.o.）是最常用的给药方式，其主要吸收部位为小肠，吸收方式主要为脂溶扩散。

影响药物口服吸收的因素很多，讨论如下：
（一）药物的理化性质：包括药物的脂溶性、解离度、分子量等均可影响药物的吸收。

（二）药物的剂型
剂量相同的同一药物，因剂型不同，药物的吸收速度、药效产生快慢与强度都会表现出明显的差异。

如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂起效迅速，但维持时间较短。

近年来药剂学的发展，为临床提供了许多新的剂型，如缓释制剂就是利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出，以达到非恒速缓慢释放的效果；而控释制剂则可以控制药物按零级动力学恒速或近恒速释放，以保持药物的恒速吸收。

（三）药物的制剂工艺
即使剂量、剂型相同的同一药物，因制剂工艺的不同，也会对药物作用产生明显影响，而改变口服药物的吸收速度和程度。

（四）首关消除
首关消除（首过效应）是指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。

首关消除明显的药物一般不宜口服给药（如硝酸甘油、利多卡因等）；但
首关消除也有饱和性，若剂量加大，虽有首关消除存在，仍可使血中药物浓度明显升高。

（五）吸收环境
胃排空、肠蠕动的快慢、胃内容物多少和性质等因素均可影响口服药物的吸收。

例如肠道功能亢进（如腹泻）或肠道功能减退（如消化不良）等，均会妨碍药物的吸收；空腹服药，药物的吸收速率一般都会增加。

另外，由于油和脂肪类的食物可促进脂溶性药物的吸收，所以服用驱虫药时，应尽可能少进油性或高脂肪食物，这样既有利于提高药物在肠道的驱虫疗效，又能降低药物吸收后产生的毒性。

2.2、直肠给药
过去传统观点认为，直肠给药的最大优点在于可避开肝脏的首关消除，因而比口服药物吸收率高。

但近年来有学者研究发现，直肠内给药其实大部分药物仍可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。

因此，经直肠给药仍避免不了首关消除。

由于直肠吸收表面积很小（0.02 m2），肠腔内液体量又少，pH 高（约8.0），故对许多药物来说直肠内给药的吸收反而不如口服迅速和规则。

因此，直肠内给药的优点仅在于可避免药物对上消化道的刺激性。

2.3、舌下给药
虽然口腔吸收面积仅0.5～1.0 m2，但此处血流丰富，故舌下给药吸收迅速，加之药物在该处可经舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环，无首关消除，特别适合口服给药时易于被破坏（如异丙肾上腺素片等）或首关消除明显（如硝酸甘油片等）的药物。

2.4、注射给药
最常用的注射给药途径为皮下注射和肌内注射。

注射后药物多可沿结缔组织迅速扩散，再经毛细血管及淋巴管的内皮细胞间隙（d﹥400 nm）迅速通过膜孔转运吸收进入体循环，所以注射给药的最大特点是吸收迅速、完全。

另外，注射给药也适用于在胃肠中易被破坏（如青霉素G 等），不易吸收（如庆大霉素等）和在肝脏中首关消除明显（如硝酸甘油片等）的药物。

2.5、吸入给药
吸入给药是指一些气体及挥发性药物（如吸入麻醉药、亚硝酸异戌酯等）经过呼吸道直接进入肺泡，由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式。

由于肺泡表面积大（约200m2），又与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层，且毛细血管内血流量又大，故药物只要能到达肺泡，其吸收是极其迅速的。

肺泡由单层上皮细胞构成的半球状囊泡。

肺中的支气管经多次反复分枝成无数细支气管，它们的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即为肺泡。

肺泡的大小形状不一，平均直径0.2毫米。

成人约有3～4亿个肺泡，总面积近100平方米，比人的皮肤的表面积还要大好几倍。

肺泡是肺部气体交换的主要部位，也是肺的功能单位。

氧气从肺泡向血液弥散，要依次
儿童的皮肤因含水量较高，经皮肤吸收的速率也比成年人快。

特别是当药物中再加入了促皮吸收剂，如氮酮（azone）、二甲基亚砜、月桂酸等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效，如硝苯地平、雌二醇、芬太尼等制成的贴皮剂就可被皮肤吸收，产生全身疗效。

贴皮药还可制成缓释剂型，以维持持久的作用，如硝酸甘油缓释贴皮剂，每日只需贴一次，就可用于全日预防心绞痛发作。

另外，祖国医学的膏药也是经皮给药而产生局部治疗作用的。

因此，经皮给药也不失为一种有效的给药途径。

皮肤给药必须具有两条件：一是药物必须从制剂基质中溶解出来，然后透过角质层和上皮细胞；二是由于通过被动扩散吸收，故药物必须是脂溶性。

被动吸收是通过滤过、渗透、简单扩散和易化扩散（需要载体）等几种形式，将消化了的营养物质吸收进入血液和淋巴系统；这种吸收形式不需要消耗机体能量；一些分子量低的物质，如简单多肽、各种离子、电解质和水等的吸收即为被动吸收。

主动吸收，必须通过机体消耗能量，是依靠细胞壁“泵蛋白”来完成的一种逆电化学梯度的物质转运形式；这种吸收形式是高等动物吸收营养物质的主要方式。

★药物吸收受诸多因素的影响，所以服药时一定要严格按说明书要求服用。

二、药物分布:药物分布是指进入血液循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。

影响药物分布的主要因素为药物的理化性质、体液pH、血浆蛋白结合率和膜通透性等。

药物的分布是指药物进入体循环后分布于全身各组织。

由于不同器官的血液灌注差异，药物与组织结合力不同，各部位pH值和细胞膜通透性差异等影响，药物分布一般是不均匀的。

药物进入循环后，首先与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。

一般以血浆蛋白结合率来表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。

药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物暂时失去药理活性。

由于结合型药物分子体积增大而不易通过血管壁，因此暂时“储存”于血液中，可见结合型药物起着类似药库的作用。

药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。

此库对于药物作用及其维持时间长短有重要意义，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。

体内只有游离型药物才能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢
与排泄。

许多难溶于水的药物，与血浆蛋白结合后，在血液中被转运，结合型与游离型药物快速达到动态平衡，游离型药物不断透过生物膜，血中游离型药物浓度降低，结合型药物随时释出游离型药物。

药物与血浆蛋白的结合率受到许多因素的影响。

血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此药物与血浆蛋白结合具有饱和性，当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时会导致血浆中游离型药物急剧增加，引起毒性反应，(服用药品时，严格按照说明书要求的剂量服用)。

在某些病理情况下，血浆蛋白过少（如肝硬化、慢性肾炎）或变质（如尿毒症）时，药物与血浆蛋白结合减少，也易发生毒性反应。

有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老年人的血浆蛋白减少有关。

某些药物可在血浆蛋白结合部位上可发生竞争排挤现象，若两种药物竞争与同一蛋白结合时而发生置换现象，使游离型药物浓度增加，可能导致中毒，如保泰松可将结合型的双香豆素游离出来，使血浆中游离型药物浓度急剧增加，导致出血倾向。

药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，可引起新生儿核黄疸症。

此外，注射白蛋白可与药物结合而影响疗效。

体液pH会对药物在体内分布和转运产生影响。

在生理条件下，细胞内液的pH约为7.0，细胞外液的pH 约为7.4，弱碱性药物在细胞外液解离型少，容易进入细胞内，故细胞内浓度略高，而弱酸性药物则相反。

根据这一原理，如用碳酸氢钠碱化血液和尿液，可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄，这是重要的救治措施之一。

吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运，药物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织转移，此称为再分布现象。

如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，效应消失。

经过一段时间后血药浓度与组织中浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但是各组织中药物分布是不均匀的，血浆药物浓度与组织中浓度也不相等。

这主要是由于药物与组织蛋白的亲和力不同所致，所以这种“平衡”称为假平衡现象，此时的血浆药物浓度可以反映靶器官药物结合量的多少。

药物在靶器官的浓度决定药物效应强弱，因此测定血药浓度可以估算药物效应强度。

靶器官也叫目标器官。

定义一：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官。

定义二：指某一疾病、或某一药物专门影响、针对的器官。

如心脏、大脑、肾脏、血管是高血压的靶器官。

甲状腺是碘的靶器官。

定义三：因某种毒物或环境污染物的进入，机体内首先达到毒作用的临界浓度的器官，称为该毒物的靶器官。

药物在体内的转运需要跨越各种生理屏障，体内还存在两种特殊的生理屏障，即血脑屏障和胎盘屏障，这些生理屏障会影响到药物的转运。

（1）血脑屏障：脑虽是血流量较大的器官，但药物在脑组织中的浓度一般较低，这是由于血脑屏障的存在。

血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称，能阻碍药物穿透的主要是前二者。

由于这些隔膜的细胞间比较致密，比一般的隔膜多一层胶质细胞，因此外源性的药物不易通过而形成一
道保护大脑的生理屏障。

只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。

新生儿的血脑屏障尚未发育完全，其中枢神经易受药物的影响。

许多全身作用的药物包括抗癌药和某些抗生素（如氨基糖苷类），由于脂溶性差而不能透过血脑屏障。

但在脑膜炎症时，局部血脑屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液，治疗化脓性脑脊髓膜炎。

有些药物、病理因素会影响药物通透性。

甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高渗溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内；中风、惊厥、脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放；某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能，如安非他明慢中毒、化学致惊剂、铝和铝离子等都可引起血脑屏障通透增加。

（2）胎盘屏障：指由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的一种膜性结构。

在妊娠前三个月，胎盘还没有完全形成，故无屏障可言。

即使在妊娠中后期，其通透性与一般生物膜无明显的差别，药物非常容易进入胎儿体内。

应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良影响，甚至致畸。

因此在妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物。

三、药物的消除：消除是指促使药物由体内丧失(代谢和排泄)的各种过程的总和。

代谢：肝脏是体内药物代谢(化学变化)的主要部位。

代谢的意义就在于能把外源性的物质包括药物和毒物，进行化学处理失活，并使排出体外。

药物的代谢和作用：机体内的物质代谢主要在肝脏。

多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。

经过代谢，其药理作用被减弱和消失。

只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用（如环磷酰胺）。

新生儿由于肝脏微粒体酶系统发育不全,因此对许多药物(如环己巴比妥,非那西丁,苯丙胺和氯丙嗪)难以代谢。

新生儿转化为葡糖苷酸过程缓慢可能产生严重的后果。

例如,氯霉素的剂量按mg/kg体重计算,年龄较大的病人能很好地耐受,而新生儿能引起灰婴综合征,这是由于氯霉素血液水平持久居高不下所致。

老年病人代谢药物的能力常降低,降低的程度因药物不同而异,而且不如新生儿严重。

个体差异
个体差异的存在使个别病人对一定剂量药物的临床反应难以预料。

一些病人代谢如此之快,以致不能获得有效的血液及组织浓度。

而另一些病人代谢太缓慢,以致常用剂量就可产生中毒效应。

例如,给予苯妥英钠每天300mg的剂量于不同的病人,所产生的稳态血浓度可自2。

5mg/L直到＞40mg/L(10~＞160μmol/L)。

原因是肝脏中关键性酶CYP2C9量的差异,有的是由于该酶对药物的亲和力不同所致,这些差异是基因决定的。

同时存在的疾病状态(尤其是慢性肝病)和药物相互作用(特别是涉及代谢的诱导和抑制作用)对此种差异亦有影响。

药物代谢的方式
药物从体内消除主要有两种方式，即代谢和排泄。

代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。

药物的代谢反应大致可以分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)和结合(conjugation)四种类型，氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢，结合反应为Ⅱ相代谢。

有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。

1、肝脏代谢
肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式。

肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。

P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族，根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。

在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5（图2）。

P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。

多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。

所谓的多态性，是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。

量高的个体代谢速度就快，称为快代谢型(extensive metabolizer)；量低的个体代谢速度就慢，称为慢代谢型(poor metabolizer)。

人体内许多P450酶表现出多态性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。

另外，P450酶具有可诱导和可抑制性。

也就是说，P450酶的量和活性会受到药物（或其他外源物）的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。

2、肠壁代谢近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物利用度降低，这种肠道的首关效应已引起相当重视。

肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

排泄：药物经机体吸收、分布及代谢等一系列过程，最终排出体外。

排泄是指吸收进入体内的药物以及代谢产物从体内排出体外的过程。

药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。

当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，药效降低以致不能产生药效；由于药物相互作用或疾病等因素影响，排泄速度降低时，血中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现中毒现象。

药物排泄方式和途径
一、经肾脏排泄
二、经胆汁排泄
三、其他排泄途径
许多药物还可随唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄到体外。

年龄的影响随着年龄的老化,肾脏排泄药物能力逐渐减退。

影响药物作用的因素
A、药物方面的因素：剂型、剂量
B、病人的生理因素：年龄与体重、性别、精神状态、个体差异
C、用药方法对药物作用的影响：给药途径、给药时间和次数
D、药物的相互作用：
一、药物方面的因素
（一）剂型：同一种药物的不同剂型有明显不同的药代学特征。

如水溶液注射剂吸收较油溶液和混悬剂快，维持时间短。

散剂的口服吸收快于片剂和胶囊剂。

缓释制剂使药效明显延长。

靶向制剂可定向分布于病灶部位。

药物剂型对疗效的影响及常用剂型的特点：
1、药物剂型与疗效
1.1同一药物剂型不同，药物的作用不同
1.2同一药物剂型不同，其作用的快慢、强度、持续时间不同
1.3同一药物剂型不同，其副作用、毒性不同
1.4同一药物剂型相同，由于处方组成及制备工艺不同，表现不同
2、药物的剂型特点
2.1注射剂
优点：药效迅速、剂量准确、作用可靠；使用于不宜口服的药物；适用于不能口服药物的病人；能产生定位及靶向给药的作用；延长药效。

缺点：注射部位疼痛，注射剂稳定性查，易产生危险；生产成本高。

2.2片剂
优点：剂量准确、质量稳定、服用方便、便于识别、成本低廉。

缺点：儿童和昏迷病人不宜吞服；制备储藏不当会逐渐变质，以至影响在胃肠道的崩解；含挥发油成分的片剂储存时间延长时含量下降；由于压制颗粒的表面积减少，使药物释放速度减慢。

2.3胶囊剂
优点：可掩盖药物不适的苦味及臭味，提高药物稳定性；药物的生物利用度高；能弥补其他固体剂型的不足；可延缓药物的释放和定位释放药物。

缺点：囊材主要是明胶，具有脆性和可溶性，若填充的药物是水溶液或稀醇溶液，可使囊壁溶化；填充风化
性药物，可使囊壁软化；填充吸湿性很强的药物，可使囊壁脆裂。

2.4溶液剂
优点：药物的分散度大，吸收快，作用迅速，具有良好的生物利用度；有效成分分散均匀，能准确量取使用，尤其适用小儿和老年患者；剂量的大小易调节，易控制；能减低某些易溶药物的局部刺激性；能增加某些药物的稳定性和安全性。

缺点：储运不方便，水性制剂易霉变，对包装材料要求高，易发生配伍禁忌，化学性质不稳定的药物制成溶液剂易分解失效。

2.5混悬剂
难溶性药物的混悬剂在肠胃中释放比水溶液慢，但比片剂快，这点适用于儿童和吞咽困难患者。

2.6散剂
优点：比表面积大、易分散、起效快；外用覆盖面积大，具保护、收敛等作用；制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；储存、运输、携带比较方便。

缺点：由于粉碎后接触面加大。

其嗅味、刺激性及化学性也相应增加，某些挥发性成分易散失，一些腐蚀性强，易吸湿变质的药物一般不宜制成散剂。

2.7栓剂栓剂的全身作用有以下特点：药物不受胃肠pH或酶的破坏，在直肠吸收较口服干扰少；直肠给药方便、有效，适用于不能或不愿吞服药物的患者；用药方法得当，可避免肝脏的首过效应，减少对肝脏的毒性和副作用。

2.8气雾剂
优点：能使药物迅速达到作用部位、起效快；避免药物在胃肠道中降解，无首过效应；使用剂量小，副作用小；当口服或注射给药呈现不规则的药动学特征时，可改用气雾剂；药物被封装在密闭容器中，避免与空气和水分接触，同时也避免了污染和变质的可能；使用和携带方便，对创面的局部刺激性小；昂贵药品浪费较其它剂型少。

缺点：需要耐压容器、阀门系统和非凡生产设备，生产成本高；药物肺部吸收干扰较多，吸收不完全且变异性大；有一定内压、与热和撞击可能发生爆炸，且可因抛射剂渗漏而失效。

2.9 缓释制剂
2.10控释制剂
2.11透皮制剂
2.12靶向制剂
（二）剂量
在一定范围内，剂量越大，药物在体内的浓度就越高，作用也越强。

随剂量加大，血药浓度继续升高，则会引起毒性反应，出现中毒甚至死亡，几乎所有的药物均有从量变到质变的基本规律。

因此，临床用药，一定注意药物剂量与作用的关系，严格掌握用药的剂量，以期出现较好的疗效。

1、剂量：一般成人应用药物能产生治疗作用的一次平均用量。

2、治疗量（常用量）：指药物的常用量，是临床常用的有效剂量范围，一般为介于最小有效量和极量之间
的量。

指临床常用的有效剂量范围，既可获得良好的疗效而又较安全的量。

3、最小有效量：应用药物能引起药理效应的最小剂量。

4、极量：指治疗量的最大量，即安全用药的极限，超过极量就有可能发生中毒。

规定了极量的药物主要是
那些作用强烈、毒性较大的药物，药物一般不得超过极量使用。

5、中毒量：超过极量，产生中毒症状的剂量。

6、致死量：超过中毒量，导致死亡的剂量。

7、治疗指数（安全范围）：治疗指数是引起半数动物死亡的剂量（LD50）与产生50%有效反映量（ED50）
之比值。

治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全，以LD50/ED50表示。

常用它来表示药物的安全范围。

安全范围表明药物的安全性大小。

一般以药物产生疗效的最小有效量至最小中毒量这一段距离表示，这段距离越宽、药物的安全范围就大，反之就小。

不过，以药物的治疗指数表示药物的安全性更准确些。

二、病人的生理因素
（一）年龄与体重
一般所说的药物剂量是适用于18-60岁成年人的药物平均剂量，儿童及老年人由于生理特点不同，对药物反应与成年人有所不同，这不仅与体重有关，也与机体的发育状况有关。

因为小儿的肝、肾功能、中枢神经系统等尚未发育完全，因此应用某些在肝脏内代谢的药物易引起中毒。

老年人的生理功能和代偿适应能力在逐渐衰退，对药物的代谢和排泄功能降低，因此对药物的耐受性也较差，故用药剂量也应比成年人少。

如老年人对升压药、麻醉药等特别敏感，使用时应严格掌握剂量。

（二）性别
药物对不同的性别作用无明显差异，但妇女的特殊生理阶段，如月经、妊娠、分娩、哺乳等特殊过程，用药是应适当注意，以免引起胎儿或乳儿中毒的可能。

故在此期间，切不可滥用药物。

（三）精神状态。