噬菌体治疗细菌感染的研究进展

第42 卷第 6 期

2013 年

浙江大学学报（医学版）

JOUＲNAL OF ZHEJIANG UNIVEＲSITY （MEDICAL SCIENCES）

Vol 42 No 6

2013

http：∥www．journals．zju．edu．cn / med DOI：10．3785 / j．issn．1008-9292．2013．06．019 噬菌体治疗细菌感染的研究进展

裴景亮1，付玉荣2综述

（1．潍坊医学院医学检验学系、附属医院检验科、

山东省临床检验诊断学高校重点实验室，山东潍坊261031；

2．潍坊医学院基础医学院病原生物学教研室，山东潍坊261053）

［摘要］噬菌体是一种细菌依赖性病毒，在治疗细菌特别是耐药性细菌感染方面，与传统的抗

生素比较具有独特的优势，其代谢动力学及给药途径是目前的研究热点。噬菌体裂解酶作为一种

新的治疗手段，具有比活性噬菌体制剂更多的优点。文中就噬菌体在细菌感染治疗方面的作用机

理、给药途径和基因工程的应用，及噬菌体裂解素的研究进展进行综述，对噬菌体治疗细菌感染提

出展望。

［关键词］细菌噬菌体；裂解酶；给药途径；细菌感染/治疗

［中图分类号］Ｒ378 ［文献标志码］ A ［文章编号］1008-9292（2013）06-0700-05

Ｒesearch advance on bacteriophage therapy in bacterial infection

PEI Jingliang1，FU Yurong2（1．Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Key Laboratory of Clinical Diagnosis in Universities of Shandong，Weifang 261031；2．Department of Microbiology，Weifang Medical

University，Weifang 261053）

［Abstract］Bacteriophage is a bacterium dependent virus．It has unique advantages in the treatment of

bacterial infection，especially infection caused by drug-resistant bacteria．Its metabolic kinetics and route

of administration are the current research focus．Bacteriophage lytic enzyme，as a new therapeutic method，

has more advantages than active bacteriophage．This review is focused on the recent progress in

bacteriophage research，including the mechanism of bacteria lysis，the route of administration，the

application of genetic engineering，etc．

［Key words］Bacteriophages；Lytic enzymes；Ｒoute of administration；B acterial infection / therapy

［J Zhejiang Univ （Medical Sci），2013，42 （6）：700-704．］

耐药菌特别是多重耐药菌的出现对人类健

收稿日期：2012-09-03 修回日期：2013-01-30

康构成了极大威胁，这类细菌感染的疾病面临无药可用的境地。寻找新的有效的抗菌制剂已

经成为刻不容缓的问题。噬菌体制剂作为新型

的治疗方法，受到越来越广泛的关注。

噬菌体（ bacteriophage，phage）是一类特异性感染细菌、真菌、放线菌等微生物的病毒，广基金项目：国家自然科学基金资助项目（81100006 ）；

山东省自然科学基金资助项目（ZＲ2010HM073）．

作者简介：裴景亮（1979 －），男，硕士，主管技师，从事临床微生物学研究工作．

通讯作者：付玉荣（1973 －），女，博士，副教授，硕导，从事病原微生物学研究；E-mail：yifuyurong@ 163．com

第6 期裴景亮，等．噬菌体治疗细菌感染的研究进展·701·

泛存在于水、土壤、植物、动物和人体中，其遗传物质和结构都非常简单，必须寄生于细菌、真菌

等宿主体内，借助宿主菌的酶系统及其他条件

才能进行复制。

1 噬菌体裂解细菌的机制与代谢动力学

根据噬菌体与宿主菌的关系，一般认为烈

性噬菌体更适合作为细菌感染治疗的工具。噬

菌体在宿主菌体内具有自我复制功能，因此很

难构建一个数学模型来揭示噬菌体的代谢动力

学，以及采取何种给药途径进行治疗也没有严

格的标准。在体内噬菌体发挥杀菌作用还与机

体的免疫状况密切相关。Birendra 等［1］在中性

粒细胞减少的绿脓杆菌感染的小鼠模型中发

现，PA1Φ 不能保护中性粒细胞减少的小鼠的

绿脓杆菌感染，研究证实：噬菌体与中性粒细胞

联合作用会起到更好的作用。噬菌体控制细菌

感染有 2 种方式：被动治疗与主动治疗。被动

治疗则指最初的噬菌体剂量足以在数量上大大

超过细菌，细菌一次吸附了大量的噬菌体颗粒，

细菌被裂解。主动治疗指噬菌体侵染细菌后在

细菌体内增殖再次攻击细菌发挥裂解作用。Birendra 等［1］的实验证明，噬菌体在体内72 h

即可被机体的免疫系统清除，噬菌体的这种动

力学特性决定了其给药途径与传统的抗生素截

然不同。

噬菌体对宿主菌的溶解是由噬菌体自身蛋

白介导的溶解系统完成的。缺乏溶壁酶的小基

因组噬菌体利用多肽在不同阶段抑制宿主菌的

胞壁质合成酶，从而在不同阶段溶解宿主菌。

目前研究比较清楚的大肠杆菌λ 噬菌体，其裂

解基因包括S、Ｒ和ＲZ3 个基因［2］。Ｒ基因和ＲZ 基因的产物分别降解细胞壁的肽聚糖和切

割肽聚糖寡糖间的交联，而S 基因的产物作用

于细胞膜上形成孔洞，使Ｒ基因和ＲZ 基因产

生的酶到达细胞壁，从而降解细胞壁的肽聚糖。

2 全菌噬菌体制剂治疗细菌感染的应用

2．1 全菌治疗的应用近几年，研究人员对噬

菌体的筛选、分离纯化、治疗前的处理、药物动

力学等进行了大量的研究［3］，实验证明，噬菌

体治疗细菌感染具有很高的有效性和安全性，尤其是耐药菌的感染。耐甲氧西林的金黄色葡

萄球菌（MＲSA）的治疗是临床上面临的棘手的

问题，Capparelli 等［4］人利用噬菌体来控制MＲSA 的感染，取得了良好的效果，其研究结果

显示MＲSA 的噬菌体在体内和体外都可以杀

灭巨噬细胞内部的MＲSA。噬菌体的指数增殖

能力是噬菌体治疗的突出优势，只需少量的噬

菌体就可以完成裂解细菌的工作。噬菌体具有

高度特异性，不会影响到其他的菌群，不会破坏

体内微生态的平衡、导致其他耐受性致病菌的

生长，也很少引起胃肠道反应、过敏反应等［5］。Birendra 等［1］观察了一种新型绿脓杆菌噬菌体

PA1Φ 在小鼠绿脓杆菌感染模型中的作用，发

现噬菌体能有效地治疗致死剂量的绿脓杆菌引

起的感染，小鼠的存活率可达80% ～100% 。

噬菌体治疗小鼠没有产生败血症任何迹象，而

未经处理的小鼠表现出垂死的状态，最后死于

败血症。随后的研究也证实了PA1Φ 噬菌体在

体内有很强大的杀菌功效［6-7］。感染肺炎克雷

伯菌的烧伤小鼠模型注射噬菌体，可使小鼠成

活率达73．33% ［8］，显著高于常规药物治疗组。2．2 全菌的给药途径噬菌体的给药途径是

目前的一个研究热点，与噬菌体治疗的成效密

切相关，目前最常用的是口服和注射两种途径。

口服噬菌体制剂在治疗胃肠道感染时被认为是

最有效的给药方式。口服后噬菌体制剂要在胃

液的高酸性环境中保持活性，必须采取一定的

措施，有报道采用聚合物的胶囊可以保护噬菌

体，从而提高疗效［9］。Oliveira 等［10］的研究证

实一些口服的噬菌体有被吸收进入全身循环的

能力，研究结果证明某些噬菌体可能不仅驻留

在肠腔而且还通过肠壁，这个过程类似于细菌

的移位定值，这个过程可能与噬菌体的浓度、噬

菌体与肠道免疫细胞的相互作用、噬菌体的特

定序列有关。动物实验证明，注射是一个最常

用也最成功的噬菌体治疗给药途径，因为噬菌

体能迅速分布到全身，迅速到达感染部位。然

而最近的研究表明，不同的注射方式，如肌肉注

射、皮下注射、腹腔内注射疗效却不一致，但都

表明噬菌体的浓度越大，其抗菌效果越好［11-13］。雾化吸入噬菌体用于肺部细菌感染

是现在的一个重要突破，有研究证实噬菌体制