肿瘤诊断的MRI造影剂_王玲昀

第 1期
王玲昀等 肿瘤诊断的 MR I造影剂
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echo, SE)脉冲程序并采用 T1 加权成像 。 SE 成像 时 ,图像的信号强度与各参数之间的关系为 :
I = K·N ( H ) ·f ( v) ·[ 1 - exp ( - TR / T1 ) ] · exp ( - TE / T2 ) [2 ]
收稿 : 2009年 2月 , 收修改稿 : 2009年 4月 3 国家自然科学基金项目 (No. 20971059) 、江苏省自然科学基金项目 (No. BK2008244)和江苏大学高级人才基金项目 (No.
06JD G050 )资助 3 3 Corresponding author e2mail: chenqy@ ujs. edu. cn
为增加造影剂的亲脂性能并提高对靶组织如肝
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化 学 1 ] ,人们合成了 DTPA 的酰胺 、酯等多类 型的衍生物和类似配体 。以 DTPA 双酯 、双酰胺衍 生物为配体的钆螯合物呈电中性 ,摩尔渗透压低 ,已 成为 MR I造影剂研究的主要对象之一 。其中 Gd2 DTPA 2BMA (D TPA 2BMA = C16 H29 O8 N5 )已被用于临 床 [ 6 ] 。 Gd2DTPA 2BMA、Gd2DTPA 2双酰乙胺 、Gd2DT2 PA 2双酰苄胺和 Gd2DTPA 2双酰苯胺的晶体结构相 似 , 3个羧基 、3 个氮原子 、两个酰胺氧和一个水与 Gd配位 , 配合物的 r1 比母体 Gd2D TPA 要高些 [ 10 ] 。 Jebasingh等 [ 11 ]合成了 DO3 A ( 1, 4, 7, 102四氮杂环 十二烷 21, 4, 7,三乙酸 )四核钆配合物造影剂 。该造 影剂具有高的横向弛豫速率 ,并能调整 T2 , 增强 T2 加权成像的信号强度 。但由于增进磁共振成像内部 结构可见性的钆基造影剂可造成肾源性系统纤维化 (NSF) , FDA 已要求小分子钆基造影剂生产商在其 产品标签上增加“黑框 ”警告 。 2. 1. 2 锰的卟啉螯合物
第 22 卷 第 1 期 2010年 1 月
化 学 进 展
PROGRESS IN CHEM ISTRY
Vol. 22 No. 1 Jan. , 2010
肿瘤诊断的 M R I造影剂 3
王玲昀 陈秋云 3 3 魏 斌
(江苏大学化学化工学院 镇江 212013)
摘 要 磁共振成像是临床上常用的无侵入性肿瘤早期诊断手段 ,常常需要借助造影剂来提高诊断能 力 。本文分别从小分子顺磁性造影剂 、大分子顺磁性造影剂 、超顺磁性粒子和铁磁性粒子 、纳米结构造影剂 几个方面较系统地评述了目前国内外用于肿瘤成像造影剂的研究进展 ,并讨论了顺磁性造影剂的发展前景 。
2. 1. 1 Gd2DTPA 及 其 线 型 、环 型 多 胺 多 羧 类 螯 合物
对线型多胺多羧类配合物 [ 5 ] ,当配体氮原子数 较少时 (N ≤2) ,配合物中螯合环数少 ,配合物稳定 性较低 ;而当配体氮原子数目较多时 (N ≥4) ,虽然 配合物稳定性高 ,但由于配位数多 ,配合物内界一般 无配位水 ,弛豫效率低 ,故对线型多胺多羧配体来 说 ,以 DTPA (二乙三胺五乙酸钆 )为基本骨架 (N = 3)的 Gd3 +配合物兼具稳定性和弛豫有效性 ,是 MR I 造影剂的较佳选择 。对环型多胺多羧 Gd3 + 配合物 做同样分析可知 ,以 DOTA (四乙酸四氮杂环十二 烷 )为基本骨架 (N = 4 )的 Gd3 + 配合物是非常好的 选择 ,即使氮原子数目相同 (N = 4) ,增大骨架环时 , 配合物的稳定性也会降低 [ 8 ] 。常用的造影剂为 Gd2 DTPA 和 Gd2DOTA。 Gd2DTPA 和 Gd2DOTA 为细胞 外分布 ,不能通过正常的血脑屏障 ,其作用机制是改 变局部组织的磁环境而间接增强 。由于分子量小 、 半衰期短 、体内信号弱 、造影时间短 、渗透压较高 ,常 需加大剂量乃至多次注射 ,副作用较大 [ 9 ] 。
增大了分子体积 ,是 MR I造影剂研究的主要对象 。 金属钆离子有 7个不对称电子 ,具有较大的磁距和 较短的电子自旋弛豫时间 , 是顺磁性很强的金属 离子 。
目前已应用于临床 MR I诊断的造影剂主要是 6 种小 分 子 钆 螯 合 物 [1] , 其 配 离 子 的 结 构 式 如 1—6[ 7 ] 。
2 用于肿瘤检测的 M R I造影剂研究现状
临床应用的 MR I造影剂必须满足以下几方面 的基本要求 [ 5 ] : (1) 低毒 。目前用作 MR I造影剂所 选用的稀土和过渡金属等顺磁性离子钆 、锰 、铁等 , 在其能改变核磁弛豫速率的浓度范围内 ,均有一定 毒性 。钆剂的毒性被认为主要是分解出有毒 Gd3 + 而造成的 [ 6 ] 。单独稀土离子或多胺多羧配体毒性 较强 ,而其配合物的毒性较低 ,因此 MR I造影剂均 为稳定配合物 。 ( 2 )高弛豫效能 。 ( 3 ) 靶向性强 。 (4)水溶性好 ,一般应大于 0. 5M , 渗透压和黏度等 应尽可能与血浆的相近 ,因此非离子型造影剂的开 发与应用具有非常重要的意义 。 ( 5 )在体内稳定 , 易于排出体外 。在使用造影剂后的一定时间内能排 出体外 ,不至于在人体内积累 。
Abstract M agnetic resonance im aging is commonly used as clinical non2invasive means in early diagnosis of tumor. In this paper, the research p rogress of contrast agent is systematically reviewed according to small molecule param agnetic contrast agent, macromolecular param agnetic contrast agent, SP IO particles, ferrom agnetic particles and nano2structure contrast agent, respectivley. The development of paramagnetic contrast agents is also discussed.
根据磁性中心的不同 ,MR I造影剂可分为顺磁 性物质 、超顺磁性物质和铁磁性物质三大类 。根据 磁性物质的分子大小和颗粒形状不同 ,又分为小分 子顺磁性造影剂 、大分子顺磁性造影剂 、超顺磁性粒 子和铁磁性粒子 、纳米结构造影剂等几类 。 2. 1 小分子顺磁性造影剂
Gd3 + 、Dy3 + 、M n2 + 、Fe3 + 有较大的有效磁矩 ,与 适当的配体形成稳定的螯合物后 ,毒性大大降低 ,且
关键词 磁共振成像 造影剂 肿瘤 中图分类号 : R817; O614. 3 文献标识码 : A 文章编号 : 10052281X (2010) 0120186208
M R I Con tra st Agen t for the D iagnosis of Tum or
W ang L ingyun Chen Q iuyun3 3 W ei B in (College of Chem istry and Chem ical Engineering, J iangsu University, Zhenjiang 212013, China)
1 引言
核磁共振 (MR I)又叫核磁共振成像技术 ,是继 CT后医学影像学的又一重大进步 。自 20 世纪 80 年代应用以来 ,它以极快的速度得到发展 。其基本
原理是 :将人体置于特殊的磁场中 ,用无线电射频脉 冲激发人体内氢原子核 ,引起氢原子核共振 ,并吸收 能量 。在停止射频脉冲后 ,氢原子核按特定频率发 出射电信号 ,并将吸收的能量释放出来 ,被体外的接 受器收录 ,经电子计算机处理获得图像 ,这就叫做核 磁共振成像 。MR I对检测脑内血肿 、脑外血肿 、脑 肿瘤 、颅内动脉瘤 、动静脉血管畸形 、脑缺血 、椎管内 肿瘤 、脊髓空洞症和脊髓积水等颅脑常见疾病有效 , 是临床上常用的无侵入性肿瘤诊断手段 。在 MR I 发展的早期 [ 1 ] ,一般认为无需使用造影剂即可完成 MR I检查诊断 。随着临床上 MR I的广泛应用 ,人们 希望它能提高对软组织的分辨率 ,以显示一些较小 的病变 ,使一部分疑难病变得以确诊 。这就需要造 影剂进一步提高磁共振影像的对比度 。在临床检查 时 , MR I扫 描最 基本 、最常 用的 是自 旋回 波 ( sp in
锰作为人体必须的微量元素之一 ,具有较好的 生物化学效应 。顺磁性锰配合物已成为非钆基造影 剂新的发展方向 。过渡金属杂多配合物具有多种结 构 、多种配位形式 、不同的净电荷和分子大小 , 在弛 豫增强作用中可以起到不同的作用 。李中峰等 [ 12 ] 合成了两种夹心锰杂多配合物 N a16 [M n4 ( H2 O ) 2 ( P2W15 O56 ) 2 ] ·53H2 O 和 K10 [M n4 ( PW9 O34 ) 2 ] · 22H2 O并进行了大鼠活体成像实验 ,发现其对肝脏 和肾脏 MR I信号具有良好的增强效果 。卟啉能选 择性地富集于肿瘤组织 [ 13, 14 ] ,已被用作对肿瘤的光 动力学治疗 和 [ 15 ] MR I诊断 [ 16, 17 ] 。 TPPS ( 1, 4, 7, 102 四对磺酸苯基卟啉 )的锰螯合物被用于动物及人体 肿瘤组织的 MR I研究 [ 18, 19 ] 。Dong等 [ 20 ]研究了 m eso2 卟啉锰螯合物 M n2m eso (7) 。含油酸 (OA )的脂质体 膜体系的锰螯合物 M n2meso MR I显著增强 ,且油酸 比卵磷脂 ( EPC)更能增加 M n2meso的 T1 弛豫效能 , 其原因是 OA 与 M n2meso相互作用比 EPC更强 , OA 的侧链对卟啉衍生物有选择作用 ,电镜证实二者之 间有强缔合 。这种缔合使胃肠道吸收增强 ,可望用 作口服 MR I造影剂 。目前常用的小分子顺磁性造 影剂多为非选择性的胞外试剂 ,相对分子质量小 ,半 衰期短 ,体内信号弱 。 2. 2 大分子顺磁性造影剂
Key words magnetic resonance imaging; contrast agents; tumor
Con ten ts
1 Introduction 2 The research about MR I contrast agent for
cancer detection 2. 1 Small molecule paramagnetic contrast agent 2. 2 M acromolecular param agnetic contrast agent 2. 3 SP IO particles and ferromagnetic particles 2. 4 Nano2structure contrast agent 3 P ro sp ec ts
人体组织中水质子 ( H )的 MR I信号强度取决于两 大类参数 :组织特征参数 (核 (水质子 )自旋密度 N (H ) 、成像体积参数 f ( v) 、纵向弛豫时间 T1 及横向 弛豫时间 T2 和扫描时间参数 ( TE及 TR ) 。因此 ,为 了提高 MR I影像的分辨率和对比度 ,一方面力求选 择适当的脉冲系列与时间参数 ,以更好地反映病变 组织的实际大小 、程度及病变特征 ;另一方面则致力 于改变组织的 MR 特征参数 ,这方面的努力主要集 中在通过使用弛豫试剂以缩短弛豫时间 T1 和 T2 , 加速弛豫速率 ( r) 。这一类弛豫试剂就是造影剂 , 它能够改变体内局部组织中水质子的弛豫速率 ,提 高正常部位与患病部位的成像对比度 ,从而显示体 内器官的功能状态 [ 3 ] 。自 1983年使用 Gd2D TPA[ 4 ] 进行临床试验以来 ,为提高造影剂的灵敏度和靶向 性 ,降低其毒性 ,人们对 MR I造影剂进行了大量的 研发 。本文较系统地评述目前国内外应用于肿瘤 MR I成像造影剂的研究进展 。