无菌密闭容器完整性检测方法解析USP-1207
USP30_1208-无菌实验----隔离系统的验证(摘译)
USP30-NF25（1208）STERILITY TESTING— VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS无菌实验----隔离系统的验证（摘译可供全自动无菌检查系统参考的部分）Performance Qualifications (PQ)性能确认The PQ phase verifies that the system is functioning in compliance with its operator requirement specifications. At the completion of the PQ phase, the efficacy of the decontamination cycle and, if appropriate, the adequacy of decontaminating chemical venting are verified. All PQ data are adequately summarized, reviewed, and archived.PQ阶段要确认的是系统的运行功能符合操作人员所要求的标准。
PQ完成时，净化循环的效验以及在适当的情况下化学物品通风净化的适用性被确认。
所有的PQ数据应该进行充分地总结、回顾及归档。
Cleaning Verification— In general, cleaning is not critical for sterility testing applications. However, residual products are a concern in multiproduct testing, particularly for aggressive antimicrobial agents, because these materials could interfere with the ability of subsequent tests to detect low levels of contamination in the product.清洁确认—一般而言，清洁对于无菌检测的实施并不关键。
固体制剂瓶密封性试验方法
固体制剂瓶密封性试验方法固体制剂瓶密封性试验方法口服固体制剂目前常用固体制剂瓶进行包装，虽然口服固体制剂并不像无菌注射剂那样对包装密封性要求那么高。
但是对于包装容器密封性国家药包材标准也是有明确的要求。
我们翻看2023版国家药包材标准，口服固体药用包装瓶有以下几种：以上几个标准，对于其中“密封性”试验方法项目描述：取本品适量，于每个瓶内装入适量的玻璃球（模拟药品填充体积），盖紧瓶盖（带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将瓶与盖旋紧），置于带抽气装置的容器中，用水侵没，抽真空至真空度27Kpa，维持2min，瓶内不得有进水或者冒泡现象。
其实在USP1207包装完整性泄漏测试技术的液下气泡法也提到，采纳ASTMD3078中，将样品侵没在水或者其他适合的液体中，在预定的时间内实现真空度。
从泄漏部位有连续的气泡流动。
拧紧瓶盖会依据不同的尺寸瓶盖订立不同的扭力。
目前大多数药厂采纳测力扳手或者瓶盖扭矩仪进行瓶盖的拧紧。
其实这种扭紧力在实际操作中很难掌控，重复性并不高，造成最后测试效果并不理想。
Sumspring研发的XGY—03S自动扭力测试仪可以建立配方，设定固定扭力，等实现扭矩自动停止。
大大削减人力拧紧带来的误差，也可削减试验人员的劳动强度。
制备好的样品，Sumspring采纳MFY—05S密封性测试仪进行密封性测试，药厂有的采纳传统的真空干燥箱虽然也可设定真空度进行试验，但是第一察看气泡的产生并不简单，在2min的时间内也很难保持恒定的27Kpa的真空度，也无法记录和打印数据。
MFY—05S密封性测试仪不但能实时检测真空度的变更，也可自动补压，保证测试过程的恒压。
另外转为制药企业设置的测试程序，可以有效记录测试信息，可查看打印，充足药厂需求。
除了气泡法的固体制剂瓶密封性试验方法，Sumspring还推举使用真空衰减法密封仪，相比标准要求的传统试验方法，真空衰减法测试灵敏度更高（1—2um），可完成无菌产品的密封完整性验证，液下气泡法一般为5—10um（检测孔径）。
USP通则目录整理
USP〈21〉温度计USP〈31〉容量仪器USP〈41〉称量与天平USP〈51〉抗菌有效性测试USP〈55〉生物指示剂-耐受力测试USP〈61〉非无菌产品微生物检测：微生物计数测试USP〈62〉非无菌产品微生物检测：特定微生物测试USP〈71〉无菌测试USP〈85〉细菌内毒素测试USP〈87〉体外生物反应测试USP〈151〉热源测试USP〈191〉鉴别USP〈231〉重金属-背景和主题USP〈232〉重金属杂质-限度USP〈233〉重金属杂质-检测规程USP〈467〉残留溶剂USP〈695〉多晶型USP〈741〉熔点USP〈1035〉生物指示剂USP〈1072〉消毒剂与杀菌剂USP〈1111〉非无菌药品的微生物评估USP〈1112〉水分活性应用USP〈1113〉微生物特性确定、鉴定及菌株分型USP〈1116〉无菌工艺环境的微生物控制与监测USP〈1117〉微生物实验室规范USP〈1151〉药物剂型（pharmaceutical dosage forms）USP〈1196〉药典协调USP〈1207〉无菌产品包装-完整性评估USP〈1208〉无菌测试-隔离系统验证USP〈1209〉灭菌化学和物理化学指示剂及综合指示剂USP〈1211〉灭菌与无菌保证USP〈1222〉最终灭菌药品-参数放行USP〈1223〉微生物替代方法验证USP〈1224〉转移USP〈1225〉验证USP〈1226〉确认USP〈1227〉药物的微生物回收率验证USP〈1231〉制药用水USP〈2021〉微生物计数测试-营养和食品补充剂USP〈2022〉控制菌的微生物检查-营养和食品补充剂USP〈2023〉非无菌营养和食品补充剂的微生物评估USP〈2232〉试行版膳食补充剂中的重金属元素污染整理人*****************。
无菌制剂容器密封性测试方法
2018年8月
工艺与设备
Technology and Equipment
化工设计通讯
Chemical Engineering Design Communications
无菌制剂容器密封性测试方法
张艳慧 （华北制药股份公司北元分厂，河北石家庄 050015）
摘 要 ：在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要采取一个灵活的方法评估产品的包装容器完整性。主要介 绍了高压泄露检测法，激光顶空分析法，真空衰减法等常见的检测方法。
Key words ：container integrity ；USP<1207> ；packaging system ；sample
无菌药品在使用前的无菌保证，是药品管理法规的要求。 因此，必须有容器完整性的验证和监测，以确保在无菌药品 生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期 过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。目前 各个国家的药政法规，不存在容器完整性测试的一个黄金标 准，在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要 采取一个灵活的方法，来评估产品的包装容器完整性。 1 高压泄漏检测法
收稿日期 ：2018–05–04 作者简介 ：张艳慧（1984—），女，河北涿州人，工程师，主要研究
方向为药物制剂工艺。
并会产生假阳性结果（比如，当有滞留气体在闸盖处时 ；或 者受到湿度波动的影响时）；当应用于液体制剂时（黏度限制）， 镭射穿孔的阳性控制样本容易出现堵塞的情况 ；对预灌注注 射器，细孔也很容易被蛋白质或硅油堵塞 ；压力变化和泄漏 的尺寸，泄漏的速率有量级的相关性。然而，无法区分泄漏 是来自于多个泄漏小孔还是单个，或者是包装连接处的裂缝。 4 微生物挑战法（：On the basis of considering the intended use and product design of a sterile preparation，a flexible approach is needed to assess the integrity of the product’s packaging container.The article introduces common detection methods，such as high pressure leak detection method，laser headspace analysis，and vacuum attenuation method.
无菌药品容器密封完整性(CCIT)综述
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
美国药典USP31-71-无菌检查法-双语版
美国药典USP31-71-⽆菌检查法-双语版美国药典USP31-NF26⽆菌检查法《71》.doc71 STERILITY TESTS ⽆菌检查法Portions of this general chapter have been harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopeia and/or the Japanese Pharmacopeia. Those portions that are not harmonized are marked with symbols () to specify this fact.此通则的各部分已经与欧洲药典和/或⽇本药典的对应部分做了协调。
不⼀致的部分⽤符号（）来标明。
The following procedures are applicable for determining whether a Pharmacopeial article purporting to be sterile complies with the requirements set forth in the individual monograph with respect to the test for sterility. Pharmacopeial articles are to be tested by the Membrane Filtration method under Test for Sterility of the Product to be Examined where the nature of the product permits. If the membrane filtration technique is unsuitable, use the Direct Inoculation of the Culture Medium method under Test for Sterility of the Product to be Examined. All devices, with the exception of Devices with Pathways Labeled Sterile, are tested using the Direct Inoculation of the Culture Medium method. Provisions for retesting are included under Observation and Interpretation of Results.下⾯这些步骤适⽤于测定是否某个⽤于⽆菌⽤途的药品是否符合其具体的各论中关于⽆菌检查的要求。
无菌药品包装容器的密封性验证方案
无菌药品包装容器的密封性验证方案1.概述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
无菌药品容器密封完整性(CCIT)综述
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
药品包装密封完整性检测方法概述
药品包装密封完整性检测方法概述药品包装密封完整性是指药品包装密封系统能够提供的保护药品的能力。
它通过确保药品在生产、储存和运输过程中免受污染或损坏，从而确保药品的有效性和安全性。
药品包装的密封完整性是确保药品质量和安全的重要因素。
药品包装密封完整性测试通过物理化学或是微生物方法直接或是间接地证明包装密封完整性。
《药品生产质量管理规范》2010 年修订版明确规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
2020 年 5 月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》已明确密封性检测方法需经适当的验证; 在稳定性考察部分中明确稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装密封完整性替代。
包装密封完整性可采用物理完整性测试方法( 如压力/真空衰减等)进行检测，并进行方法学验证。
《美国药典》 USP1207系列指导原则对于包装系统密封性相关研究和评价工作具有较高的借鉴意义，其对无菌药品包装系统密封性的概念，范围，检验等主要包括三个章节：USP1207.1产品生命周期的包装系统密封性检查-检测方法的选择与验证，USP1207.2密封性泄漏检测技术，USP1207.3包装密封质量检测技术。
本文参考该系列指导原则，对药品包装密封完整性的检测方法关内容进行介绍和梳理。
药品包装密封完整性检测，即包装泄漏检测，理想状况下，应能够检测到给定包装产品所不能接受的最小泄漏。
换言之，包装产品所能接受的最大泄漏水平应在检测范围内。
美国药典USP1207对于包装系统完整性检验的方法：主要由传统的微生物挑战法、色水法、气泡释放法、无损定量测试法（真空衰减）、高压放电法、激光法。
并将微生物挑战法与色水法定性为概率性的检测方法，真空衰减法、高压放电法、激光法定性为确定性检测方法。
微生物挑战法实施相对容易，在仪器投入方面成本不高，但其属于破坏性测试方法，对原料损耗相对偏大，无法定量漏孔级别；尤其在当泄漏通道为曲折路径时，漏检率较高。
美国药典(USP)沿革及2007年版简介
美国药典（USP）沿革及2007年版简介1820年1月1日，11位医生在美国国会大厦的参议院聚会，商讨创作USP。
他们意图编出一部最佳治疗药品的汇编，给出适用的药名，并提供制剂的处方。
经过不到一年的时间，USP第一版于1820年12月15日出版。
它的前言提出，刊印药典的目的是从具有治疗效力的物质中，选择那些功能充分证实、作用明确了解的药物，并由此做出制剂，使其效力得到最大的发挥。
它也要给采用的各种药物提出一个合适而确切的名称，以防止医师与药师间交流的麻烦与不确定性。
这一要求在今天的药典中仍然如此。
随着时间的推移，USP的性质从处方汇编改变为药品标准的汇编。
它的出版周期也改变了，从1840年到1942年，每10年一版；1942到2000年，每5年一版；从2002年开始每年一版。
1888年，美国药学会出版了第一部国家处方集，名称叫非法定制剂的国家处方集，简称NF。
USP和NF是被1906年美国食品药品法和1938年的食品药品和化妆品法所认可的。
1975年USP与NF合并出版，叫USP-NF。
现在，USP根据分析和计量科学以及其他相关学科的进展，继续发展USP-NF成为提供药品标准的汇编。
USP30版与NF25版于2007年5月1日实施。
它收载了药物、生物制品、食品增补剂和赋形剂的科学标准，可用于生产各种剂型和成品。
USP30-NF25各论中所提供的所有物品（除极少数外）在美国都是法定上市的或者含在法定上市的物品中。
在USP-NP的各论中，一个物质（原料）或制品（制剂）列有该物品的定义、包装、储存、其他项以及技术要求。
技术要求包括一系列的常用试验（性状、鉴别、杂质、含量测定）和特殊试验，每项试验用一种或多种分析方法及其判定标准。
组分是指药物或赋形剂。
赋形剂是指有意加入到剂型的组方中，除了活性物质以外的任何成分，但它不一定是无活力的。
药物和赋形剂可以是合成的、半合成的、来自自然界的或用重组技术生产的。
需要效价测定的大分子和混合物通常叫做生物制品或生物技术物品。
无菌密闭容器完整性检测方法解析USP-1207
Excepts from
Sterile Product Packaging Integrity Evaluation
Current Status and Future Direction
USP Packaging, Storage and Distribution EC
Oct 4-5, 2012 Meeting, Chicago, IL* *text color denotes recent modifications
Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• RESEARCH DATA AND EXPERIENCE SHOW – All leak test methods have pros/cons. – No one method works for all applications. – Probabilistic methods (e.g., microbial ingress and dye tests) are no longer preferred by leak testing experts.
1998
USP <1207> Sterile product packaging – Integrity evaluation PDA Technical Report 27 Pharmaceutical package integrity
1998
The Evolution of Leak Testing
无菌药品包装容器的密封性验证方案
述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
无菌制剂容器密封完整性CDE发补那些事
无菌制剂容器密封完整性CDE发补那些事法规是国家意志的体现，是行业行动的指南。
但只有法规要求，没有技术参考标准，大家该怎么做呢？2020年5月14日，国家药监局发布了62号文《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》,并同时发布了政策解读，宣告了注射剂一致性评价正式启动。
由此而来的将是数千亿市场的大变局，以及技术和生产体系的大变革。
同日，CDE关于发布2号文，包含《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等共3个技术文件，其中关于药品包装方面的严苛规定，使得整个行业面临包装系统相容性、包装密封完整性技术难题。
（上面都是套话大家可以忽略，下面说重点）关于注射剂包装系统相容性参考法规及技术指导原则较多国外：国内：但关于包装密封完整性的法规及可供参考的技术指导资料较少国外：>USP <1207>无菌产品包装完整性评价> USP <1207.1 >产品生命周期中的包装完整性测试一检测方法选择和验证> USP <1207.2〉包装完整性泄露测试技术> USP <1207.3>包装密封质量测试技术国内：刚刚定稿的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》：稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。
容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。
关于无菌制剂包装密封完整性验证方法，目前国内还没有出台相关确定性方法的测试标准。
就CDE关于这方面的发补内容、解析及大家关心的常见问题，小编整理汇总，大家拿走不谢,以期日后能够绕开这些坑。
第一类：发补内容：1、请提供详细全面的容器密封性验证资料；2、请提供包材密封性验证资料,方法需经适当的验证。
原因解析：这类发补是CDE比较早期的意见，可能资料提交的也早，导致这方面内容的缺失，相信现在大家都不会有这种问题了。
USP1207《容器密封完整性测试》解读
USP1207《容器密封完整性测试》解读●关于方法适用性：没有一种方法适合所有应用，测试方法选择基于特定产品的具体情况。
对于给定产品的生命周期，通常采用超过1种方法。
●关于方法适用性：产品包装的小差异可能允许一种方法适用于多个产品包装。
●关于方法的选择：包装存在分压差但不存在绝压差的情况下，可以用示踪气监测法判断泄漏；包装存在绝压差的情况下，可以通过监测顶空绝压随时间变化来判断泄漏。
●关于方法的选择：抽真空时产品成分固化可能会堵塞漏孔，使得真空衰减无效，此时可以考虑用高压放电法，前提是液体产品比包材更导电。
●关于方法的选择：铝箔包装可能证实与高压放电法不兼容，高压放电法最适用于相对不导电的包装材料。
然而，西林瓶的铝盖对高压放电法没有妨碍，甚至可以用于查找西林瓶封口的泄漏。
●关于方法的干扰因素：在某些情况下，包装内容物会干扰方法检测最小泄漏的能力。
如蛋白质成分或盐类可能堵塞漏孔，阻碍了真空衰减法或质量提取法的气体流动使得不能检出。
因此，要很谨慎理解产品对所选方法的潜在干扰，包括在包装装配好的最初时间及后续时间。
●关于微生物和液体侵入：液体在0.1um开始侵入，微生物在0.3um开始侵入。
●关于最大可允许泄漏限值：如果产品不仅要求无菌，还要求顶空气保留，那么此类产品的最大可允许泄漏限值要求更严格，同时还要考虑包装的阻隔性。
●关于最大可允许泄漏限值：硬质容器最大可允许泄漏限值可以采用0.1-0.3um，软包装最大可允许泄漏限值没有指明具体的漏孔。
●关于泄漏级别：要求包装绝对不漏是不切实际的，而是需要考虑与产品质量有关的泄漏级别，也就是说，不应当允许包装泄漏超过产品的最大可允许泄漏限值，此类泄漏应当不存在。
●关于泄漏引发的产品质量风险：由所关心的泄漏引发的产品质量风险包括3类：微生物侵入导致的产品无菌风险；液体或固体的侵入导致产品理化质量风险；顶空气含量改变导致产品理化质量风险或阻碍产品被终端客户使用。
化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南
附件1化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。
本技术指南主要适用于化学药品注射剂包装系统。
注射剂的包装系统应能保持产品内容物完整，同时防止微生物侵入。
包装系统密封性（package integrity），又称容器密封完整性（container–closure integrity），是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。
包装系统密封性检查（package integrity test），或称为容器密封完整性检查（container–closure integrity test, CCIT），是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。
本技术指南主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂包装系统密封性检查方法的选择和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、总体考虑注射剂包装系统的泄漏类型主要包括：1）微生物的侵入；2）药品逸出或外部液体/固体的侵入；3）顶空气体含量改变，例如，顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。
注射剂包装系统密封性质量要求可分为：1）需维持无菌和产品组分含量，无需维持顶空气体；2）需维持无菌、产品组分含量和顶空气体；3）要求维持无菌的多剂量包装，即包装被打开后，防止药品使用过程中微生物侵入和药品的泄漏。
应根据产品特点开展注射剂包装系统密封性的相关研究。
注射剂包装系统密封性符合要求，通常是指包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试。
广泛意义指不存在任何影响药品质量的泄漏。
制药行业容器密封性完整性测试的简介及选择
制药行业容器密封性完整性测试的简介及选择1 概述近年来，国外开发了真空衰减法等无损定量的测试方法，并且出台了相应的测试标准和法规。
美国药典USP 1207 提出多种确定性的检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法等，将传统的微生物挑战法、色水法等归类为概率性的检测方法。
尤其是国外，对药品质量控制设定的技术门槛越来越高，部分FDA及欧盟审计官甚至明确推荐采用国际先进的无损测试技术替代传统的破坏性测试技术。
针对美国药典USP 1207 常见的3大确定性的检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法做详细阐述，并且根据一些典型的应用推荐了最佳的测试方法。
2 真空衰减法美国材料试验学会(ASTM)于2009年推出了真空衰减法作为包装无损检漏的测试标准AS TM F2338-09，该测试标准后来又得到了美国FDA的批准和认可。
国内暂时还没有相关的测试标准出台。
真空衰减法的原理是将包装容器置于专门的测试腔体中，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器是否合格。
下图是真空衰减法设备主机和西林瓶测试腔体。
真空衰减法的测试步骤主要包括：抽真空、保压和测试，见图2。
1) 抽真空：在抽真空阶段，如果在指定的抽真空时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有大漏。
2) 保压：在保压阶段，如果在指定的保压时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有中漏。
3) 测试：在测试阶段，如果实际dp值大于参考dp值，那么包装有小漏。
通过上述3个步骤，可以将不同程度的泄漏分别识别出来。
从而保证了该方法既能测大漏，又能测微漏。
真空衰减法分为只有绝压传感器的单传感器和具有绝压和差压传感器的双传感器技术，单传感器的技术通常精度为15-25um，双传感器技术的精度一般为1.5-10um。
绝压传感器和差压传感器可以看做是两把具有不同分辨率的标尺，绝压传感器的分辨率低，差压传感器的分辨率高，因而，单传感器的精度要比双传感器的精度差。
无菌制剂成品密封系统完好性验证药智论坛
• 在进行微生物侵入试验时，可采用加压或减压 装置，通过加压或减压操作，增加菌液侵入容 器的几率，在最差条件下进行验证，以证实密 封件及其连接方式、索盖等设备和操作能够充 分满足最差条件下的容器密 当容器倒置于菌悬液中，对菌悬液适当加压， 如容器密封性较差，按前述步骤操作后，培养 结果应 容器正立放置于减压装置内，进行减压操作，达 到规定压力后保持适当时间，在负压状态下抽入 菌悬液，没过容器后逐渐恢复常压。如容器密封 性较差，按前述步骤操作后，培养结果应生长能力—营养性试验
精编美国药典-1207-无菌产品包装-完整性评价资料
精编美国药典-1207-无菌产品包装-完整性评价资料<1207>无菌产品包装的完整性评价本指导性通则节讨论的是无菌产品包装的内容物使用前微生物完整性的维护。
本通则适用的范围包括：药品的容器和密闭系统、医疗器械的无菌阻隔包装及体外诊断试剂。
本通则还将讨论那些比传统的包装和运输系统更加复杂的特别设计的或新型容器-密闭和阻隔包装系统。
为了保证整个产品性质与说明书一致及使用前的无菌性这两个极为重要的属性，无菌产品完整性的建立是必要的。
产品包装完整性测试贯穿于产品的整个周期。
一般来说，完整性测试需要在三个阶段进行：（1）产品包装系统的初始研发阶段（2）日常生产阶段（3）货架期稳定性评估阶段。
一般，在初始研发阶段完整性评价需要进行物理和微生物两项研究，关于物理和微生物挑战性试验方法的相关信息也正是在此期间获得的。
在日常生产中，包装、加盖系统或以上两者的物理学方面测量可以按照既定的抽样计划进行，来确定他们是否在预定的生产许可范围内。
在货架期稳定性评估期间的包装完整性测试是物理学试验，是为了确认包装系统的完整性受包装研发阶段建立的可接受值支持。
如果在包装研发阶段进行的物理和微生物相关性试验已经确认了在物理学可接受值范围内能够阻止微生物侵入，那么货架期稳定性评估微生物侵入试验不是必需的。
当包装设计、材料或生产过程条件，包括灭菌条件发生较大变化时应进行产品包装完整性的再确认。
产品包装研发阶段产品研发阶段的测试是十分频繁的，因为在大规模生产前它能发现产品设计的局限性。
在这一阶段，选择一个与产品的最终使用相关的适当产品包装设计，并确定生产过程工艺参数。
设计和过程参数对保证包装完整方面影响要进行评估。
进行相似设计允差评估来确保在生产及使用之前液体管路或内容物的无菌性。
产品包装的完整性评估应考虑到在生产和灭菌过程时遇到的极端条件。
在存储、运输和配送处于预期的极端条件时也需要测试来验证设计的完整性。
在这一阶段，也需要研究出既定包装的完整性评估的物理学方法，用于今后日常生产测试或市场流通产品稳定性的测试。
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Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• REGULATORY DEMANDS – More testing throughout the product life cycle is expected. – Well-validated, adequately sensitive physical leak test methods (without microbial ingress comparison) are permitted and preferred.
Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• TECHNOLOGICAL ADVANCES – Product-packages are more complex. – Better leak testing instrumentation is now commonly available. – New methods are being developed.
The Evolution of Leak Testing
1998: USP <1207> and PDA TR 27
• State physical tests are OK to use… …as long as the physical method is shown to be “comparable” to microbial ingress.
The Evolution of Leak Testing
Time frame 1950s 1960s
Current events Ampoule tip crack concern
Physical leak tests Methods published: • Dye ingress • Radionuclide liquid tracer • Helium spark ---
PDA Innovation and Best Practices on Sterile Technology
June 18 -19, 2012 Chicago, IL* *text color denotes recent modifications
The Evolution of Leak Testing
Evolution of sterile product package leak testing USP <1207> revision
– Reasons for revision – Proposed revisions – Issues raised
Future direction
The Evolution of Leak Testing
Time frame 2008 Publications, Guidances FDA guidance: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products Physical leak tests Microbial leak tests
1998
USP <1207> Sterile product packaging – Integrity evaluation PDA Technical Report 27 Pharmaceutical package integrity
1998
The Evolution of Leak Testing
2008: FDA Guidance
• Does not require a comparison of physical methods to microbial ingress risk. Instead, validation data are required demonstrating test method container closure defect detection capability.
– 1980s to present
• Various guidance documents were created
– To explain the importance of package protection – To list and describe leak test options – To propose how and when such tests are to be performed.
The Evolution of Leak Testing
• Over time, leak tests (especially physical methods) began to be better understood and more widely employed. – 1980s
• Microbial challenge tests became a mainstay for leak testing, generally used by microbiologists. • Physical test methods were explored and published.
Proposed revisions to USP <1207> STERILE PRODUCT - PACKAGE INTEGRITY EVALUATION
Presented at the
PDA Europe Parenteral Packaging Conference
Brussels, Belgium 11Mar2014 By: Dana M. Guazzo Ph.D., RxPax, LLC USP Packaging Storage and Distribution Expert Committee
Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• RESEARCH DATA AND EXPERIENCE SHOW – All leak test methods have pros/cons. – No one method works for all applications. – Probabilistic methods (e.g., microbial ingress and dye tests) are no longer preferred by leak testing experts.
Excepts from
Proposed Revisions to USP <1207>
Sterile Product Package – Integrity Evaluation
Diane Paskiet USP Packaging, Storage and Distribution Expert Committee
Microbial leak tests ---
பைடு நூலகம்
1971
Glass LVP global recall – microbial contamination due to CCI failure
Microbial ingress risk described in several publications.
Encouraged using properly validated physical or chemical integrity tests …
…or microbiological container and closure system integrity tests
…instead of sterility tests to demonstrate the potential for product contamination. Validated tests should • Use analytical detection techniques appropriate to the method • Be compatible with the specific product being tested. • Be proven capable of finding leaks
USP <1207> Proposed Revision
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Proposed USP <1207> Outline
Scope and application Introduction Product life cycle package testing Leak test method selection criteria Leak test instrument qualification, method development and validation Leak test methods Seal quality test methods