慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展(完整版)

慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究迸展（完整版）
美国肝病研究学会（AmeriCan ASSOCiatiOn for the StUdy Of LiVer DiSeaSeS Z AASLD ）年会已于本月16日圆满闭幕。

作为目前全球最权威的肝脏病学会议之一,AASLD年会吸引了来自世界各地的肝病学专家以及相关人士的广泛关注。

大家汇聚云端，分享和探讨肝病学领域的突破性硏究成果，尤其是在慢性乙型肝炎（CHB ）领域，这些最新硏究进展为未来的HBV治疗和发展提供了重要方向。

本届AASLD年会上的重要研究
真实世界数据全面验证TAF在各类人群中的疗效和安全性
TAF在初治患者中的疗效和安全性
强效、高耐药屏障一直是各国乙型肝炎防治指南推荐的用药准则，在我国最新《中国乙型肝炎防治指南（2019年版）》⑴中,富马酸丙酚替诺福韦（TAF）S 富马酸替诺福韦酯（TDF ）以及恩替卡韦（ETV ）被推荐为CHB患者的一线治疗药物。

在本届AASLD年会上，中山大学附属第三医院的研究团队报告了在初治CHB患者中TAF S TDF或ETV治疗48周的疗效和安全性比较（壁报779 ）O
研究共纳入了116例初治CHB患者，根据患者意愿，有29例患者接受了TAF 治疗，43例患者接受TDF治疗，44例患者接受ETV治疗。

研究结果显示，所有患者均完成了为期48周的随访，在此期间未观察到药物相关不良事件。

TAF可获得与TDF和ETV相当的抗病毒疗效，且在病毒抑制率（83.3% vs. 78.1% vs.
78.6%, P=0.871 ）及ALT 复常率（81.5% vs. 79.4% vs. 72.4%,P=0.692 ） ±TAF 似乎更有优势。

TAF可改善NA经治患者的疗效及安全性
得益于核苜（酸）类似物（NA ）的出现，很多CHB患者得到了有效的抗病毒治疗，尤其是近些年出现的NA治疗药物，让CHB患者看到了临床治愈的希望。

不过最近也有硏究表明，即便经一线抗病毒治疗, 也仍有1/5的患者病毒无法转阴而是维持在低病毒血症水平。

由于CHB患者需要长期抗病毒治疗，药物的安全性和耐受性也是不容忽视的问题。

那么对于经治患者而言,选择哪种NA ,抗病毒效果和安全性更佳呢？
在本届AASLD年会上，就有不少学者对经治CHB患者抗病毒治疗药物的选择进行了探讨。

1. 首先是一项多国家、前瞻性的硏究队列（壁报811 ）,该研究的主要目的是比较在经治CHB患者中，由其他NA转换为TAF治疗后的疗效和安全性。

研究涵盖了日本、韩国、中国台湾等多个国家和地区的成年CHB患者数据，所有患者在转换到TAF治疗之前，都曾接受过至少一年的其他NA治疗。

其中199
例患者接受过ETV治疗,62例患者接受过TDF/ 阿德福韦酯（ADV ）治疗。

真实世界数据：经治患者转为TAF治疗后的有效性和安全性分析
Bmo4eGFR;ALT：
完全病毒学抑制（CVS ）
基线
基线 12月
随着时间eGFR 的变化
转换TAF 后,在维持病毒学抑制的同时,安全且耐受性良好
结果显示，基线接受ETV 治疗的患者，在转换TAF 治疗12个月后， 病毒抑制率显著上升，而基线接受TDF/ADV 治疗的患者，在转换TAF 治疗12个月后，在维持完全病毒学抑制的同时，生化学应答（男性/ 女性ALT<35∕25∪∕L ）也有所升高，从基线时的74.2%升高至84.2%o
2. —项真实世界数据显示（壁报798 ）,长期接受ETV 治疗的患者在 转换TAF 治疗后，病毒抑制率显著提升。

100 渎80
> 40 ° 20
此前接受过—— 此前接受过
92
90 88
86
84
82
89
89 89 一
P=O.01
盲—
'一P 二 0∙°2
86 86 86
基线 6月 12月
15-18 月
<→-经ETV 治疗Y- 经TDF/ADV 治疗
90
研究纳入了 425例此前接受ETV 治疗（平均治疗时间为6年）的CHB 患者，在转换为TAF 治疗96周后，完全病毒学抑制率得到了显著提 升（92% vs. 97% ）。

完全病毒学抑制
转为TAF 治疗后，患者的病毒学抑制率得到了显著提升
3. —项来自加利福尼亚大学的真实世界硏究数据显示（壁报814）, 经TDF 治疗的患者在转换TAF 治疗后，ALT 、谷草转氨酶（AST ）水 平以及天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI ）都得到了改善。

研究纳入了 60例经TDF 治疗的患者，在转换TAF 治疗后平均随访 21个月。

结果发现,在转换TAF 治疗后，这些患者的ALT 、AST 水 平得到
Oo
92
P 值指与转换时比较
Q 二 0.03
96
P=O.02
97
J E S - O ^V
<z □ >8H ≡80 60 40 20
386/420
367/384 174/179
基线
48周 96周
了明显的改善，到48周达到峰值（ALT和AST改善率均为88% ）。

此外f与基线相比f转换治疗96周时,APRI评分＜0.5的患者比例明显增加（81.7% vs. 93.3% ）,研究者表示，APRI评分的改善与ALT水平显著相关。

4（壁报812 ）104例NA经治患者（其中接受ETV单药/TDF单药/NA 联合经治分别67/25/12例）转换TAF24周后全部维持完全病毒学应答,其中TDF经治患者转换TAF后血磷水平显著升高（P二0.014 ）, 作者认为TAF可能是CHB患者的首选药物。

5.（壁报791 ）研究按照欧洲肝脏硏究协会（EASL ）指南⑵中符合转换治疗的标准，将146例经TDF治疗（中位治疗时间118个月）的CHB 患者，转换为TAF治疗。

这些患者昔遍年龄较大（平均值为69 岁）,且存在多种合并症,其中还有65%的患者存在ADV暴露史。

研究结果显示，转换TAF治疗后病毒和生化应答维持稳定,转换治疗6个月时，患者的尿阳-微球蛋白与肌肝比值（UBCR ）较基线得到了明显改善（658mg∕g vs. 31 5mg∕g ）。

这提示,即使在暴露过TDF/ADV 的老年患者中,TDF转换TAF治疗后也能迅速改善患者近端肾小管功能。

ETV在真实世界中的耐药率显著升高
本届AASLD年会上，来自四川大学华西医院的硏究发现，在临床实践
中，ETV的耐药率显著升高（壁报792 ）。

研究从2011-2017年1837例出现NA耐药的患者中进行筛选，并对其中72例存在ETV耐药的患者进行不同方案的挽救治疗。

这些患者被分成ETV和ADV联合挽救治疗组（25例）、TDF单药挽救治疗组
（27例）和ETV和TDF联合挽救治疗组（20例）。

研究结果显示，ETV耐药率从2011年的 6.04%±升到2017年的 1 5.02%o在48周病毒学抑制（HBV DNA不可测）方面，ETV+TDF 联合治疗与TDF单药疗效相当。

因此，研究者认为ETV耐药逐渐成为NA 耐药中的主要问题Z TDF单药治疗可作为ETV耐药的首选挽救冶疗方案。

更加积极地启动抗病毒治疗
我们知道慢性乙型肝炎是一个重大的全球公共卫生问题。

及时有效地
进行CHB管理可以防止疾病进一步进展为肝硬化或肝细胞癌（HCC L 其中积极启动抗病毒治疗，扩大接受治疗人群以便更多患者实现长期
获益是CHB临床管理的必然趋势。

本届AASLD年会上的几项硏究均支持CHB患者应更加积极地启动抗病
毒冶疗。

1.斯坦福大学的一项研究发现（壁报776 ）Z未达到抗病毒治疗指征的慢性HBV感染者HCC发生风险高达1 5%o
研究纳入了1915例CHB患者,其中1361例患者接受了NA治疗，539例患者未接受治疗。

结果显示,在未接受治疗的患者中有15%（79 例）进展为HCC。

且在该硏究队列中，进展为HCC的患者中有44% 在基线有代偿期肝硬化且检测不到HBV DNA （未达到2018 AASLD 指南⑶的抗病毒治疗适应证），所有患者均ALT> ULN O提示，尽早启动抗病毒治疗并选择合适的抗病毒治疗方案来降低HCC发生风险是非常有必要的。

2•首尔大学国立医院的硏究发现（壁报808 ）,在自发HBeAg血清学转换之前，尽早启动抗病毒治疗可能会降低非肝硬化患者的HCC 发生风险。

研究纳入了9143例接受ETV或TDF治疗至少六个月的患者，硏究的主要终点是观察这些患者发生HCC的情况。

硏究结果显示，在中位5.1年的随访期间，共有916例（10% ）的患者发生HeC。

基线HBeAg。