广宁县儿童遗传代谢病现状及治疗研究

广宁县儿童遗传代谢病现状及治疗研究
目的：调查和了解广宁县新生儿和临床高危儿童遗传代谢病发病现状，并进行疾病筛查和针对性的治疗。

方法：选取2013年4-10月于笔者所在医院出生新生儿和门诊接诊的临床高危0～3岁儿童作为研究对象，应用美国API3200型MSMS仪器，应用衍生法试剂进行检测，对阳性结果的新生儿或患儿进行再次检验，仍显示阳性的新生儿或患儿进行召回复查，完善尿气相色谱质谱和其他特殊代谢产物的检测，对确诊的新生儿或患儿给予特殊的饮食或药物治疗。

结果：广宁县中医院近2年共进行新生儿和0～3岁儿童遗传代谢性疾病筛查人数22 485例，其中应用串联质谱技术进行筛查为可疑阳性的总例数为1483例，召回1387例，累及检出疾病4种，分别为苯丙酮尿症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、希特林蛋白缺乏症、原发性肉碱缺乏症，发病率为1∶5621；对应相应的疾病给予对应的饮食治疗和药物治疗，诊治率达到100%，进行至少1年的随访，目前未出现明显病情反复。

结论：公认为罕见的遗传代谢性疾病在广宁县也存在发病率，应对新生儿和0～3岁的临床高危儿童进行早期的遗传代谢性疾病筛查，有利于早期的诊断和治疗，提高治疗效果，改善不良预后。

标签：广宁县；儿童；新生儿；遗传代谢病；串联质谱
遗传代谢病是因为基因突变而引起的酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，进而导致机体代谢紊乱，中间或旁路代谢产物发生蓄积，或中末代谢产物缺乏而引起的一组具有一系列临床症状的疾病，其中包括脂肪酸、氨基酸和有机酸代谢疾病，疾病种类较丰富，总发病率最高可达1∶3000，占据先天缺陷疾病的主要位置[1]。

这些疾病往往给患者带来严重的不良影响，能够造成患病儿童发生严重的智力障碍，甚至危及生命健康安全，但这些疾病通过早期的筛查和治疗能够达到治疗目的，在症状出现前筛查出疾病风险对预后有十分重要的意义[2]。

上个世纪九十年代国外科学家就将串联质谱应用于筛查遗传代谢病中，经过国内外专家学者的不断探究，通过多种同位素内标实现一次性检测多种物质，实现了快速高效的筛查效果。

为了解广宁县儿童遗传代谢病现状，笔者所在医院对新生儿和门诊患儿进行串联质谱筛查，现报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年4-10月于笔者所在医院出生新生儿1124例；门诊患儿21 361例，其中门诊接诊的临床高危0～3岁儿童1285例作为研究对象。

新生儿中男698例，女426例；临床高危儿童中男784例，女501例。

1.2 方法
新生儿标本采集，于新生儿出生后3 d进行血液样本采集，采取末梢血或足跟血3滴作为样本滴于专用滤纸上，将滤纸常温下自然干燥处理，送入疾病筛查
中心；临床高危患儿不拘采血时间，操作同新生儿。

应用美国API3200型MSMS 仪器，应用衍生法试剂进行检测，采用美国CDC新生儿疾病筛查质量评估项目样品进行室内和室外的质量控制。

对阳性结果的新生儿或患儿进行再次检验，仍显示阳性的新生儿或患儿进行召回复查，完善尿气相色谱质谱和其他特殊代谢产物的检测。

通过基因诊断，对确诊的新生儿或患儿给予特殊的饮食干预或药物治疗。

2 结果
2.1 遗传代谢性疾病发生率现状调查
广宁县中医院2013年4-10月共进行新生儿和0～3岁儿童遗传代谢性疾病筛查人数22 485例，其中应用串联质谱技术进行筛查为可疑阳性的总例数为1483例，占总数的6.6%，召回1387例，占93.53%，累及检出疾病4种，分别为苯丙酮尿症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、希特林蛋白缺乏症、原发性肉碱缺乏症各1例，疾病发生比例为1∶5621。

见表1。

2.2 遗传代谢性疾病治疗和随访
对相应的疾病给予对应的饮食治疗和药物治疗，诊治率达到100%，进行至少1年的随访，随访期间检查患儿身高、体重、智力等是否到达正常水平，且能否进行一般日常活动，目前未出现明显病情反复。

3 讨论
遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders）是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和/或蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵等生物合成发生遗传缺陷而导致的疾病，多为单基因遗传病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性的代谢缺陷[3]。

人体正常代谢依靠多种基因产物相互作用而维持，基因决定代谢过程中遗传信息的传递如蛋白质合成；基因突变使蛋白质结构改变，合成蛋白质量下降，如酶合成停止、酶的活性降低，信息载体、膜泵功能、转运作用都会受到影响，使代谢过程中的底物不能进入正常反应过程而贮积，或进入非正常旁路反应，致使正常代谢产物缺乏、异常产物过多、导致全身代谢紊乱，出现临床症状[4]。

遗传代谢病种类繁多，有些遗传性代谢病在新生儿早期，如出生后数小时或几天内即发病，部分疾病在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病。

如果不及早发现，对身体可造成不可逆转的严重损害，常引起嗜睡、抽搐、呕吐、黄疸、肝肿大、智力落后等异常表现，严重者终身残疾、甚至死亡[5]。

多数遗传代谢病如在出生后3个月内不能及时发现和治疗，则会造成20%以上的患儿多脏器损伤；如在出生后6个月才发现并开始进行治疗，则会造成40%以上的患儿智力发育障碍。

因此，遗传代谢病治疗的成功取决于早诊断和早治疗，在症状出现前进行遗传代谢病检测，及时确诊和尽早地进行治疗可以预防疾病发作导致的对孩子造成的损害，尤其是脑损伤；即使在疾病发生后进行诊断，虽然某些损伤是不可逆的，但通过相应的治疗可以阻止或减轻疾病的损伤。

另外，通过遗传代谢病检测明确诊断，对确诊患者母亲后续怀孕的产前诊断提供产前指导非常重要，患儿
确诊后，患儿母亲再次怀孕后可作产前诊断，以便在产前确定胎儿是健康者、异常基因携带者还是患儿。

遗传代谢性疾病容易被误诊，确诊较难的同时有具有疾病发生、发展迅速等特点，早期症状容易被忽视或与其他疾病相互混淆，晚期出现智力发展迟缓和身体畸形时才被发现和重视，而目前进行遗传代谢性疾病的筛查还只是在北京、上海、广州等经济发达的较大城市推广应用，基层医院难以普及。

经过几十年的发展，新生儿筛查已被普遍认可，也逐步由发达国家向发展中国家普及。

与此同时，筛查的疾病病种也逐步增多，由最初苯丙酮尿症一种增加到目前的数十种，新生儿疾病筛查的方法也越来越灵敏和可靠。

遗传代谢病的实验室筛查检测方法，从苯丙氨酸的Guthrie（盖塞利）法至荧光定量检测，干血斑TSH检测法中放免法、ELISA法、（时间分辨）免疫荧光定量法的演进，到干血IEM的MS-MS分析技术，其创新发展从未停歇过[6]。

串联质谱技术目前已广泛应用于各种高端实验室，是更为先进、有效的分析技术。

传统的新生儿筛查通过一次实验只能检测一种疾病，多种疾病需要多次检测来完成；串联质谱技术只需数滴血通过一次检测，在几分钟内可检测数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢紊乱等四十六种疾病，是一种高灵敏性、高特异性、高选择性及快速检测的技术[7]。

串联质谱技术应用于遗传代谢病研究，具有检测病种多，检测结果准确，假阴阳性率极低，极强的抗干扰能力等特点，同时也得到了越来越多公众的关注和支持[8]。

在国内，越来越多的医院购买仪器开展此项检测服务，除了在上海、北京、广州、武汉、杭州等已经开展较长时间的十几家医院外和独立实验室外，深圳、佛山、济南、南京、长春等市也有计划开展遗传代谢病筛查、检测和诊断的服务。

串联质谱应用10余年来已经使数万例患儿明确了诊断，挽救了数万例患儿的生命，是目前检测氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢病最好的方法[9-10]。

参考文献
[1]范歆，陈少科，罗静思，等.串联质谱技术在广西南宁地区遗传代谢病筛查中的应用[J].广西医科大学学报，2013，30（5）：756-758.
[2] James J P.Newborn Screening[J].Clin Biochem Rev，2010，31（1）：57-68.
[3]谢利娟，朱建幸，朱晓东，等.经高危筛查发现的遗传代谢病15例分析[J].中国当代儿科杂志，2008，10（1）：31-34.
[4]宋茂媛，刘长云.串联质谱分析在潍坊地区遗传代谢病诊治中的应用[J].辽宁医学院学报，2012，33（1）：47-52.
[5]黄新文，杨建滨，童凡，等.串联质谱技术对新生儿遗传代谢病的筛查及随访研究[J].中华儿科杂志，2011，49（10）：765-770.
[6] Dau M Y，Hsiu C，Chuan-Chi C，et al.Nation widesurvey of extended newborn screening by tandem mass spectrometry in Taiwan[J].J Inherit Metab Dis，2010，33（1）：395-405.
[7] Kaspar H，Dettmer K，Chan Q，et al.Urinary amion acid analysis：a comparison of ITRAQ-LC-MS/MS，GC/MS，and amion acid analyer[J].J Chromatogr B，2009，8（21）：1838-1846.
[8]朱晓东，朱月钮，邱文娟，等.19例危重症患儿遗传代谢病的临床分析[J].中国小儿急救医学，2010，17（6）：542-544.
[9]顾学范，叶军，韩连书.上海地区遗传代谢病的新生儿筛查[J].临床儿科杂志，2009，27（2）：101-105.
[10]郑新灵.81086名新生儿的遗传代谢病筛查[J].浙江预防医学，2013，25（6）：78-81.。