流行病学实验研究

3、有干预措施 1）正确确定干预强度 最小有效剂量和最大不中毒剂量之间 2）确定干预因素单一 3）确保干预对人体无害有利
4、严密的设计 对象选择 — 随机和限制， 分组方法 — 随机分组， 干预措施 — 单一、无害， 诊断结果 — 通用、权威、可行、标准化 5、一因多果的特征（由因至果）可观察副 作用的影响。 6、有平行的对照
(3)群体分配（整群随机分组） (4)分层群体分配
分组意义（对照意义）
不能预知的结局—不同的个体、疾病类 型及自然史 向均数回归 霍桑效应—取悦或厌恶医生或医院所产 生的影响 安慰剂效应—依赖药物所表现的一种正 向影响 潜在的未知因素的影响

对照方式
标准疗法对照 — 以现行的疗法为对照 安慰剂对照 — 适用于无有效药物治疗的疾病 自身对照 — 疾病的自然史较清楚 交叉对照 — 第一次干预对第二次干预无影响
临床试验的特点


以病人作为研究对象 研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验(相对性） 临床试验的研究对象应尽可能一致 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因 如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰 剂作为比较。
临床试验的分类

现场试验与临床试验的区别
研究对象 样本量与花费 地点 现场试验只能用于极常见、极严重的疾病的预防 研究。

– 大剂量维生素C预防普通感冒的效果。 – 脊髓灰质炎：Salk疫苗实验。
– 当疾病的结局很少发生时，在高危人群中研究更为
有效： – 多危险因素干预实验（MRFIT）
社区干预试验
(Community Intervention Program, CIP)
2例病人每天还给1 quart（约568毫升）的苹果汁； 2例病人空腹每天3次、每次给25滴硫酸盐西也剂，并用 含漱剂酸化； 2例病人空腹每天3次、每次2茶匙醋、酸化粥和其它食 物； 2例重病人用海水疗法，每天喝半个pint海水； 2例每天空腹吃2个橙子和1个柠檬， 如此持续治疗6天； 其他2例病人每天3次、每次吃由医院外科医生推荐的由 大蒜、芥茉籽、Rad. Rapham.、balsam of Peru、以 及gum of Myrrh组成的肉豆蔻干药糖浆；并用罗望子 果酸化的大麦水饮料；加上酒石脂调制，其在治疗过 程中有3至4次的轻泻作用。
结果显示：
吃橙子和柠檬的2例出现明显的好效果，
–其中1例在6天治疗结束时即可上班工作，虽
然他的出血点还未消退、齿龈也还未恢复，
除了 elixir of vitriol 含漱剂外，未用其
它药物，直至6月16日到达Plymouth。
–另 1 例也恢复很好，被派作护士照看其他病
人。
至50年代左右,才有了应用实验方法来评价治
目标人群 — 实际人群 — 研究人群
1. 根据研究目的，正确选择研究人群 2. 发病率较高的人群—病因干预、临床治疗 3. 干预对其无害的人群—特殊高危人群 4. 能将试验坚持到底的人群—流动性小、无并 发症等 5. 依从性较好的人群—服从设计要求、密切配 合的人群
三）、确定试验现场
1. 稳定、且人口数量足够。
实验流行病学 Epidemiological Experiment
中国疾病预防控制中心 性病艾滋病预防控制中心
一、流行病学试验发展简史
1917年Topley首先提出， 以后Wilson和Greenwood等也曾先后提 出。 但被学者公认的为James Lind试验。
坏血病（scurvy）

1753年，苏格兰海军军医詹姆斯· 林德发现此病与饮食有 关，并经由英格兰探险家詹姆斯· 库克进一步引证下。发 现饮用橘子汁、柠檬汁後，可治疗和预防坏血病。
给干预 随机 实验组 随访 研究对象 两组疾病频率 分成 对照组 比较 无干预
（二）、 特点
1、研究对象为人群 2、随机化分组 3、有干预措施 4、严密的设计 5、一因多果的特征（由因至果） 6、有平行的对照
1、研究对象为人群
对于临床试验大多数为病人，少数在确定某项指标正 常值时，也可是正常人群。 1）应根据国际疾病分类，对疾病进行正确分类。 对于治疗试验要对疾病的严重程度亦进行分类 如果还有其它的因素影响治疗效果也应考虑进去。 2）疾病的诊断标准应该通用、权威、可行 3）入选的研究对象确能从科研中受益。 4）研究对象的代表性。 5）在保证代表性原则下，可选用依从性好的患者。 6）志愿者：代表性差，医德、假性应答。 否则难推回总体人群中。
临床试验（治疗试验）
现场试验
社区试验
类实验
临床试验（clinical trial）
随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 随机临床试验(Randomized Clinical Trial, RCT) 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为

是以尚未患病的人作为研究对象，以
群体为单位随机分为两组，一组接受预防
措施而另一组则不接受，追踪观察比较两
组的结局。
社区干预试验
特点：
研究场所为社区 以社区人群或某类人群组 / 亚组为单位分配干预措
施
常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间
上市前临床试验(premarketing clinical trial)
– I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该
药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、和排 除的规律。通常在20-80个志愿者身上进行。
– II期：在一小部分特定病例中，在有对照的情况下进
行严密的临床观察，以进一步确定此药的安全性与有 效性。通常不超过200人。
疗性干预的效果。
临床试验常用于评价临床治疗方法的效果， 如专门的住院前监护与住院监护对减少无并发症 的心肌梗塞死亡率的效果。
二、概述和特点
（一） 概述
1. 定义
将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施 给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定 措施效果的一种实验方法。 2. 原理模式图例
1、不设对照
1）自身对照 如：观察某药物降血压的效果，可比较高血压 病人服该药物前后的血压水平。 缺点：易受时间序列的影响
2）与己知的不给措施的结果比较 如：观察乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的效果， 常以全国携带HBsAg的母亲发生乙型肝炎病毒 （HBv）母婴传播的机率平均为40~50％为参 考值，可比性差。
坏血病（scurvy）


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坏血病由维生素C缺乏引起，又称”维生素C缺乏症”。 坏血病在历史上曾严重威胁人类健康。 古代典籍中对坏血病较为明确的描述，是在中世纪十字 军东征的记录中。在十五世纪末，坏血病也是许多航海 员长期卧床的原因。过去几百年间曾在海员、探险家及 军队中广为流行，特别是远航海员中尤甚，故称“水手 的恐惧”和“海上凶神”。 关于坏血病的明确记载始于十三世纪十字军东征时代； 或追溯至公元前希般克拉底（Hippocrates）时代；另 ，在原始社会人类遗体上也曾发现坏血病遗迹。 关于坏血病的防治，早在17-18世纪就已发现新鲜蔬菜 、柑桔及柠檬等防治。最著名的是1753年Lind的坏血病 试验。
例如：
1967年美国退伍军人管理局抗高血压治疗试验中，只包括那 些充分合作并能坚持治疗到底的未患继发性高血压和尿毒 症的患者。尽管实验结果有效，但不适用于一般高血压患 者，最低不适用女性高血压患者。
此外要从不同性别、年龄、文化程度、职业、病型都要有一
定的代表性。
2、随机化分组 可使已知和未知的影响疗效的因素在两组间 均衡分布

詹姆斯· 林德（James Lind，1716年 - 1794年6月13日），
皇家海军外科医生（1739年 - 1748年）;

皇家海军Haslar医院医师（1758年 - 1783年），是英格 兰卫生学的创始人，发起利用柑桔类水果和新鲜蔬菜治 疗和预防坏血病。影响了预防医学和营养学在战士和水 手中的发展，他还是《A Treatise of the Scurvy》的作者 。

是以尚未患病的人作为研究对象，以个体为单位 随机分为两组，一组接受预防措施而另一组则不 接受，追踪观察比较两组的结局。
现场试验的特点

研究对象通常为非病人 研究地点为现场 多为预防性试验 通常需要较多的研究对象 需以个体为单位随机分配措施予研究对象 对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原 因 尽可能应用盲法
应尽可能具有可比性
如果研究只包含两个社区则要求干预组间基线特征
有类似的分布
类实验（quasi-experiment）
Cook and Cammpbell, 1979年提出。 一项完全的流行病学实验应具备四个特征， 即随机、对照、干预、前瞻。如果一项实验研究 缺少上述特征的一个或几个，就叫类实验，或半 实验（Semi-experiment）、自然实验（Natural experiment） 根据类实验是否设立对照组可分为两类： 1.不设对照组 2.不设随机对照
不设随机对照
例如： 甲地饮水加氟，乙地不加氟，观察 龋齿病。可比性差
四、实验流行病学的设计







确定实验目的 确定研究对象 确定试验现场 确定样本量 随机化分组 干预措施 对比性观察 确定观察指标和时间 预期分析指标
（一）、确定实验目的
明确、集中、单一、有意义
（二）、 确定研究对象
临床试验的分类
– III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持。
它是随机化临床试验。目的在于评价药物的安全性、 有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人。

上市后临床试验(postmarketing clinical trial)
– IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用。
现场试验（field trial）
1753年5月20日James Lind(1753)与12名坏血病病 人一起登上了海轮Salisbury号。 这些病人都有齿龈腐烂、出血点、疲乏无力等表 现，都躺在前舱，都吃同样的伙食，即： 早餐：糖粥 正餐：新鲜羊肉汤， 有时加布丁和饼干（水煮，加糖） 晚餐：大麦和葡萄干、大米、无核小葡萄干、 西谷米、葡萄酒等。
2. 发病率较高并稳定。 3. 评价疫苗的免疫学效果时，应选择近 期内未发生该病的流行的地区。 4. 有较好的医疗卫生条件。 5. 领导重视、群众接受。
（四）确定样本含量
4.确定样本含量的大小，原则为： – 选择在实验结束时两组发生率可能获得显著性检验 具有差异时所需要的最少观察人数。 影响样本含量大小的因素 – 人群中干预前、后发生率的高低 – Ⅰ类误差α 出现的概率 – II类误差β 出现的概率，把握度(1-β ) – 单、双侧检验的要求 – 实验分组的多少 – 预期失访率的大小 计算：公式、查表
流行病学实验的优缺点
优点： 1.随机化分组使两组可比性强，减少了偏倚 2.实验过程标准化强 3.时间顺序合理，可进行因果判断 缺点： 1.设计实施比较复杂，可操作性不强 2.受干预措施适用范围影响，所选择对象的代 表性有一定局限性 3.随访时间长，会出现不依从现象 4.有时会涉及伦理学问题

三、实验性研究的分类
（五）、随机化分组
分组方法 分组意义（对照意义） 对照方式
分组方法
1. 分组原则
(1) 严格的随机化分组
(2) 两组的均衡性要好 (3) 两组发现病例的方法、标准和措施应一致
(4) 研究者对两组的重视程度应一致
2. 随机方法 (1)个体分配（简单随机分组）
(2)分层分配（分层随机分组）

【(1)空白对照 (2)标准对照(有效对照)(3)自身对照 (4)交叉对照 (5)安慰剂对照】 【安慰剂：一种外表形状与所试药物相似，用后机体不 会产生任何对实验有影响的作用。】
安慰剂效应-案例
（六）、干预措施 （七）、对比性观察
单盲(Single blind) 双盲(double blind) 三盲(triple blind) 开放试验(open trial)
（八）确定观察指标和时间
指标：1）关联性 2）客观性 主观指标（客观化、盲法） 3）灵敏性――反映细微变化 4）特异性