第十四章 细胞分化
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• 胚胎移植实验 • 细胞决定的因素： • 1.卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分
裂 • 2.发育早期胚胎细胞间的相互作用
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （二）细胞决定具 有遗传稳定性
• 已决定未分化细胞 可以多次移植、传 代之后仍保留其最 初的决定状态。
• 有时也有一些细胞 会发生转决定。
医学细胞生物学
第十四章 细胞分化
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 细胞分化是指从受精开始的个体发育过程 中,相同细胞的后代,在形态、结构和生理功 能上发生稳定性差异的过程。
• 分化的主要标志首先是细胞内开始合成新 的特异性的蛋白质，接着分化中的细胞出 现新组装生成的特异性亚细胞结构成份。
• （二）胚胎细胞间相互作用还表现为细胞 分化的抑制效应
• 已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化 而产生的负反馈调节作用。
• 释放物质为抑素
• 相互区别，避免重复
医学细胞生物学
第三节 细胞分化的调节因素
• 二、激素对细胞分化的调节 • 距离较远的细胞间，发生在个体发育晚期。 • 典型例子为动物发育中的变态效应。
• 三、环境因素对细胞分化的影响 • 重力、温度等生理因素 • 碘缺乏、病毒感染等病理因素
医学细胞生物学
第四节 细胞分化与肿瘤细胞
• 一、肿瘤细胞的分化特征 • 1.肿瘤细胞是异常分化的细胞 • 呈低分化或未分化，丧失原组织来源细胞
正常功能 • 2.肿瘤细胞是丧失接触性抑制的永生细胞 • 失去接触抑制，可高密度甚至堆积生长 • 对血清依赖下降 • 可无限增殖传代
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （三）特定条件下已分化的细胞可转分化 为另一种类型的细胞。
• 高度分化的动物细胞从一种分化状态转变 为另一种分化状态。
• 肾上腺嗜铬细胞——交感神经元 • 水母横纹肌——平滑肌——神经元 • 成纤维细胞/脂肪细胞——肌细胞 • 神经元——血细胞/脂肪细胞
• 1.同源盒序列：在不同物种中广泛存在且高度 保守的一段180bp DNA序列，含有这段序列的 基因被称为同源盒基因。
• 2.同源盒基因：一类转录调节因子，依靠同源 盒序列和DNA的特定序列结合，调控相应基因 表达
• 3.同源盒基因决定了胚胎的前后轴及各主要区 域器官的形态建成
• 4.同源盒基因按基因组上排列顺序依次表达
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 2. 组蛋白乙酰化和去乙酰化： • 组蛋白各亚基的头尾段均有许多氨基酸修
饰位点，目前发现乙酰化修饰最多 • 乙酰化修饰的位点为N端的赖氨酸 • 乙酰化修饰大多有利于基因转录，去乙酰
化则抑制转录
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• （四）同源盒基因规划机体前后体轴的分化与 发预蓝图
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （三）终末分化细胞的细胞核具有全能性
全能干 细胞
多能干 细胞
单能干 细胞
终末分 化细胞
医学细胞生物学 பைடு நூலகம்olly的标本和伊恩博士
Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁 堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而 被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都 爱丁堡国家博物馆。
胞核仍然是全能的。 • 2.不同基因按时空顺序选择性表达，造成了细胞表型
的不同。
• 管家基因：编码维持细胞生存所必须的蛋白，存在于所有分化类型的细胞中。 • 奢侈基因：编码的蛋白质仅存在于特定分化的细胞中，赋予了分化细胞的不
同特征。
• （二）基因组改变是细胞分化的特例 • 有些分化细胞的基因组发生了扩增、丢失、重排等，
• 组织细胞特异性转录因子：特定基因或一 系列组织特异性基因所需要，在一个或很 少的几种细胞类型中存在的转录因子。
• 活性染色质结构的特异调控区：如b珠蛋白 上游的基因座调控区(LCR)
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• （二）转录因 子的顺序表达 启动特定谱系 细胞的分化
• 有些转录因子 能同时调控几 个基因的表达， 使部分基因同 时激活或关闭
脊索，骨骼肌， 肾小管，红细胞
胰腺，甲状腺， 肺泡上皮细胞
生殖细胞
精子，卵子
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （二）细胞分化的潜能随个体发育进程逐 渐“缩窄”
全能干 细胞
多能干 细胞
单能干 细胞
终末分 化细胞
• 细胞的多能性：一个细胞具有发育成多种 组织、器官的能力。如:骨髓造血干细胞
• 细胞的单能性：一个细胞只能发育某种组 织、器官的能力。如:生发层细胞
分丢失时，剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形 态结构和功能上相同的组织或器官的过程。 • 本质：成体动物为修复缺失组织器官的发育再活化，是 多潜能未分化细胞的再发育。 • 方式: • 1.微变态再生：成体组织通过去分化形成未分化细胞团， 重新分化，见于两栖动物 • 2.变形再生：已存在组织的重组分化，即多潜能未分化 细胞的再分化和部分细胞的转分化，如水螅 • 3.补偿性再生：细胞分裂产生于自己相似的细胞，如哺 乳动物的肝脏再生。
第三节 细胞分化的调节因素
• 一、细胞间相互作用与细胞分化的作用
• （一）胚胎细胞间相互作用的主要表现形 式是胚胎诱导
• 胚胎发育过程中，一部分细胞对领近细胞 产生影响并决定其分化方向的现象。
中胚层 脊索
诱导
神经板 发育
视杯 诱导 晶状体 诱导
角膜
• 诱导组织通过释放旁分泌因子实现
医学细胞生物学
第三节 细胞分化的调节因素
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 四、细胞分化的时空性
• 时间：一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构 和功能
• 空间：同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置 不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能。
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 五、细胞分裂与细胞分化 • 细胞分裂为细胞分化的基础 • 1.早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞
医学细胞生物学
第五节 细胞分化和再生
• 二、再生的过程 • 1.顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成 • 2.胚芽细胞的增生和再分化 • 3.再生胚芽的模式形成：与发育阶段相似
• 三、再生的医学意义
质中转录因子的差异影响着分化进程
• 2.细胞分化发生与G1期，G1期长短决定了 分裂速度和分化过程。所以分裂速度和分 化过程负相关。
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 一、基因组的活动模式 • （一）基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律 • 1.基因组本身并未随细胞分化发生不可逆性改变，细
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
胚胎干细胞来源于内细胞群，内细胞群是早 期胚胎（5-6天）——囊胚的一部分。将内细 胞群的细胞取下培养即为胚胎干细胞。
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
医学细胞生物学
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
并不是细胞分化的普遍规律。
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方 式
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 三、基因选择性表达的转录水平调控 • （一）组织细胞特异性转录因子和活性染
色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达
• 二、细胞决定与细胞分化 • 个体发育过程中，细胞在发生可识别的分
化特征之前就已确定了未来的发育命运， 并向特定方向分化，细胞预先做出的分化 选择，称之为细胞决定。
• 细胞决定是发育潜能逐渐限制的过程，即 基因选择表达的过渡阶段
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （一）细胞决定先于细胞分化并制约着分 化的方向
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 四、小RNA在细胞分化中的作用 • 1. 20-30 nt左右的非编码RNA，主要包括
miRNA, siRNA等 • 2. 可在转录后水平与mRNA相互作用，调节
蛋白翻译水平，影响蛋白表达量 • 3. 广泛参与了细胞发育与分化的基因表达
调控
医学细胞生物学
A Bicoid B
C
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 有些转录因子的基因产物可起正反馈调节 蛋白作用，使部分基因依次顺序表达。
主导基因
外部信号
myoD
MRF4
myogenin
肌肉特异 性基因
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• （三）染色质成分的共价修饰制约基因的转录 • 1.DNA甲基化： • 胞嘧啶被甲基化修饰，多在CpG岛 • 启动子区域的甲基化导致转录活性降低 • 基因组印记：特定发育阶段和组织中，来自父
• 细胞分化的关键:是由于基因选择性表达合 成特异性蛋白质,导致了形态、结构和功能 各异的细胞。
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 一、多细胞生物个体发育的一般过程与细 胞分化潜能
• （一）动物胚胎的三胚层代表不同类型细 胞的分化去向
外胚层
表皮细胞，脑神 经元，色素细胞
受精卵 囊胚
原肠胚
中胚层 内胚层
• 正常生理条件下，已分化为某种特异的、稳定类型的细胞 一般不可能逆转到未分化状态或者成为其他类型的分化细 胞。
• （二）已分化的细胞可发生去分化
• 某些条件下，分化了的细胞基因活动模式也可发生可逆性 的变化，又回到未分化状态。
• 植物细胞可在培养条件下重新分化为完整植株。 • 高等动物细胞有些可以发生部分去分化。
From NIH Bulletin on Stem Cell Biology (http://stemcells.nih.g ov/staticresources/info /scireport/PDFs/chapt er4.pdf)
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 三、细胞的去分化和转分化 • （一）细胞分化具有高度稳定性
医学细胞生物学
第四节 细胞分化与肿瘤细胞
• 二、肿瘤细胞的分化起源 • 起源于一些未分化或微分化的干细胞 • 分化程度越低，恶性程度就越高
• 三、肿瘤细胞向正常细胞的诱导分化 • 肿瘤细胞可在高浓度的分化信号诱导下，
增殖减慢、分化加强，走向正常的终末分 化
医学细胞生物学
第五节 细胞分化和再生
• 一、再生的本质与方式 • 再生：动物的整体或器官受外界因素作用发生创伤而部
母的一对等位基因中仅有一条被表达。 • 雌性X染色体中一条失活与甲基化有关。 • 甲基化沉默基因表达的机制：干扰转录因子与
启动子结合；结合特异的转录抑制因子；和染 色质结构改变相关。
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
可逆的DNA胞嘧啶 甲基化是染色质凝聚的信号
CpG岛上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色质 凝聚的蛋白结合在它周围。胞嘧啶 甲基化使转录下调。
裂 • 2.发育早期胚胎细胞间的相互作用
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （二）细胞决定具 有遗传稳定性
• 已决定未分化细胞 可以多次移植、传 代之后仍保留其最 初的决定状态。
• 有时也有一些细胞 会发生转决定。
医学细胞生物学
第十四章 细胞分化
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 细胞分化是指从受精开始的个体发育过程 中,相同细胞的后代,在形态、结构和生理功 能上发生稳定性差异的过程。
• 分化的主要标志首先是细胞内开始合成新 的特异性的蛋白质，接着分化中的细胞出 现新组装生成的特异性亚细胞结构成份。
• （二）胚胎细胞间相互作用还表现为细胞 分化的抑制效应
• 已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化 而产生的负反馈调节作用。
• 释放物质为抑素
• 相互区别，避免重复
医学细胞生物学
第三节 细胞分化的调节因素
• 二、激素对细胞分化的调节 • 距离较远的细胞间，发生在个体发育晚期。 • 典型例子为动物发育中的变态效应。
• 三、环境因素对细胞分化的影响 • 重力、温度等生理因素 • 碘缺乏、病毒感染等病理因素
医学细胞生物学
第四节 细胞分化与肿瘤细胞
• 一、肿瘤细胞的分化特征 • 1.肿瘤细胞是异常分化的细胞 • 呈低分化或未分化，丧失原组织来源细胞
正常功能 • 2.肿瘤细胞是丧失接触性抑制的永生细胞 • 失去接触抑制，可高密度甚至堆积生长 • 对血清依赖下降 • 可无限增殖传代
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （三）特定条件下已分化的细胞可转分化 为另一种类型的细胞。
• 高度分化的动物细胞从一种分化状态转变 为另一种分化状态。
• 肾上腺嗜铬细胞——交感神经元 • 水母横纹肌——平滑肌——神经元 • 成纤维细胞/脂肪细胞——肌细胞 • 神经元——血细胞/脂肪细胞
• 1.同源盒序列：在不同物种中广泛存在且高度 保守的一段180bp DNA序列，含有这段序列的 基因被称为同源盒基因。
• 2.同源盒基因：一类转录调节因子，依靠同源 盒序列和DNA的特定序列结合，调控相应基因 表达
• 3.同源盒基因决定了胚胎的前后轴及各主要区 域器官的形态建成
• 4.同源盒基因按基因组上排列顺序依次表达
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 2. 组蛋白乙酰化和去乙酰化： • 组蛋白各亚基的头尾段均有许多氨基酸修
饰位点，目前发现乙酰化修饰最多 • 乙酰化修饰的位点为N端的赖氨酸 • 乙酰化修饰大多有利于基因转录，去乙酰
化则抑制转录
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• （四）同源盒基因规划机体前后体轴的分化与 发预蓝图
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （三）终末分化细胞的细胞核具有全能性
全能干 细胞
多能干 细胞
单能干 细胞
终末分 化细胞
医学细胞生物学 பைடு நூலகம்olly的标本和伊恩博士
Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁 堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而 被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都 爱丁堡国家博物馆。
胞核仍然是全能的。 • 2.不同基因按时空顺序选择性表达，造成了细胞表型
的不同。
• 管家基因：编码维持细胞生存所必须的蛋白，存在于所有分化类型的细胞中。 • 奢侈基因：编码的蛋白质仅存在于特定分化的细胞中，赋予了分化细胞的不
同特征。
• （二）基因组改变是细胞分化的特例 • 有些分化细胞的基因组发生了扩增、丢失、重排等，
• 组织细胞特异性转录因子：特定基因或一 系列组织特异性基因所需要，在一个或很 少的几种细胞类型中存在的转录因子。
• 活性染色质结构的特异调控区：如b珠蛋白 上游的基因座调控区(LCR)
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• （二）转录因 子的顺序表达 启动特定谱系 细胞的分化
• 有些转录因子 能同时调控几 个基因的表达， 使部分基因同 时激活或关闭
脊索，骨骼肌， 肾小管，红细胞
胰腺，甲状腺， 肺泡上皮细胞
生殖细胞
精子，卵子
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （二）细胞分化的潜能随个体发育进程逐 渐“缩窄”
全能干 细胞
多能干 细胞
单能干 细胞
终末分 化细胞
• 细胞的多能性：一个细胞具有发育成多种 组织、器官的能力。如:骨髓造血干细胞
• 细胞的单能性：一个细胞只能发育某种组 织、器官的能力。如:生发层细胞
分丢失时，剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形 态结构和功能上相同的组织或器官的过程。 • 本质：成体动物为修复缺失组织器官的发育再活化，是 多潜能未分化细胞的再发育。 • 方式: • 1.微变态再生：成体组织通过去分化形成未分化细胞团， 重新分化，见于两栖动物 • 2.变形再生：已存在组织的重组分化，即多潜能未分化 细胞的再分化和部分细胞的转分化，如水螅 • 3.补偿性再生：细胞分裂产生于自己相似的细胞，如哺 乳动物的肝脏再生。
第三节 细胞分化的调节因素
• 一、细胞间相互作用与细胞分化的作用
• （一）胚胎细胞间相互作用的主要表现形 式是胚胎诱导
• 胚胎发育过程中，一部分细胞对领近细胞 产生影响并决定其分化方向的现象。
中胚层 脊索
诱导
神经板 发育
视杯 诱导 晶状体 诱导
角膜
• 诱导组织通过释放旁分泌因子实现
医学细胞生物学
第三节 细胞分化的调节因素
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 四、细胞分化的时空性
• 时间：一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构 和功能
• 空间：同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置 不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能。
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 五、细胞分裂与细胞分化 • 细胞分裂为细胞分化的基础 • 1.早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞
医学细胞生物学
第五节 细胞分化和再生
• 二、再生的过程 • 1.顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成 • 2.胚芽细胞的增生和再分化 • 3.再生胚芽的模式形成：与发育阶段相似
• 三、再生的医学意义
质中转录因子的差异影响着分化进程
• 2.细胞分化发生与G1期，G1期长短决定了 分裂速度和分化过程。所以分裂速度和分 化过程负相关。
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 一、基因组的活动模式 • （一）基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律 • 1.基因组本身并未随细胞分化发生不可逆性改变，细
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
胚胎干细胞来源于内细胞群，内细胞群是早 期胚胎（5-6天）——囊胚的一部分。将内细 胞群的细胞取下培养即为胚胎干细胞。
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
医学细胞生物学
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
并不是细胞分化的普遍规律。
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方 式
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 三、基因选择性表达的转录水平调控 • （一）组织细胞特异性转录因子和活性染
色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达
• 二、细胞决定与细胞分化 • 个体发育过程中，细胞在发生可识别的分
化特征之前就已确定了未来的发育命运， 并向特定方向分化，细胞预先做出的分化 选择，称之为细胞决定。
• 细胞决定是发育潜能逐渐限制的过程，即 基因选择表达的过渡阶段
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• （一）细胞决定先于细胞分化并制约着分 化的方向
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 四、小RNA在细胞分化中的作用 • 1. 20-30 nt左右的非编码RNA，主要包括
miRNA, siRNA等 • 2. 可在转录后水平与mRNA相互作用，调节
蛋白翻译水平，影响蛋白表达量 • 3. 广泛参与了细胞发育与分化的基因表达
调控
医学细胞生物学
A Bicoid B
C
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• 有些转录因子的基因产物可起正反馈调节 蛋白作用，使部分基因依次顺序表达。
主导基因
外部信号
myoD
MRF4
myogenin
肌肉特异 性基因
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
• （三）染色质成分的共价修饰制约基因的转录 • 1.DNA甲基化： • 胞嘧啶被甲基化修饰，多在CpG岛 • 启动子区域的甲基化导致转录活性降低 • 基因组印记：特定发育阶段和组织中，来自父
• 细胞分化的关键:是由于基因选择性表达合 成特异性蛋白质,导致了形态、结构和功能 各异的细胞。
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 一、多细胞生物个体发育的一般过程与细 胞分化潜能
• （一）动物胚胎的三胚层代表不同类型细 胞的分化去向
外胚层
表皮细胞，脑神 经元，色素细胞
受精卵 囊胚
原肠胚
中胚层 内胚层
• 正常生理条件下，已分化为某种特异的、稳定类型的细胞 一般不可能逆转到未分化状态或者成为其他类型的分化细 胞。
• （二）已分化的细胞可发生去分化
• 某些条件下，分化了的细胞基因活动模式也可发生可逆性 的变化，又回到未分化状态。
• 植物细胞可在培养条件下重新分化为完整植株。 • 高等动物细胞有些可以发生部分去分化。
From NIH Bulletin on Stem Cell Biology (http://stemcells.nih.g ov/staticresources/info /scireport/PDFs/chapt er4.pdf)
医学细胞生物学
第一节 细胞分化的基本概念
• 三、细胞的去分化和转分化 • （一）细胞分化具有高度稳定性
医学细胞生物学
第四节 细胞分化与肿瘤细胞
• 二、肿瘤细胞的分化起源 • 起源于一些未分化或微分化的干细胞 • 分化程度越低，恶性程度就越高
• 三、肿瘤细胞向正常细胞的诱导分化 • 肿瘤细胞可在高浓度的分化信号诱导下，
增殖减慢、分化加强，走向正常的终末分 化
医学细胞生物学
第五节 细胞分化和再生
• 一、再生的本质与方式 • 再生：动物的整体或器官受外界因素作用发生创伤而部
母的一对等位基因中仅有一条被表达。 • 雌性X染色体中一条失活与甲基化有关。 • 甲基化沉默基因表达的机制：干扰转录因子与
启动子结合；结合特异的转录抑制因子；和染 色质结构改变相关。
医学细胞生物学
第二节 细胞分化的分子基础
可逆的DNA胞嘧啶 甲基化是染色质凝聚的信号
CpG岛上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色质 凝聚的蛋白结合在它周围。胞嘧啶 甲基化使转录下调。