化学致癌作用及其评价
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
苯并芘污染物的毒性数据评价
苯并[a]芘污染物的毒性数据评价苯并[a]芘（Benzo[a])pyrene）是一种五环多环芳香烃类，结晶为黄色固体，其化学式：C20H12，英文表示为BaP。
苯并[a]芘性质稳定，沸点310℃～312℃，熔点178℃，不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、氯仿、丙酮等有机溶剂中。
在日光和荧光作用下易发生光氧化反应，臭氧也可使其氧化[1]。
这种物质是在300到600°C之间的不完全燃烧状态下产生的。
苯并[a]芘存在于煤焦油中，而煤焦油可见于汽车废气（尤其是柴油引擎）、烟草与木材燃烧产生的烟，以及炭烤食物中。
苯并芘为一种突变原和致癌物质，从18世纪以来，便发现与许多癌症有关。
其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，产生致癌性的物质。
除了致癌性外，BaP还具有很强的致畸性、致突变性和内分泌干扰物的作用。
BaP是多环芳烃中最具代表性的一种环境污染物,是确认的人类致癌物。
BaP广泛存在于人类的生产生活中,对人类健康造成严重威胁[2]。
1. 苯并[a]芘毒性数据BaP被认为是高活性致癌剂，但并非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性。
动物试验包括经口、经皮、吸入，经腹膜皮下注射、均出现致癌。
许多国家相继用9种动物进行实验，采用多种给药途径，结果都得到诱发癌变的阳性报告[3]。
流行病学研究表明，在BaP高污染区，它与肺癌，皮肤癌、胃癌等的高发相关[4]。
1983年国际癌症机构将BaP确认为人类致癌物。
有关BaP其致癌机制方面的研究不胜枚举，也较为深入，从BaP的结构、代谢物及其与DNA嵌合的角度，曾提出“K区理论’夕、“湾区理论”及“双区理论”，但具体致癌的分子机制仍不是十分明确。
其毒性作用机制主要与BaP 及其代谢活化产物可干扰钙稳态、损伤DNA和蛋白质等大分子，形成DNA和蛋白质加合物、干扰基因表达等有关[5-7]。
有关专家对我国云南宜威地区肺癌发病率原因进行了大量的研究，认为室内燃煤空气中BaP污染严重，但居民发生肺癌是由于暴露与环境致癌因素和机体的遗传因素共同作用的结果。
常见食品中的致癌物质及其安全性评估
常见食品中的致癌物质及其安全性评估人们日常生活中的食品中往往含有各种化学物质残留，其中可能存在致癌物质，如何对这些物质进行安全性评估，以及如何避免食用可能存在致癌物质的食品是我们应该关心的问题。
一、常见致癌物质1.亚硝胺类化合物亚硝胺类化合物是指含有N-亚硝基或N-二亚硝基等亚硝酰类化合物的物质。
亚硝酰类化合物是由亚硝酸和胺类物质反应生成的，其存在于工业和农业生产中的多种化学物质中。
亚硝胺类化合物在机体内具有强烈的致癌作用，常见的来源包括烟熏食品、腌制食品、熏制肉制品等。
2.多环芳烃多环芳烃是一类含有两个以上苯环的组成单元的化学物质，可以分为天然和人工两类。
多环芳烃广泛存在于煤焦化、石油加工、化学工业、农药生产和大气污染等活动过程中。
常见的含有多环芳烃的食品包括烤肉、烤鱼、花生、黑色素果实等。
3.亚硝酸盐亚硝酸盐是一种无色或白色的晶体，在食品工业中用于防腐、颜色稳定剂等。
亚硝酸盐与胆固醇等物质反应，生成亚硝胺，可能导致癌症。
常见亚硝酸盐含量高的食品：腌制的水果蔬菜、肉类制品、酱料等。
不过，需要指出的是，这些物质并不是所有的食品都会存在。
即使存在，也不一定是致癌的。
二、安全性评估1.食品安全标准我国中国食品安全法规定，国家和地方食品安全标准是确保食品安全和健康的法律、行政法规和国家标准。
这些标准通过科学的测试和研究确定。
2.限量标准限量标准是指国家和地方针对含有致癌物质的食品，按国际通行规定设置的安全标准。
限量标准的制定需要参考科学数据和风险评估。
3.风险评估风险评估分为风险评价、风险管理和风险通报三个阶段。
风险评估的目的是为了预测并评估致癌物在食品中的存在和潜在的风险。
在评估中需要考虑食品摄入量、暴露时间、生理变化等因素。
三、如何避免食用可能存在致癌物质的食品1.保持健康饮食习惯健康饮食习惯可以锻炼身体免疫系统，冷静、增强对人体的抵抗能力。
2.选择新鲜食品新鲜水果、蔬菜、瘦肉等不但有益身体健康，而且不含亚硝酸盐等致癌物质。
世界卫生组织公布的主要的环境致癌物质
世界卫生组织公布的主要的环境致癌物质环境致癌物是指环境中有致癌作用的物质。
被国际癌症研究所（IARC）认证，在环境中广泛存在着对癌症的发病有诱发和诱导作用的物质。
通过大量人群的职业病调查证实，过量接触沥青、煤烟、煤焦油、杂酚油、蒽油、页岩油、矿物油、石油以及润滑油等，有患皮肤癌、阴囊癌和肺癌的危险性，这些都是环境致癌物。
[三级环境中的化学致癌物整理公布如下：一、肯定致癌物下列18种化学物质或工业生产过程，在实验动物致癌中证据充分，同时在人类致癌中证据充分，对人癌危险性评价为一级，即对人类具有比较确凿肯定的致癌性。
1、苯2、石棉3、2-奈胺4、联苯胺5、芥子气6、氯乙烯7、乙烯雌酚8、4-氨基联苯9、米尔法兰10、N,N-双（2-氯乙基）-2-奈胺（氯奈丫嗪）11、砷和某些砷化合物12、铬和某些铬化合物13、双氯甲醚和工业品级氯甲甲醚14、烟炱、焦油和矿物油类15、金胺制造工程16、赤铁矿开采过程17、镍的精炼过程18、异丙醇制造过程（强酸法）二、可能致癌物下列18种化学物质，在实验动物致癌中证据充分，但对人类致癌中证据有限，对人癌危险性评价为二级，即可能对人类具有致癌性。
1、黄曲霉毒素类2、环磷酰胺3、苯丁酸氮芥4、噻替哌5、京胺6、丙烯腈7、康复龙8、阿米脱（氨基三唑）9、非那西汀10、四氯化碳11、环氧乙烷12、硫酸二甲酯13、右旋糖酐铁14、多氯联苯类15、二甲基氨基甲酰氯16、镉和某些镉化合物17、镍和某些镍化合物18、铍和某些铍化合物三、可疑致癌物下列18种化学物质和化学物质组团，在实验动物致癌中证据充分，但在人类致癌中证据有限或不足，对人癌危险性评价为三级，即怀疑对人类具有致癌性。
1、氯霉素2、苯乙烯3、六六六（六氯环乙烷）4、利血平5、异烟井6、苯妥因7、三胺醌8、狄氏剂（氧桥氯甲桥奈）9、滴滴涕（二氯二苯三氯乙烷）10、表氯醇（环氧氯丙烷）11、赤铁矿12、三氯乙烯13、氯丁二烯14、苯巴比妥15、防老剂丁（N-苯基-2-奈胺）16、氯丹及七氯17、异丙基油类18、铅和某些铅化合物这份关于人类化学致癌物的研究报告，是在国际癌症研究中心广泛收集世界各地有关癌症研究资料和研究成果基础之上，集中了欧美、日本等世界20位著名癌症专家、医学专家组成的特别工作组，给予严格的仔细的科学分析和总结后作出的。
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
致癌的化学品是什么
一.致癌物种类已知诱发癌症的化学物质已有一千多种。
包括天然的和人工合成的，日常所见的有。
(1)多环性碳氢化合物如煤焦油、沥青、粗石蜡、杂酚油、蒽油等，这些物质中含有3，4-苯并芘，是一种重要的致癌物质，烟草中的含量也不少。
(2)染料如偶氮染料、乙苯胺、联苯胺等，均有较强的致癌作用。
(3)亚硝胺有自然界存在的数量较少，但通过细菌的作用，在人体内可以合成大量的亚硝胺，是消化系统癌症的重要致癌物质。
(4)霉菌毒素是某些霉菌的代谢产物，可以致癌，如黄曲霉毒素等。
(5)其它无机物如砷、铬、镍等及其化合物，以及石棉均有致癌作用。
虽然在日常生活中和自然界广泛存在着化学致癌物质，但不能说癌症都是化学物质引起的。
即使化学致癌物在癌症的发生过程中起了主导作用，它也必须遵循量变到质变的原则。
在一定条件下，化学致癌物质长期反复作用之后，达到了一定的量，才能够发生质的变化而诱发癌症。
二.危险评价化学致癌物危险评价包括两方面：一是定性的，即该化学物能否致癌;二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推算可接受的危险度的剂量，或人体实际可能接触剂量下的危险度。
由于致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定的工作极其复杂。
需要严密设计的人群流行病调查才能判定对人的致癌性;动物试验只有长期终生试验才被公认为确切证据。
这些调查和试验都不容易进行，因此先进行致突变试验，可对受试物的致癌性进行初步推测。
对非遗传毒性致癌物则需要进行体外恶性转化试验和短期动物致癌试验。
三.构效关系分析致癌物的化学结构种类繁多，分析从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中与致癌性关系最密切的构份，以及其他构份改变时所产生的影响。
如对数百种多环芳烃类化合物的小鼠皮肤癌诱发试验结果做的构效关系分析表明，不仅化学结构的微小变化都关系着致癌性的强弱，而且与其立体结构性的变化也有密切关系。
四.致癌物筛检此筛检又称为短期致癌物筛检试验。
首先应明确，致突变试验是依据大多数致癌物具有致突变性而大多数非致癌物无致突变性来对受试物进行致突变检测。
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。
一般认为，化学致癌物使正常体细胞遗传物质DNA的结构和功能发生改变，引起基因突变，或者不改变DNA结构，但使基因调控失常，体细胞失去分化能力。
致癌过程一般可以分为两个阶段：启动阶段和促长阶段。
在启动阶段，致癌物与生物大分子（特别是DNA）结合，导致遗传密码改变。
如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修而不复，正常细胞就可能转化为突变细胞。
在促长阶段，主要是突变细胞改变了遗传信息的表达，致使突变细胞和癌变细胞增殖成为肿瘤。
测定体内一些主要毒物代谢酶的活性以及近致癌物、终致癌物、DNA修复功能和染色体变异等，对预测致癌作用有一定的意义。
以上内容仅供参考，建议查阅化学致癌作用相关的书籍或者咨询专业人士以获取更全面和准确的信息。
6 第6章 一般毒性作用及其试验与评价方法
2、剂量设计与分组
• 根据受试物或其近似物的物理、化学性质选择与本实 验相同动物物种或品系，相同染毒途径的LD50值作为 参考值，选择剂量系列。 • 一般分四组：高中低三个剂量组及一个阴性对照组
3、确定实验动物染毒方法： 灌胃
4、观察周期及观察内容
观察周期：一般为14天或24h，但计算出LD50时应注明
• 品种、品系的选择 • 健康状况：健康成年动物
小鼠、大鼠测半数致死量，狗观察毒性反应。
• 年龄：大鼠180-240g，小鼠18-25g（35-50日 龄），家兔2-2.5kg，豚鼠200-250g，狗10-15kg。 • 性别：雌、雄各半，雌性实验动物要求是未 经交配和受孕的。 • 各剂量组动物数： 小动物数量为每组 10 只，大动物也应每组 6 只。
‘一次接触’
(P122)
经口接触和各种方式的注射接触，“一次接触”，是指 在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内；
而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次接触”是指在一
个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程; 此外，当化学物毒性较低时，需要给予动物较大剂量时， 可在 24 小时内分多次给予，这时的急性接触即为“多 次”。
免费茶水的重金属严重超标
一份外国学者的研究指出， 中国13个品牌的香烟重金属含量超标
第二节 蓄积毒性
一、基本概念 P138
当化学毒物连续、反复进入机体，而且进 入的速度（或总量）超过代谢转化与排出的速度 （或总量）时，物质就有可能在体内逐渐增加并 贮留的现象--蓄积作用（accumulation） 化学毒物容易蓄积的组织和器官——贮存库
急 以性 死毒 亡性 为的 终上 点限 参 数 急 非性 毒 作致 性 用死 的 为性 下 终急 限 点性 毒参 性数 ，
第五章 外源化学物致癌作用
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2．非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）
不作用于机 体遗传物质 的化学致癌
物
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(1) 促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
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3. 未分类 二恶烷、美舍吡伦
助致癌物（cocarcinogens）：不具有
引发和促长作用，但可以促进引发作用和 增强促长作用，即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
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(二)按致癌作用证据分类
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http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
剂量－反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大 效应,其剂量-反应曲线呈S型
对饮食和激素等因素敏感
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足量引发剂可诱发肿瘤 一次单用引发剂不诱发 肿瘤 促长剂本身不诱发肿瘤 一次用引发剂后给以促 长剂可诱发肿瘤 促长剂必须多次重复
引发作用不可逆
促长剂仅在引发剂后才 发挥作用
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3)进展阶段
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(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物
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(4) 细胞毒剂
早期理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导 致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生 肿瘤。其确实机理尚不清楚，但可能涉及机体对 环境致癌物的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂 作用机理可能与细胞毒性作用有关。 (5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉
第8章致癌作用(3h)
近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化； 查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导
致肿瘤发病率增高的主要原因； 发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密
切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中 主要是化学因素。
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㈢ 按作用机制
3 遗传毒性致癌物：化学物进入细胞后与 DNA共价结合，引起基因突变或染色体畸变， 从而导致肿瘤形成，称遗传毒性致癌物。
4 非遗传毒性致癌物：以非遗传物质为靶的致 癌物，称非遗传毒性致癌物。
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㈣ 按作用结果
WHO下属的国际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer, IARC）按动物实验、临床观察和人群流行病学资料，将致 癌物分为四类
➢终致癌物: 不需代谢活化的直接致癌物和间接
致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物 的统称。
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黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）
☺ 代谢：脱甲基、羟化、环氧化反应
☺ 羟化代谢产物：与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出
环氧化反应产物：黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物
致癌物代谢——活化致癌物
DNA修复 ——修复错误
细胞增殖 ——“固定”错误，产生引发细胞，因为引发细胞不具有 自主生长性，因此不是肿瘤细胞。
第三十二页当前，32页共，共六60十页，页星期日。。
促长阶段(Promotion)
第五章 环境化学物的特殊毒性及其评价
（六）环境基因组计划研究项目
1.生命统计学 2.DNA测序 3.社会、法律和伦理学的应用 4.功能分析 5.人群研究 6.技术的发展
第二节 环境化学物的致癌作 用及其评价
一、环境致癌、化学致癌 二、化学致癌的机制 三、环境化学致癌物的分类 四、环境化学致癌物的评价
一、环境致癌、化学致癌
1.化学致癌(chemical carcinogenesis) 化学物质引起正常细胞发生恶性转化并
染色体
基因Ⅰ 基因Ⅱ DNA
带有遗传信息的DNA片段
一、基本概念
● 遗传毒理学 (Genetic Toxicology ) ●突变(mutation) ●化学致突变作用（chemical mutagenesis) ●诱变剂（mutagen)
直接诱变剂（direct-acting mutagen) 间接诱变剂（indirect-acting mutagen)
第五章 环境化学物的特 殊毒性及其评价
第一节 环境化学物的致突变性及其评价 第二节 环境化学物的致癌作用及其评价
第一节 环境化学物的致突变性 及其评价
遗传与变异是一切生物最本质的属性，而DNA是生物遗传与变 异的物质基础。
• DNA(脱氧核糖核酸):由四种碱基、核糖、 磷酸组成。
基本单位－脱氧核苷酸
其他备选试验：显性致死试验，果蝇伴性隐性致 死试验，UDS试验
《农药安全性毒理学评价程序》 （1991）
Ames试验和大肠杆菌回复突变试验，骨髓细胞微核
试验或骨髓细胞染色体畸变试验，睾丸细胞染色体 畸变试验或显性致死试验（必做项目） 选择试验：精子畸形试验、体外培养细胞染色体畸 变试验、UDS、果蝇伴性隐性致死试验等
• ➢突变（mutation）：是指遗传结构本身的 变化及其引起的变异。
化学物致癌作用(预防)
不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。
环境毒理学05-2 致癌试验和致畸试验
精选课件
3、染毒途径 尽可能模拟人体可能的暴露途径，主要途径有经口
、经皮和吸入三种，应根据受试物的理化性质和接触 方式选择确定。
4、试验期限 一般情况下，试验期限小鼠和仓鼠应为18个月，大
鼠为24个月；然而对于某些生命期较长或自发肿瘤率 低的动物品系，小鼠和仓鼠可持续24个月，大鼠可持 续30个月。
精选课件
癌细胞的生物学特点： 1、持续性增殖，分化不良，体外培养无接触性抑制。永生 性。 2、浸润性生长：可侵入其他组织，并发生转移 3、过分旺盛地合成核酸和氨基酸 4、强烈的有氧酵解：在供氧充分时，仍能将葡萄糖转化为 乳酸，大量的乳酸使pH下降，影响细胞酶活力，破坏内稳 态的维持。 5、可将上述特征遗传给子代细胞
在进行试验的两个物种两种性别动物中，有一种结果为阳 性，即认为该受试物有致癌性。两个物种两种性别动物试验结 果均为阴性时，方能认为未观察到致癌作用。
精选课件
（二）致突变试验用于致癌物筛选 预测致癌性的理想致突变试验应能灵敏地预测
出受试物的致癌性，也能特ห้องสมุดไป่ตู้地预测出受试物的 非致癌性，即要有高的灵敏性和特异性。
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84／104(81)
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77／106(73) 4／18(22)
40/54(74)
24／44(55)
8／9(89)
9／15(60)
100／
精选课件
（二）化学致癌的非遗传机制学说 一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。
这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样：
具有细胞毒性的致癌剂可引起细胞变性坏死，细胞释放出的 物质具有刺激细胞分裂增殖的作用。
化学致癌-1
煤焦油、矿物油 石棉 苯 双氯甲醚 铬和铬化合物 二乙基己烯雌酚 赤铁矿（氢） 异丙醇 左旋苯丙酸氮芥 芥子气 镍 职业、环境 职业、环境 职业 职业 职业 职业 职业 职业 医源 职业 职业
化学致癌
Chemical Carcinogenesis
化学致癌的历史
• 癌症 是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾 病(多因素，多步骤)。
化学致癌问题时是当今关注的热点
• 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 • 查明了遗传因素与病毒的因素与肿瘤有关，但并 非是肿瘤发病率增高的主要原因。 • 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。 4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。 5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
二）致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
化学致癌物的分类
肯定致癌物：经过流行病学调查，临床和基础专 家均认可，且具有肯定的量效关系。
可疑致癌物：具有体外转化能力，且接触时间与 癌症发生率相关，但动物致癌结果不稳定，缺 乏流行病学证据。
潜在致癌物：一般在动物实验中可能获得部分阳 性结果，无资料证明对人具有致癌性。
与人类肿瘤有关的部分致癌物
Tg.AC小鼠遗传行为类似于处于始动作用阶段 的小鼠，再用致癌剂局部处理后起反应，表皮乳 头状瘤迅速生长。 在增生的细胞中过量表达突变型转基因，在 正常细胞中却不表达。 用初始作用剂或肿瘤促进剂处理，也同样引 起皮肤肿瘤生长。未处理的小鼠具有正常皮肤组 织，在试验期间几乎不出现自发肿瘤。 用典型始动作用促进剂实验，用致癌剂处理的 小鼠在6个月内皮肤出现恶性肿瘤。
致癌作用及其试验与评价方法
（2）前致癌物
多数有机致癌物本身并不致癌，需代谢活化才 具有致癌活性，称为间接致癌物。间接致癌物 的原型称为前致癌物。前致癌物经代谢活化形 成 的 中 间 间 代 谢 产 物 —— 近 致 癌 物 （ 半 致 癌 物），有一定致癌作用但必须再一次激活—— 终致癌物（前致癌物经代谢活动形成的具有致 癌作用的代谢物和不需代谢活化的致癌物）。
DNA损 伤修复
引发 细胞
促癌物
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
2、化学致癌的癌基因学说
抑癌基因失活
肿瘤细胞增殖失控
化学致癌多基因、多因素参与的多阶段理论
癌基因 抑癌基因 DNA修复基因 代谢酶基因 凋亡基因 抗凋亡基因
化学致癌物
外源性因素
理化生物因素、营养等
生物体
内源性因素
遗传、免疫、激素、精神等
引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、 扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化， 抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、 凋亡异常引起肿瘤。
3. 非 遗 传 毒 性 致 癌 物 (non-genotoxic
carcinogens)
非遗传毒性致癌物不与DNA反应，可 能间接地影响DNA并改变基因组导致细胞 癌变，或者通过促长作用、增强作用导致 癌的发展。
（1）促癌剂：本身无致癌性，在给以遗 传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强 遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进 “自发性”转化细胞发展成癌。
《药物毒理学》药物致癌作用
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致癌试验
《药品注册管理办法》中要求需做致癌性试验的情况：
1 新药结构与已知致癌物质有关，代谢产物与已知致癌 物质相似
2 在长期毒性试验中，发现有细胞毒性作用或能使某些 脏器、组织细胞异常显著活跃的新药
3 致突变试验结果为阳性的新药
4 临床用药6个月以上，或局部用药。
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致癌作用的评价方法
药物构效关系分析
致突变筛查试验
培养细胞恶性转化试验
短期和长期整体动物试验
流行病学调查以及转基因模型等
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哺乳动物短期致癌试验
定义： 又称有限体内试验，是指时间有限，即在有
限的短时间内完成而不需终生，又指靶器官有限， 即观察的靶器官限定为一个而不是机体全部器官 和组织。需启动剂和促进剂。
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哺乳动物短期致癌试验
小鼠肺肿瘤诱发试验 大鼠肝转变灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
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哺乳动物长期致癌试验
又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物 致癌物的经典方法，较为可靠。
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哺乳动物长期致癌试验
动物种类 1 实验动物的价格较低，因为实验所长 3 抗病力强，易于饲养 4 最重要的是实验动物对诱发肿瘤的易感性 5 实验动物的自发肿瘤发生率较低
第十三章 药物致癌作用
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癌是机体在各种因素长期作用下，引起正
常细胞过度增生或异常分化而形成的恶性肿瘤。
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第一节 化学致癌物的分类
化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环 境中具有诱发机体形成肿瘤的化学物质。
化学致癌物的危险度评定
化学致癌物的危险度评定
刘兵;刘玉堂;陈珍
【期刊名称】《中国公共卫生》
【年(卷),期】1995(11)7
【摘要】化学致癌物的危险度评定兰州军区军事医学研究所（兰州７３００２０）刘兵中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所刘玉堂，陈珍根据美国Ｆｉｓｈｂｅｉｎ在１９８１年的估计．目前已知晓的化学物质约有５００００００种，其中已经致癌试验并有商用价值的化学物质约７０...
【总页数】4页(P324-327)
【关键词】化学致癌物;危险度;评定
【作者】刘兵;刘玉堂;陈珍
【作者单位】兰州军区军事医学研究所,中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研
究所
【正文语种】中文
【中图分类】R991;R730.231.1
【相关文献】
1.美国NIOSH《危险化学品职业安全与卫生指南》之四十九——苯(人类潜在致癌物) [J], 张敏;石春兰;杜燮袆;王丹;乌正赉
2.化学致畸珠的危险度评定 [J], 乐俊仪;沈芸芝
3.接触化学物的危险度评定中作为毒性终点的生物标志物的应用 [J],
M．J．Mercier;A．E．Robinson;顾祖维;陈纪刚
4.生物标志物在低剂量致癌物暴露危险度评价中的作用 [J], 王登忠;刘韵源;何兴舟
5.化学物对雄性生殖系统及其功能影响的危险度评定 [J], 常元勋
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致癌物的代谢活化与灭活
致
癌
体内
物
代谢活化
靶
靶部位
分
子
活性致癌物
有效ຫໍສະໝຸດ 代谢灭活剂量
致癌性下降、
极性高的产物
致癌
体外
B(a)P的代谢途径
化学致癌物的代谢特点:
1、代谢以氧化过程为主,终致癌物有亲电子性； 2、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽
有器官特异性，但以肝脏为主； 3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗
2、将修复的损伤通过CP扩展成不可修复 的突变；
3、致癌过程所必需的不同水平，不同形 式的遗传机构损伤必须通过CP才能实现；
第一节 化学致癌物
Chap.1 Chemical carcinogens
WHO：人类肿瘤的发生90% 与
环境因素有关，其中主 要是化学因素。
化学致癌物分类
▪根据化学物质致癌作用强度分 ▪根据化学致癌物质化学性质和作用机制分 ▪按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用分 ▪按照致癌作用机制分
根据化学物质致癌作用强度分四类 （IARC）：
概述 Introduction
研究简史
1713年 Ramazzini 修女乳腺癌----独身的生活方式 1775年 Pott 烟囱工阴囊癌---烟囱作业接触(煤焦油、烟炱) 1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮肤癌 1934年 Kennawway 分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯
据IACR的癌症发病资料，1990年全 球每年新发癌症患者总数约为840万，其 中发达国家约占46%，发展中国家占54 ％。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位 或第二位原因，每年全世界约有700万人 死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各 种死因中排在第二位，城市已排在首位。
从21世纪70-90年代，肿瘤死亡率呈明显上 升趋势，由83.65／10万上升到108.26／10万， 尤其是男性从96.31／l0万上升到134.91／10万， 增长达38.60％。WHO国际癌症登记协会 Parkin博士估计，全世界新发癌症患者中，仅中 国就占有1／5。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是 最佳劳动人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄 人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只 有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第 一位死亡原因。
有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用 兼而有之。如砷化合物。
按照致癌作用机制来分
1、遗传毒性致癌物： 以DNA为靶。 直接致癌物、前致癌物、无机致癌物
2、非遗传毒性致癌物：作用于DNA以外的大分 子
如:纺锤丝系统、DNA甲基化酶。 一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制
剂、固态物、过氧化物酶体等
• 肝癌P53突变类型不同---AFB1高度污染区 • K-ras活化---日本胆管癌常见，泰国不见
3、多种环境致癌物、致癌因子或条件 可协同作用
• 环境中化学物质复杂多样 • 机体内外致癌因素同时作用 • 促癌剂普遍存在
4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生 发展有重要影响
• 参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性 • 多个因素的相互作用、相互制约
• 前癌基因（ras家族） • 肿瘤抑制基因(Rb-1; p53) • 与程序性死亡有关的基因(bcl-2; myc) • 肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)
2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶 段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传 变化是不同的
• K-ras突变---胰腺癌、结肠癌
• 50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因 扩增
致癌作用多阶段的模式图
“启动细胞（initiated cell)”:在化学 致癌的启动阶段，致癌物直接作用于 正常靶细胞DNA的初级序列，引起 基因突变，使单个细胞或少量细胞发 生永久性的、不可逆性的遗传性改变， 此种细胞称之为“启动细胞 ”
CP在致癌过程的作用至少有四个方面:
1、减少DNA修复可利用的时间,增加启动 细胞出现机会;
蒽 、 二甲基苯蒽-----可以引起动物肿瘤 1953年 Case 通过流调 联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人
类肿瘤
为什么致癌问题引起人们的广泛关注？
1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发 癌年龄年轻化；
2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但 非致肿瘤发病大量增加的主要原因 ；
3、流病调查和动物实验发现环境污染物与 肿瘤发病有关。
Chap.2 Chemical carcinogenesis
一、化学致癌作用是一个多因素、多基因 参与的多阶段过程
1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 2、细胞增殖（CP）与致癌作用 3、细胞程序性死亡与致癌过程 4、DNA修复与致癌过程 5、某些非遗传机制与致癌过程
1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与
I 组：确证的人类致癌物（63种） II 组：动物致癌物 III组：可疑致癌物 IV 组：非致癌物
根据化学致癌物质化学性质和作用机制分：
1、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等 间接：氯乙烯、苯、丁二烯等
2、多环芳烃类：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等 3、芳香胺类：联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等 4、金属和类金属：砷、镍、铬、铍、镉、硒等 5、霉菌和植物毒素类：AFB、微囊藻毒素 6、亚硝胺及亚硝酰胺类： 7、石棉及SiO2 8、嗜好品：卷烟、烟草、槟榔、酒类 9、药物：包括某些激素、己烯雌酚 10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质
传因素决定的代谢酶的多态性有关。
化学致癌物作用的靶子
1、DNA靶子： •诱导生成DNA加合物 •前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B –raf 等） •抑癌基因 ( P53 )
2、非DNA靶子： •作用于染色体纺锤丝系统 •作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系 统
第二节 化学致癌过程
按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:
1、引发物或启动物（initiator）：能启动正 常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。
2、促癌物（promotor）：能导致启动细胞 或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯
3、催展物（progressor）：能引起启动细胞 或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化 合物。