手性药物拆分技术的研究进展
手性药物分析方法研究进展
手性药物分析方法研究进展摘要：近年来，手性药物的分析已成为药学界的一个重要研究课题，并且不断出现新的检测技术，以满足日益增长的需求。
本文将深入探讨近十年来手性药物的检测技术，以期为临床提供更有效的诊断依据。
对比了目前现有的手性药物检测技术的优点和缺点,并对手性药物分析方法的发展做出了展望。
关键词：手性药物；分析方法；研究进展；引言：现今，超过半数的药物均具有手性结构，而这些手性药物中两种不同的对映体之间的生物活性差异十分明显：一种可以产生高效的结果，而另一种则可能产生低效或者有害的结果。
进入人体后两种对映体还可能相互转换，从而使得许多药物服用后会产生副作用。
随着科学技术的不断发展，手性药物的分离技术已经成为一种必不可少的工具，它可以有效地检测和分析药物的理化性质。
本文将深入探讨几种手性药物的分析技术，并结合相关的研究成果，为读者提供有效的参考和借鉴。
一、手性药物概述随着技术的进步，手性药物已经成为一种新型的药物，它们通过将手性中心引入其分子结构，形成一对相对的对映异构体，这种新型的药物已经被广泛应用于临床，占比高达40%~50%。
手性药物的药理作用可能出现（1）一种特定的对映体具有显著的药理效果，而另一种则没有；（2）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同；（3）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同。
手性药物的药代动力学特征表明，它们在人体内都具有显著的立体选择性。
因此，对于这类药物的分离、质量控制和疗效评估，都具有极其重要的意义。
二、手性药物分析技术（一）高效液相色谱法（HPLC）20世纪70年代以来，HPLC法已经成为药物分析领域最受欢迎的技术之一，它能够将不对称中心引入分子间，从而实现拆分手性药物对映体的目的。
其中，直接法也被称为手性固定相法，它是将不对称中心引入分子间，而间接法则是将不对称中心引入分子内部，通过分子间的相互作用，实现药物的有效分析，从而更好地揭示药物的结构和功能。
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
手性药物色谱拆分法研究发展
5.1 间接拆分法
[1]Zukowski J,De Biasi V,Berthod A. Chiral
等特点，并具在手性分离方面与高效液相色谱、
间接拆分法[8]虽需进行衍生化反应，但生 separation of basic drugs by capillary elec－
气相色谱相互补充，在光学纯药物的制备方面 成的非对映体异构体，物化性质不同,可用常规 trophoresis with carboxymethylcyclodextrins [J].J
的技术，它以高压电场为驱动力，以毛细管为分 - NHCO- 基团。苯环的取代基的性质，数目及位 [11]LI Bing，SHI Jie -hua，YANG Gen -sheng，.
离通道，依据样品中各组分间电荷及质量的差 置对手性化合物的拆分影响很大[11]。蛋白质类 Cellulose-based chiral stationary phase in high
副作用。因此手性药物拆分近年来引起人们的 D- 10- 樟脑磺酸胺作为手性离子对试剂添加到 是很广泛；GC 法对于药物的沸点要求严格，故
广泛关注。目前，手性药物的拆分主要有化学拆 流动相中，在硅胶 GF254 薄层板上分离了两种芳 GC 应用范围有限；CE 法和 TLC 法检测灵敏度
分法、结晶法、生物拆分法和色谱法等等，其中 香醇胺类药物对映体拉贝乐尔和倍它乐克，并 较低，有待研究提高发展；HPLC 法因手性固定
也有其局限性，如检测灵敏度不足，重现性差等 磺酰基 - 1,2- 二苯基乙二胺，研究了流动相中 对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺在卵类粘
[6]。
有机调节剂的种类和含量等色谱条件对拆分结 蛋白柱上的手性拆分[J].色谱,2003, 21(4): 407.
生物酶法拆分手性药物的研究进展
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ， ｇ ａ ｓ ｏ ｒ ｌ ｉ ｑ ｕｉ ｄ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈｙ ｓ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｐ ｕ ｒ ｉ ｉｃ ｆ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕｇ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｗｈｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｎ ｅ ｒ ｇ ｙ ｃ ｏ ｎ ｓ ｕ ｍｐｔ ｉ ｏ ｎ， ｈｉ ｇ ｈ ｃ ｏ ｓ ｔ ， ａ ｎ ｄ ｍｕ ｌ ｔ ｉ — ｂ ｙ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ８ ０ ｏ ｎ． Ｅｎ ｚ ｙ ｍａ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ａ ｔ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ ａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ．Ｍａ ｎ ｙ ｋ ｉ ｎ ｄｓ ｏ ｆ ｅ ｎｚ ｙ ｍｅ ｗｅ ｒ ｅ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｄ ｏ ｎ ｔ ｈｅ ｉ ｒ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｂｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｔ ｏ ｗａ ｒ ｄ ｓ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎｔ ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｓ ，
摘 要： 在现有 手性药 物的制备 过程 中 ， 通常使用 化学催 化 、 气相 或液相色谱 分离纯 化 的方 法 ， 而耗能大 、
手性分离技术在制药领域中的应用研究
手性分离技术在制药领域中的应用研究手性分离是指将手性混合物中的左右手异构体分离出来的过程，它在很多领域中都有应用，尤其是在制药领域。
因为许多药物分子都是手性分子，所以如何快速有效地分离药物的左右手异构体，成为了制药工业中的一个重要研究方向。
本文将介绍手性分离技术在制药领域中的应用研究。
一、手性分离技术的原理手性分离技术的原理基于手性分子的左右手异构体之间的差异性。
因为左右手异构体的物理、化学性质不同，分子结构也不同，所以可以通过化学、物理方法来分离它们。
化学方法包括：结构化学异构体分离、光谱法分离、化合物对手性配体分离等。
物理方法包括：手性色谱法分离、手性晶体分离、手性溶液分离、手性分子筛法分离等。
这些方法各有优缺点，选择合适的分离方法需要根据具体情况进行分析。
二、手性分离技术在制药领域中的应用1、左右手异构体对药效的影响手性分子的左右手异构体的物理、化学性质不同，因此在生物体内的性能表现也会不同。
例如，庆大霉素的左右手异构体，左旋庆大霉素具有较强的毒性，而右旋庆大霉素则具有治疗效果。
另外，对于大多数药物而言，右旋体和左旋体显然含量不同，肯定对体内生物代谢产生影响，所以必须分离得到想要的纯度来保证药效。
2、手性分离技术在制药领域中主要应用手性分离技术在制药领域的应用主要涉及以下几个方面：①药品纯度提高：手性分离技术可以将药物的左右手异构体进行分离，从而提高药品的纯度，保证药效。
②新型药物研发：手性药物研发需要手性化学合成和分离技术的共同支持。
手性化学合成为制备药物提供了一种新的途径，但大量的手性化合物需要分离纯化，来制备具有药效的单一手性体，尤其是新型药物的研发。
手性分离技术可以快速地分离手性异构体，提高研发效率。
③生产成本降低：药品的制造成本会随着药品性质的复杂而增加，纯化欠佳的药品往往会导致不必要的废物和损失。
手性分离技术能够有效去除废物毒性成分，提高药品成本与收益比。
三、手性分离技术在制药领域中的发展趋势随着制药产业的快速发展，手性分离技术在该领域中的应用也不断加深。
手性药物拆分技术研究进展_李根容
*基金项目:霍英东基金[98-9-8]、国家新药基金[96-7-8]与重庆市应用基础研究[01-3-6]及重庆药友研发项目[03-9-8]资助手性药物拆分技术研究进展*李根容,李志良(重庆大学化学化工学院,重庆400044)[摘要] 对外消旋体进行拆分是获得手性药物的重要方法。
综述了手性拆分方法及其分类,分别为结晶拆分法,包括直接结晶法、形成非对映体的结晶法、组合拆分法等;复合和包合拆分法,包括包结拆分法;色谱拆分法等,并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍。
[关键词] 手性拆分;异构体;消旋体;复合和包结拆分;色谱拆分[中图分类号]R91415;R927 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0969-06Advances in the chiral drug resolutionsLI Gen -rong,LI Zh-i liang(College o f Chemistry and Chemical Engineering ,Chongqing University ,Chongqing 400044,China )[Abstract ] Significant progresses in developing the techniques of chiral resolution offer possibilities in the preparation of ne w chiral compounds.This article revie ws the methodology and classification of raceme resolutions,including direct crystallization (spontaneous resolution,preferential crystallization,combinational resolution and converse resolution),inclusion resolution and c hromatography.The direct crystallization is currently the most popular due to its simplicity and easy manipulation.Ne w technologies using chromatographic resolution,combinational resolution and inclusion resolution may be expec ted to promote the development of more effective chiral drugs.[Key words ] c hiral resolution;isomer;race me;complex and inclusion resolution;chromatographic resolution手性是自然界的一种普遍现象,构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
氟西汀的手性拆分研究进展
差异从而达到分离 的 目的。
Ｅ ａ ｐ Ｃ Ｂ等人 曾 以ｆ Ｓ ） 一 三 氟 乙酰 脯 氨 酰 氯 作
型 的抗抑郁药 ， 氟 西汀主 要在 于通过 抑制神经 突 触 细胞 对神 经递 质 血清 素 的再 吸 收 以增加 细 胞 外 可 以 和突触 后 受 体结 合 的血 清素 水 平 而达 到 抗 抑郁 的作用 。 由于其疗效 确切 ， 毒副作用低 ， 与 其 他受 体几乎 没有 结合 力 ， 因而在 临床方 面使用 广泛 。但 是 因其 分子 结 构 中含有 一 个手 性 碳 原 子， 作 为手性 药物 ， 其 Ｒ构 型 和 Ｓ构型 异构 体在
映体拆 分 的方法及研 究进展，根据拆分方法 的不
同， 大 致 可 分 为 以下 几 类 。
法 。作 为一种 常见 的手 性拆分 方法 ， 手性 固定相 法具 有选择性好 、 可靠性 高 、 方 法简便 、 应用 广泛 等特 点 ，在关 于氟西 汀对映体 的手性拆 分方 面 ，
１ 手性衍生化试剂色谱 法（ Ｃ Ｄ Ｒ ）
柱 前衍 生 化法 是使 用 手性 衍 生 化 试剂 对 被
拆分手性 物质进行 柱前衍生 ， 产生非对 映异构体，
也屡 见报道 。 目前 ， 关于拆 分氟西 汀对映体 的文
献 中 曾使 用 环糊 精 、 纤 维素 、 蛋 白质 和抗 生 素等 作为 固定相 。
２ ． １ 环 糊 精 类 固定 相
进 行 了较 系统 的综 述
关 键 词 ： 氟 西 汀对 映 体 ： 手性拆分 ； 抗 抑 郁 药 文章 编 号 ：１ （ ） （ 】 ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ３ ） １ － ０ ０ １ ９ － ０ ３
作 为一 种选 择性 ５ － ＨＴ再 摄 取 抑 制 剂 （ Ｓ Ｓ Ｒ Ｉ １
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
手性药物的合成与拆分的研究进展
收 稿 日期 ： ２ ０ １ ３ — １ １ — ０ ９ ； 修 回 日期 ： ２ ０ １ ４ — ０ １ — ０ ７
基金项 目： 内蒙古 自然科学基金 资助项 目（ ２ ０ １ ０ ＭＳ １ ２ ０ ６ ） 作者简介 ： 李 阳（ １ ９ ８ ７ 一 ） ， 女， 内蒙古医科大学药学院在读硕士研究生 。
（ 内蒙古医科 大学 药学院， 内蒙古 呼和浩特 ０ １ ０ １ １ ０ ） 摘 要： 通 过对与手性药物合 成与拆分相关的文献进行 综述。综述 了手 性 药物 的合成 方法 ， 包括天 然产物
中提取 、 手性合 成、 外 消旋化合物 的拆分 ， 主要介 绍 了外消旋化 合物拆分的方法 ， 并指 出了其各 种方法 的优缺 点。
Ａｂｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ： Ｓ ｕｍｍａ ｒ ｙ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｌ ｉ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ａ ｂ ｏ ｕ ｔ ｔ ｈｅ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎｄ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ．Ｔｈ ｅ ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｓ ｙ ｎｔ ｈｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｕｇ ｒ ｓ， ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｉ ｎ ｇ ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ ｐｒ ｏ ｄｕ ｃ ｔ ｓ ｅ ｘ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｄ， ｃ ｈｉ ｒ ａ ｌ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ， ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈｅ ｒ ａ ｅ ｅ ｍｉ ｅ ｃ ｏ ｍｐ ｏ ｕ ｎ ｄ．Ｍａ ｉ ｎ ｌ ｙ ｉ ｎ ｔ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｏ ｆ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｃ ｅ ｍｉ ｃ ｃ ｏ ｍｐ ｏ ｕｎ ｄ，ａ ｎ ｄ ｐ ｏ ｉ ｎ ｔ ｅ ｄ ｏ ｕ ｔ ｔ ｈ ｅ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ ｓ ａ ｎｄ ｄ ｉ ｓ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｖ ａ ｉｏ ｒ ｕｓ ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ ｓ ． Ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｕｇ ｒ ｓ ｈａ ｖ ｅ ｉ ｍ— ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｌ ， ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉ ｉｃ ｆ ａ ｎｄ ｅ ｃ ｏ ｎ ｏ ｍｉ ｃ ｖ ａ ｌ ｕ ｅ， ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ， ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｕｇ ｒ ｓ ｈ ａ ｓ ｇ ｏ ｏ ｄ
[教学设计]手性药物拆分的研究进展
![[教学设计]手性药物拆分的研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/ae50d147814d2b160b4e767f5acfa1c7aa0082c0.png)
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
色谱技术在手性药物拆分中的应用分析
色谱技术在手性药物拆分中的应用分析【摘要】手性药物是一类具有对映体异构体的药物，其拆分对于保证药物的疗效和安全性至关重要。
色谱技术在手性药物拆分中发挥着关键作用，包括气相色谱、高效液相色谱和超临界流体色谱等。
这些色谱技术在手性药物拆分中具有显著优势，如高分辨率、高灵敏度和高选择性。
通过色谱技术，可以有效分离和鉴定手性药物的对映体，为药物研发和质量控制提供了重要支持。
未来，随着色谱技术的不断发展和完善，将为手性药物拆分提供更多的可能性和选择，推动手性药物研究领域的深入发展。
色谱技术在手性药物拆分中具有广阔的应用前景和发展空间，对提高药物质量和疗效具有重要意义。
【关键词】手性药物、拆分、色谱技术、手性药物分析、手性药物拆分方法、手性药物的特点、手性药物拆分的重要性、色谱技术优势、手性药物拆分未来发展1. 引言1.1 研究背景手性药物是指具有手性结构的药物，即它们的分子具有对映异构体。
对映异构体在化学结构上是镜像对称的，但在生物学活性上却可能截然相反。
手性药物的对映异构体可能呈现出截然不同的药理活性和药代动力学特性，造成对人体产生完全不同的影响。
手性药物的拆分和分离对于药物研究和临床应用至关重要。
正确拆分和分离药物的对映异构体，能够确保药物的疗效和安全性。
在药物研究和开发中，手性药物的拆分成为一个重要的技术难题。
1.2 研究意义色谱技术可以通过不同的分离机理，如手性站点选择性吸附、配体选择性吸附等，对手性药物进行有效拆分。
这种技术可以精准地分离出不同立体异构体，有助于进一步研究其药效和毒性，为临床用药提供重要参考。
研究手性药物的拆分也有助于推动新药研发领域的发展。
通过探索不同手性药物的拆分方法和机理，可以有效提高药物的纯度和活性，减少不良反应和代谢紊乱的风险。
深入研究色谱技术在手性药物拆分中的应用意义重大，将为药物分析和药物设计领域带来重要的科学进展和临床应用方面的贡献。
2. 正文2.1 手性药物的特点手性药物是指具有手性结构的药物分子，即分子具有非对称的手性中心。
儿茶酚胺类药物手性拆分研究进展
中 图分 类 号 Ｑ ５ ． ６ ７７
文献标识码 Ａ
文章 编 号 １０ — ６ ９ ２ １ ）－ １ ３ ０ ０ ０ ２ ６ （０ １ １０ ０ － ３ 基础试剂 ， 者以 ２ 前 ％乙腈 作 为 流 动 相 ， 用 反 相 色 谱 法 对 Ｄ， 采
沿 着主 链 存 在 的 一个 螺 旋 形 的沟 槽 。分 离 时对 映体 进 入 沟 槽
固定 相 的结 合 能 力 不 同而 进 行 拆 分 。其 主 要 的 作 用 原理 涉 及
氢 键 、 电 作 用 、 水 作 用 、 ｒ 盯作 用 、 极 一 极 作 用 或 空 静 疏 叮一 偶 偶
１１３ 天 然 多 糖 衍 生 物 固定 相 ．．
１１手 性 固 定相 ．
手 性 固定 相 法 是 高 效 液 相 色 谱 手 性 分 离 分 析 中 最 常 用 的方 法之 一 。该 方 法 通 过将 光学 活性 物 质 引入 到 高 分 子 载 体 上 制 得 手 性 聚 合 物 固 定 相 ， 据 样 品 中对 映 体 与 手 性 聚 合 物 根
领域 。
结 构 区 ， 其 不 仅 具 有 蛋 白 质 、 糊 精 等 手性 固定 相 的 分 离 特 使 环
点 ， 时还 具 有 高 柱 容 量 的 优 势 ， 此该 固定 相 已成 为 极 具 发 同 因 展 潜 力 的一 类 新 型 手 性 固定 相 。用 于 手性 固定 相 制 备 的大 环
抗 生 素 有 ： 托 菌 素 Ａ、 古霉 素 、 利 万 替考 拉 宁 和 利 福 霉 素 等 。 替 考 拉 宁作 为 手 性 分 离 儿 茶 酚 胺 类 药 物 主 要 的 固 定 相 ， 肽 型 其
手性药物的制备与分离技术研究
手性药物的制备与分离技术研究手性药物是一种药物分子中存在对映异构体的分子结构，在它们的制备和分离上，存在独特的技术难点和挑战。
手性药物不同对映异构体的药效和细胞毒性差异较大，因此在临床上应用时要对不同的对映体进行鉴定和纯化。
手性分离技术的发展至关重要，涉及着从药物开发到化学制品生产的广范围应用。
本文将主要讨论手性药物的制备和分离技术的研究进展，以期能够更好地掌握这些技术的基本原理和实际应用。
一、手性药物制备技术手性药物的制备技术主要有基于对映体分离的方法和对映体识别反应的方法两种。
其中基于对映体分离的方法包括手性合成和分子印迹技术。
手性合成是一种基于已知对映体的建模和合成目标对映体的化学合成方法，对映体分离的难点在于具有相同分子式、相同化学性质，但分子结构不同的对映异构体间的分离。
而手性合成则是根据对映异构体的物理和化学性质的差异性来进行不同对映异构体的合成，从而达到对不同对映异构体分离纯化的目的。
这种方法的优点在于可以实现对目标对映体的纯度和产量高，同时也可以通过不同反应路径来优化药效和安全性。
分子印迹技术是一种根据药物分子和其靶标分子间的亲和性来获取目标对映体的方法。
它通过合成分子印迹聚合物来选择性绑定目标对映体，并在循环流动的系统中帮助对缺失对映体进行识别和追踪。
但是，这种方法使用场景相对较少，需要进行很多前期实验和参数的调整，其精确度和分离效率仍有待提高。
二、手性药物分离技术手性药物的分离技术是一种基于物理性质的分离方法。
其中最常用的是液相色谱法和毛细管电泳法。
液相色谱法是一种基于物质在不同的化学性质下通过不同吸附剂和固定相间的分离方法，可以对手性药物进行不同程度的分离，可以获得较高纯度的对映异构体。
毛细管电泳法是一种利用毛细管对带电药物分子的分离和聚积，也可以用于对手性药物进分离。
这种方法的优点在于对样品的耗费和多种离子传输的选择性，同时又具有扩展性和优化性。
但毛细管电泳法需要一些特别的样品制备和流量控制技术来获得最好的结果，并且也不适用于大规模药物生产的情况下。
手性药物拆分技术研究进展—
药物分析实验论文手性药物拆分技术研究进展专业制药工程班级制药工程101班姓名苏阳学号 3100822018二零一三年七月目录手性药物拆分技术研究进展 (1)摘要 (1)1. 结晶法 (2)2. 组合拆分 (5)3. 复合拆分技术 (5)4. 色谱拆分技术 (6)5. 手性液－液萃取拆分法 (9)6. 膜分离法 (9)7. 酶法拆分技术 (10)8. 总结与期望 (10)手性药物拆分技术研究进展苏阳（西安理工大学应用化学系，西安 710048）【摘要】手性药物在当今世界的药物市场上发展十分迅猛，其根本原因即为当下很多手性药物都具有非常高的药理活性，在对抗一些恶性疾病上发挥着重要的作用。
而由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性有差异，这种差异不但遏制了手性药物的发展，更让人们付出了极大的代价。
基于此，手性药物的合成、分离又变得火热起来。
本文目的即在于综述前人对手性药物的分离方法，如色谱法、结晶法等，总结各种方法的优缺点，并关注当今世界前沿的拆分新技术，以求让手性药物能更好地为人类服务。
关键词：手性药物；拆分分离；外消旋体；Advances in the chiral drug resolutionsSU Yang(Faculty of Applied Chemistry, Xi’an University of Technology, Xi’an 710048China)Abstract There is a fast development of chiral drugs in the modern medicine market throughout the world, for the essencial reason that so many chiral drugs have a high performance in treating diseases, which other ingredients can’t replace. Whereas the chiral substances, which is called raceme, contain two different enantiomorphs that have distinctive effect on our body. Based on the condition, the essay is to trace the approaches that have discovered for separation as well as the lastest technology of chiral drugs’split. All in all, my aim is to make a clear summary of every way for its disadvantages or drawback and make the full use of the chiral medicine.Key Words: chiral drug; separation ; raceme;所谓手性，是指其分子的立体结构与它的镜像彼此不能互相重合的性质；而对映体则是指互为镜像关系且不能重合的一对分子。
手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展_梁娴
手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展梁娴，王慧文(安徽省蚌埠市食品药品检验所，安徽蚌埠233000)关键词：手性拆分；手性拆分剂；色谱拆分法近三十年上市的新药中，手性药物占有很大比例，手性药物拆分技术应用广泛，发展也日趋完善。
手性拆分（Chiral Resolution）也称作光学拆分（Optical Resolution），亦或称作外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法［1］。
例如反应停事件中：药物沙利度胺（反应停）是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物，造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴，经研究发现（R）-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用，而（S）-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘，干扰叶酸的合成，产生强致畸作用。
如果能在药物沙利度胺投放市场前就发现R、S构型手性异构体的性质差别并经分离提纯后用药，就可以避免这样的事故。
对手性化合物的识别、拆分或合成。
需要有能够对被研究的手性化合物（客体分子）进行选择性识别或结合的手性化合物（主体分子），这样的主体分子被称为手性选择剂（手性拆分剂），手性拆分剂是具有多重识别位点的手性化合物。
1手性拆分剂（手性选择剂）根据化学结构不同可以分为：天然多糖及其衍生物（包括环糊精、纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相）、大环抗生素（主要有利福霉素B、利托菌素A、万古霉素及其衍生物和氨基糖苷类等等）、人工合成的手性大环配体（以N、P、S、Se等杂原子作为给电子原子的聚醚类冠状大环化合物、含氮的大环多胺）、配体交换复合物、手性表面活性剂（包括天然的和合成的两类。
天然的包括胆酸盐、毛地黄皂苷、皂角苷等；人工合成的包括十二烷酰氨基酸钠等）、亲和手性选择剂（包括多肽、蛋白质、糖蛋白和相应的生物聚合物）等［2］。
如黄碧云等［3］以羟乙基-β-环糊精为手性选择剂，确立了苯磺酸氨氯地平对映体的手性拆分方法。
马桂娟等［4］以L-异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相对DL-氨基酸进行了有效拆分。
手性药物高效液相色谱拆分方法研究进展
摘要】自然界很多药物是手性药物，手性药物的开发已成为制药领域的必然趋势，其分析测定方法也得到快速发展。高效液相色谱法作为经典实用的分析测定方法，得到了广泛的运用。本文综合国内外文献，综述了手性药物高效液相色谱拆分方法研究进展，为手性药物的含量测定和生物分析提供思路。【关键词】手性药物高效液相色谱法拆分手性是自然界的本质属性之一，作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有手性特征。对手性药物而言，两个对映体并非具有相同的药效。HPLC分离药物对映体可分为间接法和直接法，前者又称为手性试剂衍生化(CDR)法，后者可分为手性流动相添加剂(CMPA子内，而CMPA法和CSP法则是将不对称中心引入分子间。1 CDR法CDR法是将药物对映体先与高光学纯度衍生化试剂(CDR)反应形成非对映异构体，再进行色谱分离测定，适用于不宜直接拆分的样品。该法的优点是衍生化后可用通用的非手性柱分离，无需使用价格昂贵的手性柱，而且可选择衍生化试剂引入发色团提高检测灵敏度。金银秀等[1]采用手性衍生化试剂GITC对美西律进行柱前手性衍生化，建立了美西律对映体在人血清白蛋白中的测定方法。2 CMPA法CMPA法是将手性选择剂添加到流动相中，利用手性选择剂与药物消旋体中各对映体结合的稳定常数不同，以及药物与结合物在固定相上分配的差异，实现对映体的分离。此法的优点在于：不需对样品进行衍生化，可采用普通的色谱柱，手性添加剂可流出，也可更换，同时添加物的可变范围较宽，使用比较方便。目前常用的手性流动相添加剂有：环糊精(CD)及其衍生物、配位基手性选择剂、手性离子对添加剂、蛋白质、大分子抗生素。2.1配体交换型手性添加剂此类添加剂多为氨基酸及其衍生物与二价金属离子铜、锌、镍等结合，以适当浓度分布于流动相中，然后外消旋体共同形成非对映的配位络合物进行拆分。2.2环糊精添加剂常用的环糊精主要为β-CD，β-CD络合的化学计量关系通常为1：1，但是其它比例也存在，在添加CD的RP色谱中，存在两个平衡流动相中游离溶质和CD络合物在固定相上的吸附平衡，其影响因素包括有机溶剂的用量及酸度等。如杨青等[2]以C18为分析柱，将β-CD、2,6-二甲基β-CD、2,3,6-三甲基β-CD分别作为手性流动相添加剂，系统地研究了酮基布洛芬对映体在HPLC系统中的拆分。2.3手性离子对添加剂此方法为对映体与手性离子对试剂形成非对映离子对，利用其在固定相和流动相之间不同的分配比来分离，手性离子对必须具有3点作用模式。3 CSP法手性固定相(CSP)是由具有光学活性的单体固定在硅胶或其它聚合物上制成的，在拆分中CSP直接与对映体相互作用，而其中一个生成具有不稳定的短暂的对映体复合物，造成在色谱柱内保留时间的不同，从而达到分离的目的。3.1天然高分子手性固定相这种固定相主要有蛋白质类、环糊精类、多糖及其衍生物类、冠醚等。其中，以环糊精类目前应用较多，同时CD分子上的手性中心也能选择性地与对映体作用。目前，以β-CD应用最多。不同的环糊精的空腔大小不同，α-CD适于分离小分子药物对映体，γ-CD适于分离大分子药物，β-CD对形成包合物有最佳大小的空腔，适用于大多数对映体的位阻和电子特征，如酮咯酸氨丁三醇盐对映体，佐匹克隆对映体，萘普生乙酯对映体的分离[3]。冠醚具有亲水性内腔和亲脂性外壳，可键合在硅胶或聚苯乙烯基质上制成手性固定相。根据主－客化学原理，用于含有能够质子化的伯胺功能团的药物对映体的分离，将(+)-18-冠醚-6-2,3,11,12-四羧酸键合至氨基丙基硅胶上作手性固定相，不仅可以分离具有伯氨基的药物对映体，如肌肉松弛药物氟喹酮、抗疟药伯氟喹等。3.1.1合成高分子固定相主要包括聚丙烯酞胺、聚甲基丙烯酸醋等含光学活性中心的高分子物质。运用较多的是交联聚酞胺，其分离机理一般认为是对映体与高分子聚合物本身的手性空间结合，同时还受到聚合物分子量，溶剂pH值等因素的影响。3.1.2氨基酸型手性固定相该固定相是以硅胶为起始原料，硅烷化成梭基型键合物，最后与有光学活性的氨基酸反应制得。其机理是对映体与固定相的氢键形成不同的非对映体络合物而分离。适于分离α-氨基酸衍生物、α-氨基烃基磷酸衍生物、二肽等，缺点是价格较贵。3.2配体交换型固定相该固定相是以某种聚合物，如交联的氯甲基苯乙烯与手性氨基酸结合而成，同时，还需过渡金属离子的参与，如Cu2＋等。被拆分物质通过金属络合物与固定相上的配位基发生配体交换，络合在固定相上。由于这种络合是可逆的，因此这种方法的分离效果较好，一般用来分离各种氨基酸。3.3蛋白质类固定相AGP是一种键合的蛋白类手性柱，特别适用于阳离子型化合物，手性选择性强。蛋白质手性固定相主要靠氢键及范德华力维持其稳定，可以通过调节流动相缓冲液的组成、PH值和温度来改变手性选择性。蛋白质手性柱的最大优点在于，可使对映体在非衍生形式下得到分离，同时由于采用水相流动相，因此水相样品可直接注射，其中α1-AGP柱尤其适合于对映体药物的分离。傅强等[5]研究了在卵类糖蛋白手性柱上影响钙离子拮抗剂尼卡地平对映体拆分的主要因素，建立了尼卡地平对映体的拆分方法。大环抗生素是近年来比较流行的手性选择剂，大环抗生素具多个手性中心，多个官能团及特定的三维空间结构，它的手性识别机理结合了环糊精、蛋白质、多糖的性质，这类手性固定相拥有较大的对映体选择性，优异的拆分效率和较短的分析时间等优点，使之成为继环糊精之后的常规分析级手性固定相。参考文献[1]金银秀,曾苏.柱前衍生化RP-HPLC测定人血清白蛋白中美西律对映体[J].中国药学杂志, 2007, 42(11)：860-862. [2]杨青,唐瑞仁,曾莎莎.高效液相色谱手性流动相法拆分酮基布洛芬对映体[J].分析试验室, 2007, 26(8):84-86. [3]刁全平,侯冬岩,回瑞华,等.高效液相色谱法拆分酮咯酸氨丁三醇盐对映体[J].鞍山师范学院学报, 2005, 7 ( 6) : 58- 60.
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手性药物拆分技术的研究进展摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。
综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。
关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。
据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。
美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。
随后欧共体和日本也采取了相应的措施。
此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。
但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。
1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。
在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。
广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。
不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。
随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。
1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。
总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。
手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。
手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。
以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。
1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。
1结晶法拆分结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。
外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。
对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异构体混合物的方法,利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速率的差异,通过结晶法进行分离,最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。
最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。
抗惊厥药普瑞巴林( pregabalin, 1)可采用非对映异构体拆分法合成: 1)以(S)-扁桃酸为拆分剂对外消旋终产物进行手性拆分; 2)以(S)-α-甲基苄胺为拆分剂对关键中间体(2)进行拆分,得到R型异构体,对映体过量值( enantiom eric excess, ee)接近100% ,收率为35% ,再通过Hoffm ann降解获得S构型的普瑞巴林[ 11 ]。
2004年上市的镇静催眠新药右佐匹克隆( eszop iclone, 3)是佐匹克隆( zop ic lone)实现手性转换的产物,也可以利用结晶法达到拆分目的。
用于治疗儿童多动症的盐酸右哌甲酯( dexm ethylphenida te hydrochloride, 4)通过二对甲苯基-d-酒石酸拆分,可得到(1R, 2R)- 4, ee为9915% ,收率为40% [ 12 ]。
非对映异构体拆分(又称为经典拆分法)已有一百多年的历史,其技术含量虽不高,但仍然是当今应用最广泛的一种拆分方法。
结晶诱导的不对称转化使光学纯异构体的理论收率超过50%成为可能。
近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术,是对非对映异构体拆分的有效补充。
1 . 1组合拆分组合拆分(combinatorial resolution)是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族( resolving agent family)代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法[ 1 ]。
拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。
在拆分剂家族中,每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。
这种方法与经典的手性拆分方法相比具有结晶速度快、收率高、纯度好等优点。
实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中,进行结晶拆分。
与单一拆分剂相比,拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。
如以( S, S )-酒石酸衍生物(5)构成的拆分剂家族对32( 1, 4-亚乙基哌啶基)苯甲酸酯( 6)和3, 4-二苯基四氢吡咯( 7)进行拆分:将此拆分剂家族与等物质的量的化合物6、7分别溶在2-丁酮、甲醇中, 析出的结晶用2.78 mol ·L - 1氢氧化钠溶液处理,得到左旋的游离胺, ee分别为99%、98% [ 13 ]。
利用( S, S) -酒石酸及其衍生物 5 (X = H, CH3)构成的拆分剂家族,可成功地拆分β- 2 受体激动剂沙丁胺醇( salbutam ol , 8)和特布他林( te rbutaline, 9) ,得到(R)- 8和(R) - 9, ee大于99% ,重结晶收率超过50% [ 14 ]。
1 . 2复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时,那么结晶法拆分的应用将受到限制,复合拆分( comp lex resolution)便是一个补充。
复合拆分适用于含有π电子的烯烃、芳香族化合物以及富有孤对电子的有机硫、有机磷类化合物的拆分,在拆分过程中,烯烃或芳香族化合物与具有π电子的拆分剂通过π-π键形成电子转移复合物,或与手性有机金属配合物形成配合物,它们具有非对映异构体的特点而易于被分离。
有机硫、有机磷类化合物的孤对电子能与L ew is酸性或L ew i s碱性拆分剂中含有的电子空轨道形成复合物而被分离。
化合物6- 溴-α-(二庚氨基)甲基–9-菲甲醇(10)与α-( 2, 4, 5, 7-四硝基-9-芴亚氨氧基)丙酸(11)可形成π电子转移复合物,将10与( + ) - 11或( - ) - 11溶解在丙酮中并经适当后处理,分别获得( + ) - 10、( - ) -10, ee值大于98% ,重结晶收率超过60% [ 15 ]。
N- 仲丁基苦胺( 12)是一个弱酸性化合物,以具有π电子的2-萘基莰基胺(13)为拆分剂,可达到拆分的目的[ 16 ]。
在复合拆分中,多用有机过渡金属配合物作为拆分剂,如使用金属铂化合物(14)对2- 乙烯基四氢吡喃( 15)进行拆分,得到( - ) - 15和( + ) -15, ee值分别为92%和82% [ 17 ]。
1 . 3包合拆分包合拆分( inclusion resolution)是利用拆分剂分子的空穴与构成外消旋化合物的两种对映异构体之间形成氢键或范德华力能力的不同,对其中一个异构体优先包合,再通过结晶法将两种异构体分离。
包合物的形成主要有洞穴包合物( cavita tes)和笼状包合物(cla thra tes)两种方式。
在洞穴包合物中,被拆分化合物分子全部或部分地被拆分剂分子中的手性洞穴包合,而在笼状包合物中,被拆分化合物分子被数个拆分剂分子包合形成笼状或隧道的形状。
与经典的结晶法拆分相比,包合拆分更有效、更简单。
例如,通过对拆分剂进行筛选,利用2, 32 二甲氧基- N, N, N′, N′-四环己基琥珀酰胺(16)与9, 9′-螺二芴烯2 1, 1′-二酚(17)二者之间形成笼状包合物,成功完成了对化合物17的拆分[ 18 ]。
1 . 4包结拆分包结拆分( inc lus ion based2resolu tion)是利用拆分剂分子选择性地与外消旋化合物中的一个异构体通过氢键、范德华力等弱的分子间作用力形成稳定的超分子配合物,即包结配合物( inclusioncomplex)而析出,达到手性拆分的目的。
在包结拆分中,双羟基化合物联萘二酚( 18)是常用的拆分剂,这个化合物体积较大,而且它们之间可以形成氢键,这样使得客体分子能被容纳在两个双羟基化合物之间,进而形成网状结晶形式。
例如,抗溃疡药兰索拉唑( lansoprazole, 19)的拆分:将外消旋的19与( S)-( - ) 2 18溶解在苯\正己烷(体积比2∶1)混合溶剂中,经后处理后得到白色的(S)--( - )- 18和( S )-( - ) -19的包结络合物,其ee值为90.12%。
母液经浓缩后得到(S) -( - ) - 18和(R)-( + )- 19的混合物,其ee值为65.11% [ 19 ]。
2动态动力学拆分经典的动力学拆分与底物消旋化相结合的方法即为动态动力学拆分( dynam ic kine tic resolution)[ 20 ],经典动力学拆分的缺点是最大理论产率仅为50% ,而动态动力学拆分的理论产率可以达到100%。