北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)讲解
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则1.伦理原则：临床试验应符合伦理要求，包括以下几个方面：试验设计必须具备科学性和可行性，试验对象必须获得知情同意，并且试验结果和数据必须被妥善保护和保密。
2.试验对象的选择与管理：试验对象的选择应具有代表性，即能够反映实际临床应用人群的特征。
试验对象的管理包括试验前筛选、试验期间的监护、试验后随访等。
3.试验设计与对照组：试验设计应合理，包括是否采用随机分组、对照组选择、试验分组比例等。
对照组的选择要符合临床实际需求，一般包括正常对照组、疾病对照组等。
4.试验过程的规范与标准化：试验需要按照预定的程序和标准进行，包括试验操作、试剂使用、数据录入、结果分析等。
试验操作要求规范、准确、稳定，以保证试验结果的可靠性。
5.数据的收集和统计分析：试验过程中需要准确记录试验对象的基本信息、试剂使用情况以及试验结果等数据。
数据的统计分析要符合科学原则，包括试验结果的描述、原始数据的整理、数据的统计分析等，以获得可靠的结论。
6.试验结果的解释和评估：试验结果的解释和评估要基于科学原则和临床实际，包括试验方法的可靠性、试验结果的敏感性和特异性等指标。
试验结果的解释应客观、准确，并结合临床实际进行综合评估。
7.试验报告的撰写与发布：试验报告应准确完整地反映试验过程和结果，包括试验设计、方法和材料、试验结果和讨论等内容。
试验报告的发布要遵循科学伦理和法律法规的要求。
除了以上原则，第二类体外诊断试剂临床试验还需要考虑试验安全性、试验费用、试验时间和试验代谢等因素。
试验安全性和试剂的性能要求直接关系到试验对象的健康和试验结果的可靠性。
试验费用要合理，并符合市场需求和试验对象的经济能力。
试验时间可以根据试验目的和需求进行调整，同时需要保证试验的科学性和可行性。
试验代谢是指试剂在人体内的代谢过程，可能对试验结果产生影响，所以需要考虑试剂的代谢特点。
总之，第二类体外诊断试剂临床试验需要遵循一系列的原则，以保证试验的科学性、可行性和可靠性，进而为临床实践提供有效的辅助诊断手段。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。
临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。
本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。
国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。
二、临床试验的基本原则（一）基本要求1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。
伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。
对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。
2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。
3．为受试者保密，尊重个人隐私。
防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。
4．临床前研究结果支持进行临床试验。
（二）临床试验机构及人员的要求1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。
2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。
临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。
体外诊断试剂临床试验重点技术指导原则
附件体外诊断试剂临床实验技术指引原则一、概述体外诊断试剂旳临床实验（涉及与已上市产品进行旳比较研究实验）是指在相应旳临床环境中，对体外诊断试剂旳临床性能进行旳系统性研究。
申请人应在符合规定旳临床单位，在满足临床实验最低样本量规定旳前提下，根据产品临床预期用途、有关疾病旳流行率和记录学规定，制定可以证明其临床性能旳临床实验方案，同步最大限度地控制实验误差、提高实验质量并对实验成果进行科学合理旳分析。
临床实验报告是对临床实验过程、成果旳总结，是评价拟上市产品有效性和安全性旳重要根据，是产品注册所需旳重要文献之一。
本指引原则仅对体外诊断试剂临床实验提出了一般性旳规定。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异旳特点，不同临床预期用途产品旳临床实验措施及内容不尽相似。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理旳临床实验方案。
国家食品药物监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展旳需要，适时修订本指引原则。
二、临床实验旳基本原则（一）基本规定1．临床实验必须符合赫尔辛基宣言旳伦理学准则,必须获得临床实验机构伦理委员会旳批准。
研究者应考虑临床实验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等旳获得或实验成果对受试者旳风险性，应提交伦理委员会旳审查意见及受试者旳知情批准书。
对于例外状况，如客观上不也许获得受试者旳知情批准或该临床实验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者旳知情批准。
2．受试者旳权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。
3．为受试者保密，尊重个人隐私。
避免受试者因检测成果而受到歧视或伤害。
4．临床前研究成果支持进行临床实验。
（二）临床实验机构及人员旳规定1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床实验机构，按照有关规定开展临床实验。
2．体外诊断试剂旳临床实验机构应获得国家食品药物监督管理总局资质承认。
市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版完整版
市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版完整版市第二类体外诊断试剂是指应用于人体液、组织、细胞等体外材料的试剂，用于诊断、筛查、预测、监测和疾病管理的辅助工具。
临床试验是评价这些试剂的安全性和有效性的必要步骤，是临床研究的重要环节。
以下是市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则的完整版：一、试验目的1.评估试剂的诊断准确性和性能指标，确保其可靠性和有效性。
2.研究试剂与疾病的关联性，进一步了解其临床应用价值。
3.评价试剂对疗效预测、预后监测等方面的作用，为临床实践提供科学依据。
二、试验设计1.确定试验类型，如前瞻性研究、回顾性研究、交叉验证研究等。
2.选择研究对象，包括人群样本的选择和疾病诊断标准的确定。
3.分组设计，将研究对象按照特定标准分为试验组和对照组，确保研究结果的可比性。
三、伦理审查1.提交试验方案和相关材料，经伦理委员会审查通过后方可进行试验。
2.确保参与者知情同意，试验过程中随时维护其权益和安全。
四、试验数据采集和分析1.确定试验数据采集的内容和方法，如样本采集、试验操作等。
2.对数据进行统计分析，包括统计量的计算、显著性检验等。
3.提供结果的可视化和解释，便于对试剂的效果和特异性进行评估。
五、试验结果报告1.撰写试验报告，包括试验目的、设计、方法、结果和结论等内容。
2.严格按照科学规范进行文献引用和结果解释，确保结果的可靠性和可信度。
3.报告的撰写应符合相关法规和规范，如《临床试验报告规范》等。
六、质量控制和风险管理1.对试验中的操作和数据采集进行质量控制，确保数据的准确性和可靠性。
2.针对可能出现的风险和意外事件制定风险管理措施，及时采取相应措施。
七、试验结果的转化和应用1.结合试验结果，制定相应的临床应用指南和操作流程，指导医务人员的实际操作。
2.对试剂的临床应用进行监测和评估，及时调整和更新相关指南和流程。
以上是市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则的完整版，通过严格执行这些指导原则，可以确保临床试验的科学性和规范性，为试剂的临床应用提供科学依据，并最终提高诊断准确性和疾病管理水平。
体外诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)
附件2体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）一、适用范围体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行确认的研究过程。
临床试验的目标在于证明体外诊断试剂能够满足预期用途要求，并确定产品的适用人群及适应症。
临床试验结果为体外诊断试剂安全有效性的确认和风险受益分析提供有效的科学证据。
体外诊断试剂通过体外检测人体样本提供检测结果，用于单独或与其他信息共同辅助判断受试者的目标状态（健康状态、疾病状态、疾病进程、或其他可用于指导临床处置的疾病/健康状态等）。
体外诊断试剂临床试验中，“临床性能”即指体外诊断试剂由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。
本指导原则适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂在中国境内进行的、用于中国境内注册申请的临床试验。
本指导原则旨在明确临床试验的基本原则和临床试验中需要考虑的关键因素，并对临床试验质量管理提出基本要求，用于指导申办者的临床试验工作，也为技术审评部门对临床试验资料的审评提供参考。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同产品的临床试验方法及内容不尽相同。
申办者应根据产品具体情况，制定合理的临床试验方案，本指导原则内容也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订。
二、基本原则（一）伦理原则临床试验必须遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》确定的伦理准则，应当经伦理委员会审查并同意。
研究者需考虑临床试验用样本，如血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水等的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中。
（二）科学原则临床试验的开展应建立在临床前研究的基础上，具有充分的科学依据和明确的试验目的。
应根据产品预期用途、相关疾病的流行病学背景和统计学要求等，对临床试验进行科学的设计，同时最大限度控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。
体外诊断试剂临床试验指导原则
体外诊断试剂临床试验指导原则
体外诊断试剂是指用于检测人体生理状态、疾病诊断和治疗监测的试剂，包括血液、尿液、唾液、脑脊液等生物样本的检测。
体外诊断试剂的临床试验是保证其安全性和有效性的重要环节，下面我们来介绍一下体外诊断试剂临床试验的指导原则。
一、试验设计
体外诊断试剂的临床试验应该遵循科学、严谨、可靠的原则，试验设计应该符合伦理学和法律法规的要求。
试验应该有明确的研究目的和研究假设，试验组和对照组应该有明确的定义，试验的样本量应该足够，试验的时间和地点应该合理。
二、试验实施
试验实施应该遵循标准化操作流程，试验人员应该经过专业培训和资格认证，试验过程应该记录详细的数据和结果，试验过程中应该注意安全和伦理问题。
三、试验结果分析
试验结果应该进行统计学分析，包括描述性统计和推断性统计，试验结果应该有明确的结论和解释，试验结果应该与研究目的和研究假设相符合。
四、试验报告
试验报告应该包括试验设计、试验实施、试验结果和结论等内容，试验报告应该符合伦理学和法律法规的要求，试验报告应该公开透明，便于其他研究人员进行复制和验证。
体外诊断试剂的临床试验是保证其安全性和有效性的重要环节，试验设计、试验实施、试验结果分析和试验报告都应该符合科学、严谨、可靠的原则，以保证试验结果的可信度和可靠性。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则（2014）国家食品药品监督管理总局目录一、概述 (3)二、临床试验的基本原则 (4)（一）基本要求 (4)（二）临床试验机构及人员的要求 (4)三、临床试验设计原则 (6)（一）临床试验方案 (6)（二）试验方法 (6)（三）临床试验样本量 (9)四、关于临床试验报告的撰写 (11)（一）首篇 (11)（二）正文内容和报告格式 (12)五、名词解释 (15)一、概述体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。
临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。
本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。
国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。
二、临床试验的基本原则（一）基本要求1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。
伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。
对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。
2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。
体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则
体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则
一、合规性评估
二、准确性评估
准确性是评估体外诊断试剂最重要的性能指标之一、检验准确性时需
要比较试剂的测定结果与参考方法或金标准结果的一致性。
评估方法通常
包括测定样品和参考方法的比较，通过计算相关系数、均方根误差和偏差
等指标来评价试剂的准确性。
测试结果应包含多个样本，并覆盖目标人群
的特征。
三、灵敏度和特异性评估
灵敏度是指试剂能正确检测到阳性样本的能力，特异性是指试剂能正
确排除阴性样本的能力。
评估时需要使用已知阳性和阴性样本来比较试剂
的检测结果与真实情况的一致性。
通常会通过计算灵敏度和特异性以及其95%置信区间来衡量试剂的表现。
四、精密度评估
五、可靠性评估
六、结果解释和报告评估
七、安全性评估
八、持续性评估
持续性评估是指在试剂上市后的跟踪和监测，以确保其性能的持续可
靠性和安全性。
评估计划应包括定期审核试剂的文献数据、监测不良事件、
收集用户反馈等。
同时，还需要定期对试剂进行再评估，并根据评估结果
进行必要的调整和改进。
总结起来，体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则包括合规性评估、准确性评估、灵敏度和特异性评估、精密度评估、可靠性评估、结果解释
和报告评估、安全性评估以及持续性评估。
这些原则有助于确保体外诊断
试剂的质量和性能，提高临床应用的准确性和安全性。
定量试剂定性试剂临床试验统计学分析讲解
Deming回归
5、分布形态属于偏态分布 1、与对照试剂对比（比较的x和y是互相独 立的，不存在y依赖x） 2、两种试剂的标准差恒定 3、两种系统均有随机误差
区别 指定x和y两个变量描绘散 点图作回归分析，可直接 用excel作回归分析
任取两点确定直线，屡次 反复，得到多条直线并计 算斜率，而后对多个斜率 值取中位数并调整，较为 复杂，一般用MedCalc软 件操作
90.32 136.65 73.33 133.19 119.34 101.29 88.40 113.25 131.44 210.50 124.82 112.81 139.93 92.13 77.04 90.14
-32.93 9.82 -6.37 3.96 9.11
-15.24 0.05 23.21 2.12 -0.94
体外诊断试剂临床试验统 计及分析
目录
一 定量-离群值 二 定量-线性回归 三 定量-Bland-Altman偏倚 四 定量-医学决定水平处预
期偏倚
5 定量-干扰分析
6 定量/定性-阴阳符合率
及一致性分析
7 定性- 阴阳性预测值
8 定性- 阴阳性似然比
一、定量-离群值
一、定量-离群值
1、离群值的定义 离群值，也称逸出值，是指在一组数据中有一个或几个数值与其他数值相比 差异较大（显得比较突出）。在临床试验统计中，通常把两个系统的绝对差 值与绝对差值界限比较、把相对差值与相对差值界限比较，若绝对差值或者 相对差值超过界限（4E），则判为离群值。
（3）Passing-Bablok回归计算ab的95%置信区间： 可用公式计算或者用软件MedCalc进行线性分析时直接报告，公式计算如下：
三、定量-Bland-Altman 偏倚
法规与指南临床检验二类体外诊断试剂临床试验相关要求
•法规与指南•临床检验二类体外诊断试剂临床试验相关要求孙嵘于泳赵阳2014年新的《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》均已发布并代替旧版法规。
按照新法规的要求，注册申请人应在完成产品注册检测后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》自2010年发布以来，经过近五年的执行及意见反馈，其中部分内容需要进一步完善。
本文仅从注册申报资料的角度，结合新法规的要求，对临床试验机构、参比检测系统及试验样本的选择、临床试验方案、试验过程的管理及数据分析、临床报告的撰写等相关内容进行简要的探讨。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构，特殊使用产品可在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构进行。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上作者单位：100061 北京市医疗器械技术审评中心室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则
体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则1.样本选择：在进行性能评估时，应选择足够数量的样本，覆盖广泛的种类和范围。
样本的选择应满足试剂的临床应用需要，包括不同年龄、性别、疾病状态等。
2.参考值的确定：参考值是评估试剂性能的重要依据。
参考值的确定应该严谨可靠，并包括具有统计学意义的数据。
参考值应由多个独立的实验室进行验证，以确保其准确性和一致性。
3.灵敏度和特异度的评估：灵敏度和特异度是评估试剂的重要指标。
灵敏度是指试剂能否准确地检测到疾病的存在，特异度是指试剂能否排除非疾病样本。
应使用已知阳性和阴性样本进行评估，并计算出相应的结果。
4.精密度的评估：精密度是指试剂在同一实验室内的重复性。
应该进行多次重复测定，并计算出相应的平均值和标准偏差。
精密度也可以通过实验室间的比对研究来评估，以确保试剂在不同实验室之间的一致性。
5.稳定性的评估：稳定性是指试剂在一定时间内的保存条件下保持性能的能力。
应该考虑试剂的保存条件，包括温度、光照、湿度等因素，并进行不同时间点的测定，以评估试剂的稳定性。
6.交叉反应的评估：交叉反应是指试剂对其他相关物质的识别能力。
应该对常见干扰物进行评估，并计算出交叉反应的百分比。
交叉反应的评估可以帮助确定试剂在不同样本中的可靠性。
8.质量控制的建立：对于体外诊断试剂的性能评估，应建立适当的质量控制体系。
质量控制应包括内部质量控制和外部质量控制，并且应定期进行监测和验证。
以上是体外诊断试剂分析性能评估的一些指导原则，通过遵循这些原则，可以确保试剂的准确性和可靠性，为临床诊断提供可靠的结果。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(201６年版)(征求意见稿)本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究,对临床试验机构与参比系统得选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后,方可申请该产品得临床评价、临床评价开始前,申请人应根据产品特点及使用目得,确定临床评价得项目与方法,制定合理可靠得临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则得要求合理评价产品得安全性与有效性。
一、临床试验机构得选择临床评价开始前,申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应得条件及能力。
试验机构得选择应符合以下要求:(一)应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可得医疗机构。
医疗机构得临床实验室(简称实验室)应符合《医疗机构临床实验室管理办法》(卫医发〔2006〕73号)得要求,并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会(CＮAS)依据《医学实验室质量与能力认可准则》(ＣNＡS—CL02等同ＩSO151８9)或《检测与校准实验室能力认可准则》(ＣNＡS—CL01等同IＳO１7025)认可得实验室。
(二)实验室应有完善得室内质控程序,并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格得实验室、整个实验过程都应处于有效得质量控制下,并有措施保证试验数据得准确性及可重复性。
(三)实验室得检测人员应具有相应资质(项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称)。
(四)实验室应有能力提供临床评价所需得各类样本、(五)临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会得同意。
二、参比检测系统得选择以下将申报产品得检测系统称为考核系统,所选择得对照检测系统称为参比系统。
(一)实验室应保证所用检测系统得完整性与有效性。
考核系统与对照系统得主要分析性能指标(如准确性、精密度、线性范围等)应满足临床要求。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性围等）应满足临床要求。
（二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。
体外诊断试剂临床试验核查要点解读
体外诊断试剂临床试验核查要点解读第一篇：体外诊断试剂临床试验核查要点解读2016年4月12日，总局发布了《关于征求医疗器械临床试验现场检查程序和检查要点意见的通知》，据医院人员的反映，具体执行时间应该在6月初开始。
小编根据参加的几次现场核查经验和与医院GCP沟通谈话，为大家解读了下临床试验核查的要点，希望大家能“渡劫”成功。
1.临床试验条件与合规性 1.1临床试验机构1.1.1临床试验单位是否为省级医疗卫生单位，对于特殊使用目的的体外诊断试剂，可在市级以上疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展蜂巢工作室：可以看出这条要求是按照老法规来执行，一般的体外诊断试剂产品只要是在省级或者部队医院，有药理基地的都没有问题，特殊产品比如流感病毒、肺结核等以样本的充裕性为由，选择特殊的临床试验机构，也可以通过核查。
1.1.2临床试验单位是否具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员、仪器设备、场地等蜂巢工作室：这条是现场核查人员对临床试验单位硬件和软件水平的评价，那么我们该准备哪些资料呢？小编认为首先要有试验人员的简历、职称证书（可有，比如医生资格证、技师）和GCP证书（可有）等证明文件，证明研究者符合试验的要求。
其次很多临床试验会用到仪器设备，比如生化仪、发光仪等，医院有相应的配套仪器设备就可以；如果有没有相应的仪器设备，那么要有仪器搬运签收的记录，最后最好再准备一份临床试验机构筛选（拜访)记录。
1.1.3仪器设备是否具有使用记录，使用记录与临床试验是否吻合蜂巢工作室：这条很难实现，首先很多医院科室（尤其是检验科）平时使用机器都没有使用记录，其次仪器内存储的使用记录会因为日常使用次数多，我们的使用记录可能被覆盖掉，无法查询，比如雅培I2000 仪器只能存储50000条使用记录，如果超出50000条，靠前的数据就无法查证。
如果想应对核查，那么我们就要自己准备一份纸质的仪器使用记录，那么相应的仪器校准、质控和维护记录等都要有，真的很麻烦。
体外试剂临床指导原则解读
研究者应考虑临床研究用样本， 如血液、羊水、胸水、腹水、组 织液、胸积液、组织切片、骨髓 等的获得或研究结果对受试者的 风险性，应提交伦理委员会的审 查意见及受试者的知情同意书。
对于例外情况，如客观上不 可能获得受试者的知情同 意或该临床试验对受试者 几乎没有风险，可经伦理 委员会审查和批准后免于 受试者的知情同意。
（二）通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床 样本的评价能够证明该体外诊断试剂安全、有效的 。
免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食 品药品监督管理总局制定、调整并公布。
体外诊断试剂临床试验
定义：体外诊断试剂临床试验（包括与已上 市产品进行的比较研究试验）是指在相应的 临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进 行的系统性研究。
与体外诊断试剂临床试验相关的法规
第十二条 体外诊断试剂产品研制包括：主 要原材料的选择、制备，产品生产工艺的确 定，产品技术要求的拟订，产品稳定性研究 ，阳性判断值或者参考区间确定，产品分析 性能评估，临床评价等相关工作。
增加了“阳性判断值”把“正常参考 值的确定”改成了“参考区间”的确 定。这样更加全面，定量和定性的试 验全都概括。
试剂 试剂盒 标准品 质控品
内容
宗旨
行政：规范体外诊断试剂的注册与备案管理
企业：保证体外诊断试剂的安全、有效性。
第一类体外诊断试剂的注册区别
第一类体外诊断试剂实行备案管理， 第二类、第三类体外诊断试剂实行注册管 理。进口：需要向国家局提交上述材料。
旧的管理办法：境内第一类体外 诊断试剂由设区的市级药品管理 机构审查，批准后发给医疗器械 注册证书。
临床试验前的准备工作
1.提交证件：营业执照、医疗器械生产企业许可证、医疗器 械经营企业许可证、机构代码等
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北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。
（二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。
（三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。
（四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。
（五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。
同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。
三、试验样本的选择（一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。
应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。
注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。
应明确样本纳入及排除的准则，对厂家声称的可能对检测结果有明显干扰作用的样本，如溶血、脂血或黄疸等样本尽量避免使用（分析干扰因素时除外）。
（二）应考虑样本中被测量的分布。
样本量及其分布应符合统计学及具体产品相关指导原则的要求。
定量测试的产品，样本中待测物浓度原则上应覆盖考核系统检测范围且均匀分布，并应包含医学决定水平。
落在参考区间以外的比例应不低于试验总量的30 。
定性测试的产品，应该包含一定数量的阳性、阴性和接近临界值样本，阳性样本比例应不低于30%。
如果检测系统同时可给出诸如OD值、S/CO 值等量化结果，应一并给出，以验证其数据分布的合理性。
半定量测试的产品，样本在各分段区间的试验例数应尽量均匀，且各分段区间内试验例数不宜低于30例。
如果阳性样本数达不到上述要求，应有充分合理的理由，并应由临床试验机构出具解释说明情况。
临床试验机构各自的试验例数不宜低于100例。
（三）关于样本类型的选择。
考核试剂和参比试剂的样本类型应与其各自产品说明书要求一致。
考核试剂声称的不同样本类型（如血液、尿液），应分别进行临床试验。
如果声称同时适用于血清/血浆/全血样本，那么血清（或血浆或全血）的试验例数按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，并同时在至少两家临床机构共验证不少于100例受试者的自身血清、血浆和/或全血样本测试结果间的一致性（采用考核试剂评价），其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。
四、临床试验方案本文主要考虑采用已批准上市产品作为参比系统，评价考核系统和参比系统的等效性。
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学、合理的临床试验方案。
各临床试验机构的方案应一致，且保证在整个临床试验过程中被遵循实施，不可随意改动。
整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由其实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得干涉实验进程。
临床试验过程、试验结果处理及试验报告应真实、客观、公正，不受外来因素的干预。
试验方案中应确定样本纳入/排除标准，任何已经入选的样本再被排除出临床试验都应记录在案并说明原因。
在试验操作过程中和判定试验结果时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。
各试验单位选用的对照试剂及第三方复核试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。
五、试验过程的管理及数据分析对于定量检测，可以通过分析检测结果的相关性及偏倚/偏差进行评价；定性/半定量检测，可以通过分析检测结果的一致性进行等效性评价。
必要时，临床试验研究还应考虑诊断灵敏度、诊断特异性等其他性能的评估。
（一）试验前的准备负责临床试验的检测人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及仪器操作程序等），熟悉评价方案并进行预试验。
考核系统和参比系统都应建立适当的质控程序，应保证检测结果的可靠性。
（二）试验过程的管理每天试验时间应根据被测物在样本中的稳定性及试验时间长短决定，其原则为试验时间不得长于被测物在样本中的稳定时间。
每批样本尽可能在考核系统及参比系统同时开始检测，并保证同一样本在规定时间内完成比对试验。
原则上，每种方法对每个样本单次测试即可（以下临床试验统计计算方法均基于此原则，如果为双次测定则可参照NLSI EP9-A2）。
推荐进行平行检测，试验过程中要观察离群值（任一样本，如其两种方法测试的绝对差值/相对差值超出所有样本两种方法测试绝对差值/相对差值的均值的4倍，则被判断为离群值）。
离群值的个数不得超过2.5%（比如，在100个样本的临床试验中，不得出现3个离群值）。
若未超限，则删除离群值后进行分析；如超出此限又找不到合理原因，应重新收集样本进行分析。
（三）定量产品回归及偏倚估计的数据分析对于定量产品，应至少进行以下数据分析——1．绝对偏倚图考核系统与参比系统每个样本测定值之差与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点的绝对偏倚分布情况。
2．相对偏倚图考核系统与参比系统每个样本测定值之比值与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点的相对偏倚分布情况。
3. 回归分析考核系统每个样本测定值与相对应的参比系统测定值作散点图（以考核系统作Y轴，参比系统作X轴）。
目测数据分布的均匀性，对线性段作相关分析，原则上要求r≥0.975，不满足时应扩大样本量再评价，若仍然达不到此要求应有充分合理的解释，并参照EP9-A2的方法进行相应“分部偏倚法”分析（通常将数据分成三组（低、中、高）进行分析，每组应含大约相同的数据。
如果医学决定水平与两组分界值接近，可改变分组以避免在偏倚估计中的不连续性）。
计算a值及b值，列出线性回归方程式。
并计算回归系数及截距的95%可信区间。
Y=a+bX---------------------------------------------------------- (1)4．医学决定水平处的预期偏倚及其可信区间对于任何给定的X值，Y的估计值------------------------------------------------------- (2)在给定的医学决定水平Xc处的预期偏倚（Bc）的估计值，按以下公式计算：----------------------------------------------- (3) Bc的95%可信区间（在Xc处的真正偏倚）按以下公式计算：Array -------- (4)其中估计值的标准误的计算公式如下：-------------------------------------------- (5) 5．结果判断与解释将医学决定水平预期偏倚的可信区间与允许误差的限值相比较（建议参照1/2CLIA’88、1/2室间质评可接受范围、1/2来源于生物变异的总允许误差、卫生行业标准等相关要求设定允许误差），如达到相关标准，判定两检测系统等效，如未达到该标准，两检测系统不等效，需进一步临床验证。
（四）定性及半定量产品的等效性数据分析1.定性检测产品应分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，以及相应的95%可信区间。
以交叉表的形式（如表1）总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表kappa（或卡方）检验以验证两种试剂定性结果的一致性。
表1. 配对计数资料统计表对上述资料进行Kappa一致性分析，Kappa系数≥0.75，为高度一致，认为两系统等效；Kappa系数≥0.4，认为一致，但需进一步进行相关统计学分析；Kappa系数<0.4，则认为两系统不一致，两系统不等效。
Kappa系数计算公式如下：Kappa=(P A－P e)/ (1－P e) -------------------------------------- (6)其中，P A为“实际一致率”，P e为“理论一致率”。
以表1为例，计算方法如下：P A=(a＋d)/ (a＋b＋c＋d) ---------------------------------------- (7)P e=[(a＋b) (a＋c)＋(c＋d) (b＋d)]/ (a＋b＋c＋d)2 -------------- (8)阳性/阴性符合率及其95%可信区间应满足临床要求，如达不到要求则需重新设计临床方案。
对两种系统检测结果明显不一致的样本，应采用临床诊断金标准方法或其他方法进行确认试验，并结合患者的临床病情对差异原因进行分析。
如果考核系统与参比系统的检测结果显示不一致样本均是位于临界值附近且例数很少，则对不一致原因作简要分析，不需进行第三方复核。