药物合成反应-第二章-烃化反应复习过程

以上脂肪醛在氨过量下可以得伯胺；
O
NH2
苯甲醛1:1主要得苄胺（2:1时主要得 NH3 仲胺）；脂肪酮与氨反应，产率取决
O
H2/ RaneyNi
NH2
于酮的位阻；芳基酮与氨反应很差；
制备仲胺，除了苯甲醛，一般都不易得到高收率； 制备叔胺时，产率更加依赖酮/醛的位阻；实例如下
R
O
O S
RO O
硫酸二某酯
硫 酸 酯 烃
化
2
反应条件 环氧乙烷可以在氧原子上引入羟乙基，所有又称羟乙基化反应； 环氧乙烷衍生物在酸和碱性条件下，开环的机理不同：
环 氧
OR'
HH RCCOR'
O
H RCCOR'
碱 性 条 件 双 分 子 反 应
OHH2
烷 氧 负 离 子 进 攻 位 阻 小 的 碳
R 'O -C H 2 R +X 构 型 翻 转
R + R'OH
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
醇的酸性越强，越易形成烷氧负离子进攻碳核。因此酚的活性一般比醇强；
卤 代 烃 烃 化
1
卤代烷，由于卤代烷得可极化性，卤素的活性为 RI > RBr > RCl > RF ，因此有时可加入 少量碘化钾以提升速率；
烷基的活性顺序较为常规，烯丙、苄位 > 普通卤代 > 芳卤；
Cl
OEt
+ EtOH NaOH
非那西丁中间体
NO2
NO2
需要注意的是叔卤代烷由于容易消除，只能在中性或弱碱条件下反应。 溶剂，质子溶剂能与烷氧负离子发生溶剂化作用，降低其亲核能力。而极性非质子溶剂（
DMF、DMSO等）既能稳定极性离子又无溶剂化，效果较好。
影响因素
卤素，与氧烃化相同，I > Br >> Cl >> F ，可在体系中加入碘盐提速；
物料比，由于氮原子最多可烷基化4次，所以物料比严重影响着产物。此外位阻也有很大影
响；
C l
O M e
H N
N
C l
N
+N
P h O H N H 2 1 1 0 C ,4 h
O M e
C l
N
杂环卤代烃常常产物不纯，如果在苯酚、苄醇或乙二醇中效果较好。
O H
O M e
O M e
O H 2m ol CH 2N 2
O H 过 量 C H 2N 2
O M e
C O O H
反应条件 凡是除水有利的反应 ，都可用DCC除水促 进反应；
C O O M e
C O O M e
DCC
重 氮 甲 烷 烃 化 缩 合
4
反应机理：亲核取代
富电子的氮原子向缺电子的碳核进攻，机理与氧烃化相同。
伯 胺 制 备 三 法
2
反应机理：氨/胺与羰基发生加成，而后消除生成Schiff碱（亚胺），最后被还原成胺。
R O H 2 N R ''
R H N R '' - H 2 O R N R ''[ H ] R H N R ''
R '
R 'O H
R '
R '
1 掌握烃化反应总的知识结构 2 熟悉典型大类反应的机理 3 熟悉各反应的条件、影响因素、主产物
反应机理：亲核取代 通常伯卤代烷发生双分子 亲核取代反应，随着卤碳 烷基取代增加，反应逐渐 按单分子亲核取代机理进 行。
影响因素：
R
R 'O+R -C H 2 -X R 'O CX HH
从 X 的 背 面 进 攻 R-X 慢 R +X
/
氨 胺 直 接 烃 化
仲胺，尤其是有位阻的仲胺想要 进一步直接烃化，则需要辅助：
1
Gabriel盖布瑞尔反应：
邻苯二甲酰亚胺提供氮原子
O
O
O
R -X N K
D M F
N H 2 N H 2 NR
N H N H
O
Delepine德尔宾反应：
O
O
环六亚甲基四胺（乌洛托品）提供氮原子
N R X
NN N
-70C
-80~0C
环醚的制备 卤代醇可在碱性条件下环化发生分子内的威廉姆逊反应；
卤 代 烃 烃 化
1
有位阻或螯合酚的烃化 此类酚的常规烃化效果不理 想，需要打破分子内氢键，
H OO
C OH
形成酚氧负离子才能 进一步烃化；
HO O
M eI/NaOH
OH O C OM e
M eO
M eI/NaOH
O
N
H C l/E tO H
N N R X
H 2 N R
N
H 2 NR
例如
O 2N
O (CH2)6N4C6H5Cl Br 33~38C,1h
O 2N
HCl/C2H5O H O 2N 33~35C,1h
O HCl
NH2
O Br CH2N4(CH2)6
伯 胺 制 备 三 法
2
三氟甲磺酰酰胺法： N-苄基三氟甲磺酰胺提供氮原子
CO O Et
CO O Et
卤 代 烃 烃 化
1
二叔丁醚的制备 二叔丁醚不能采用威廉姆逊法合成，因为叔丁卤更易消除；
t-B uC l + t-B uO Li
t-B uO B u-t
t-B uC l S bF 5/S O 2C lF t-B u t-B uO H /i-P r2N E t t-B uO B u-t
OM e
H OO
OO H
① NaH 或TsOM e/M eOH
② M eI
180C,20m in
O
OO H
OO
O
卤
代
烃
OM e
烃
化
1
反应条件 芳基磺酸酯及类似的硫酸二某酯应用也比较广，前者可以引入较大的烷基；
磺 酸
/
SO3R
OO S
RO
H3C
SO3R
（对甲）苯磺酸酯
TsO 很好的离去基团
(CH3)2SO4 (C2H5)2SO4
卤 代 烃 烃 化
1
反应条件： 常规：醇在碱性条件下与卤代烷成醚（Williamson反应）及其改进法。
改进法使用醇铊代替醇钠。
CO O Et
CO O Et
CO O Et
HCO H EtO Tl HCO Tl R'I/CH3CN HCO R'
HOCH
TlOCH 600C,20h R'OCH
CO O Et
FO OF
F SOS F
FO OF
NH2
三种方法的共同优点是：
产品纯度高。
F OR F SN
R NaH/DMF N
FO
heat
F OH
F SN
碱
FO
RX
HCl/H2O heat
H2N R
✓另外，三氟甲磺酰胺法烃化后 不消除&水解，取而代之为还 原，则可以制备仲胺。
F OR F SN
FO
R LiAlH4 HN
乙 烷
H
烃
RCCH2
O
H
HOR'
H
RCCH2 O H
R'OH
RCCH2 O H
化 OR'
由 于 环 氧 键 的 断 裂 先 于 新 醚 键 的 形 成 ， 醚 键 在
RC HO CH H2 碳 正 离 子 稳 定 的 位 置
3
反应条件
用于酚和羧酸的烃化，羟基酸性越强越易反应，产生N2气，无其它副反应，后处理简单；