特殊人群的用药问题

第六章特殊人群的用药问题内容提要特殊人群主要包括妊娠及哺乳期妇女、小儿、老年人和肝肾功能不良者。

这些特殊人群在生理、生化功能等方面与一般人群不同，药物进入体内后，受机体方面的影响很大，因而表现出与一般人群不同的药物代谢动力学特征和药效作用。

妊娠和哺乳期是女性的特殊时期，妊娠时，母体与胎儿是同一环境中的两个紧密联系的独立个体，其生理反应和对药物的敏感性有很大差异。

母体用药不当，某些药物能透过胎盘屏障，对胎儿的生长和发育造成影响，甚至引起流产、早产或先天畸形。

哺乳期间用药，某些药物可出现于乳汁中，乳儿成为间接用药者，也可能影响其生长发育，因此用药时必须考虑可能进入乳汁中的药物对乳儿的影响。

小儿在体格和器官功能等方面都处于不断发育的时期，其新陈代谢旺盛、循环时间短、一般对药物排泄较快，但肝、肾功能、中枢神经系统及某些酶系统尚未发育成熟，用药不当常可致不良反应或中毒。

老年人机体各系统退行性变，导致体弱多病、用药品种多，剂量相对大，不良反应发生率较高，由此导致的药源性疾病发生几率也高。

肝脏和肾脏是药物的代谢和排泄的主要器官，肝肾功能不全必然影响药物的安全性和有效性。

因此，这些特殊人群的用药问题应引起高度重视，在用药时，需要有针对性地遴选药物，或者调整用药剂量，并进行用药监护，确保其用药的安全、有效和经济性。

第1节妊娠期及哺乳期合理用药妊娠期和哺乳期是妇女的特殊阶段，这一阶段容易受到药物和其他因素影响。

产前用药，药物可通过胎盘转运至胎儿；分娩后用药，有些药物会通过乳汁转运至新生儿。

不同孕期用药对胎儿的损害性质亦存在差异。

发生于20世纪50年代末60年代初的“反应停事件”，就是妊娠早期妇女服用沙利度胺（反应停）后发生近万例短肢畸胎。

另外,二乙基己烯雌酚(DES,人工合成的雌激素)作为治疗早孕并发症的药物被临床广泛地采用多年后,人们发现该药孕期应用和女婴将来阴道腺癌发生相关，这种远期影响引起了人类对药物致畸作用的高度重视和警惕，各国针对围产期用药和新药的研究都提出了更严格的要求。

一、妊娠期药代动力学特点（一）药物的吸收1. 药物吸收更完全妊娠期间，由于受孕激素影响，胃肠系统的张力和活动减弱，使胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响。

以致使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。

2. 药物吸收时间延迟妊娠晚期由于血液动力学的改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射药物的吸收，而要快速起作用的药物应采取静脉注射的方法。

（二）药物的分布妊娠期间母体血容量增加30～50%，并维持到分娩时，其中血浆容积约增加50%，药物分布容积亦随之增加，药物的浓度相对减少，故药物需要量较非孕期增加。

1.药物与蛋白的结合力下降（1）血浆蛋白含量降低：孕期母体全身体液和血浆容量增加，单位体积血浆蛋白下降，其中白蛋白的下降更为明显，常出现低蛋白血症，妊娠时药物与蛋白的结合力降低，对药物在母体内分布有明显影响。

（2）母儿对血浆蛋白的需要量增加：妊娠时母体和胎儿代谢产物增多，均增加了要与蛋白结合的内源性物质，进一步减低了血浆中能与药物结合的白蛋白的能力。

（3）血液内游离药物与白蛋白结合减少，使血液内游离药物增多，因而组织吸收和通过胎盘的药物增多，使妊娠期用药效力增高，非结合部分增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，哌替啶，地塞米松，磺胺异噁唑。

（三）药物的代谢1. 药物在肝脏内的代谢药物代谢的主要器官是肝脏，肝脏微粒体的细胞色素p-450是肝脏药物代谢的主要酶系统。

妊娠期肝脏酶系统功能发生变化，使肝脏对药物的生物转化功能下降，容易产生药物蓄积中毒。

2. 肝脏廓清减慢妊娠期雌激素水平增加，使胆汁在肝脏中淤积，药物从肝脏廓清减慢。

（四）药物的排泄肾脏是药物排泄的主要器官。

1. 药物从肾脏排出加速从妊娠早期开始，肾血流量增加，使肾小球滤过率增加50%，加速了药物从肾脏排出的速度，有些药物主要从肾脏排出如硫酸镁、地高辛。

2. 肾功能不全时药物在母体内半衰期延长当母体患有慢性肾炎、妊娠期高血压综合征、合并肾功能不全时，药物的排泄受阻，延长了药物在血液中的半衰期并提高了血药浓度。

二、药物在胎盘的转运（一）药物在胎盘的转运部位1. 胎盘的转运部位：母体和胎儿间的物质交换和药物交换均是通过胎盘进行，具体交换部位是通过血管合体膜。

血管合体膜是由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞所组成。

2. 胎盘转运的作用：主要是将母血中物质通过合体滋养细胞层及毛细血管壁转运到胎儿血中。

（二）胎盘转运药物的方式1. 单纯扩散作用：物质分子从高浓度向低浓度移动。

①水、电解质、气体及分子量小于1000的药物；②转运速度受膜的厚度影响，绒毛上皮层薄的部位，物质交换容易。

2. 易化扩散和主动运转：物质分子借助于载体系统的能量通过胎盘。

氨基酸、水溶性维生素、磷酸盐、电解质K+、Na+、钙、铁及免疫球蛋白等通过此种形式转运。

3. 胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮进入胎体。

蛋白质、病毒及抗体等经此种方式转运。

4. 膜孔穿过：经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环。

少见的运转方式，仅限于分子量低于100的分子。

若孕妇由于各种因素如感染、缺氧等常能破坏胎盘屏障，使在正常情况下不能通过的药物变得容易通过。

（三）影响药物通过胎盘的因素1. 药物脂溶性高低：安替比林、硫喷妥钠；2. 药物分子的大小：分子量在250~500的药物易通过胎盘，大于1000的药物很少通过胎盘；3. 药物离子化程度：高度离子化的药物通过胎盘的速度非常慢，如肝素、筒箭毒碱等；4. 与蛋白结合能力：其能力的高低与通过胎盘的药量成反比；5. 胎盘血流量：合并先兆子痫、糖尿病等，子宫收缩、孕妇体位、麻醉、脐带受压迫等均可引起子宫血流量的改变而影响药物的转运。

三、胎儿的药代动力学特点药物通过胎盘进入胎儿体内，还可通过胎儿吞咽羊水通过胃肠道吸收少量药物。

胎儿皮肤也可自羊水中吸收药物。

母体胎儿间的物质交换部位均是通过胎盘屏障进行。

（一）药物在胎儿体内的吸收通过胎盘进入胎儿体内的药物被胎儿直接吸收，而进入羊水中的药物则通过胎儿皮肤被吸收或被胎儿吞咽（约从妊娠12周开始）进入胃肠道被吸收，从胎儿尿中排出的药物又可被胎儿吞咽重新进入胃肠道吸收入胎儿体内形成羊水肠道循环。

（二）胎儿药物的分布药物在胎儿体内分布与胎儿血流分布一致。

约60%至80%的血液进入胎儿肝、脑。

胎儿的肝、脑器官相对较大，血流多。

胎儿血脑屏障弱，药物易进入中枢神经系统。

胎儿缺氧时，胎儿体内血液再分配，脑血流量增加，药物更集中在脑部。

随着胎龄增加，脂溶性药物随脂肪的分布而分布。

（三）胎儿的药物代谢肝脏是胎儿药物代谢的主要器官，但其功能尚未发育完善。

胎儿肝药酶缺乏，酶系统解毒功能差，导致一些药物的胎儿血药浓度高于母体。

（四）胎儿的药物排泄胎儿肾脏从妊娠11~14周开始有排泄功能，但胎儿肾小球滤过率很低，排泄功能差，药物的代谢产物主要有胎盘转运到母体排出体外，但有一些药物经代谢后形成大分子低脂溶性的代谢物，不易通过胎盘进入母体，故容易引起药物及其代谢物的积蓄。

四、妊娠期合理用药（一）妊娠期用药原则根据孕妇病情需要，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物。

1. 正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。

2. 能用一种药物就避免联合用药，能用效果肯定的老药就避免使用尚未确定对胎儿有无不良影响的新药。

3. 能用小剂量药物就避免用大剂量药物。

4. 孕妇出现紧急情况必须用药时，也应该尽量选用确经多年临床验证无致畸作用的药物。

5. 根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，如妊娠12周内是胎儿器官发育的重要时期，用药要特别慎重，可以推迟治疗的，尽量推迟到这个时期以后。

（二）不同时期用药对胎儿的影响对胎儿产生影响的药物，可因用药时期的不同而产生不同的影响。

一般可分为3个时期。

1. 细胞增殖期从受精到着床约6天～12天。

这个时期胚胎的所有细胞尚未进行分化，几乎见不到药物的致畸作用。

2. 器官发生期从受孕13天～70天。

胎儿的中枢神经、心脏、消化器官、生殖器官、四肢等主要器官组织开始产生、分化，最容易受外来药物的影响引起胎儿畸形。

不同药物对胚胎的致畸类型也有着明显地特异性。

3. 胎儿形成期妊娠71天～足月。

妊娠中、晚期药物致畸可能性减少，胎儿器官形成过程已大体完成，药物的不良影响主要表现在牙、神经系统和女性生殖系统发育及功能异常。

此时用药需掌握以下几点原则：①用药量不宜过大，以最小有效剂量为原则。

②治疗时间不宜过长，病情得到控制即可停药。

③根据需要选择用药途径，用于治疗胎儿的，可考虑宫腔给药，如羊膜腔注射地塞米松促胎儿肺成熟。

④对已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应根据药物的性质、用量、用药时间长短及用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断，慎重决定终止妊娠问题。

一般孕早期用过明显致畸药物者，应考虑终止妊娠。

如需继续妊娠，应作产前诊断。

（三）药物的致畸性致畸因素很多，药物引起的仅占1%~3%。

已知的致畸药物：抗肿瘤药、性激素、四环素、氯霉素、碳酸锂、丙戊酸钠、苯妥因钠、香豆素类、乙醇等。

1. 致畸作用机制：药物等外来物的致畸作用，取决于其在母体内的胚胎毒性通路平衡。

（1）药物的致畸性：药物或活性代谢物以及对生物大分子损伤的通路决定了其致畸性。

药物及其活性代谢物对生物大分子的损伤是主要机制之一：具有亲电子基团和自由基的药物及其活性代谢物，可与DNA、蛋白质和脂质的靶位进行亲电子共价结合和自由基氧化应激反应，分别改变胚胎DNA结构、组分及功能，如染色体异常，非整倍体性，同源异型盒基因的错误表达及印刻作用过程的改变。

（2）机体的保护作用：通过药物从母体的排泄、活性中间体去毒性、抗活性氧细胞防护、生物大分子损伤修复的胚胎防护通路又决定了胚胎是否发生畸形。

（3）其他致畸机制①细胞周期被中止：如秋水仙碱和长春新碱对有丝分裂纺锤体的抑制作用。

②D NA修复蛋白被抑制：如羟基脲和5-氟尿嘧啶引起烷化损伤的修复抑制。

③介导基因表达：如维甲酸。

④营养缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病。

⑤能量缺乏或改变：如由氰化物中断末端电子。

⑥渗透压改变：该因素与生物膜改变有关。

对体外实验而言，诸如台盼蓝和高渗溶液可影响结果。

2. 致畸性药物：致畸因素很多，药物引起的仅占1%~3%。

已知的致畸药物：抗肿瘤药、性激素、四环素、氯霉素、碳酸锂、丙戊酸钠、苯妥因钠、香豆素类、乙醇等。

药物类别药物名致畸情况抗癌药环磷酰胺胎儿死亡，颜面、四肢畸形甲氨蝶呤多发畸形，脑积水、无脑儿、腭裂抗癫痫药丙戊酸钠发育迟缓、多发畸形苯妥英钠多发畸形、唇裂、腭裂，智力低下苯二氮卓类松软婴儿症抗精神病药碳酸锂中枢神经系统、心血管畸形抗生素链霉素第八脑神经障碍、先天性耳聋，四环素骨骼、牙齿生长异常激素达那唑女婴外生殖器男性化雄性激素女婴外生殖器男性化乙烯雌酚性别异化、男睾丸发育不全、女青春期阴道癌维生素类维生素A，同质异构体泌尿道畸形、骨骼异常其他乙醇异常面容、肢体、心脏畸形碘剂先天性甲状腺肿大、甲状腺功能低下、多发性先天性缺陷、骨骼面部畸形华法林阴道腺癌甲苯磺丁脲唇腭裂、先天性畸形增加青霉胺胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫香豆素类药中枢神经、骨骼及面部畸型甲状腺拮抗药甲状腺功能低下（四）药物对胎儿危害的分类标准A类：已证实此类药物对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。