第十七章肝的生物化学

溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，
有些甚至是肝所独有的。
独特的组织结构和化学组成特点赋
予肝复杂多样的生物化学功能
肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等）
排泄作用（排泄胆红素等）
第二节
肝的生物转化作用
Biotransformation Function of Liver
于线粒体内。
催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相
应的醛类。 RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2
３）.醇脱氢酶与醛脱氢酶
存在部位：胞液中 催化的反应:
• 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 • 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸
第17章
肝的生物化学
Biochemistry in Liver
肝是人体最大的实质性器官； 肝也是体内最大的腺体； 肝具有复杂多样的生物化学功能。
肝的组织结构和化学组成特点:
① 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;
② 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;
③ 肝具有丰富的肝血窦;
④ 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、
胆红素
P P
胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂， 是血清中抗氧化活性的主要成分。
胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循 环(biliverdin reductase cycle)实现：胆红素氧化成胆 绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催
化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿
肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）
MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在
血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。
乙 醇 氧 化 不 但 不 产 生 ATP ， 还 会 增 加 对 氧 和
NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生
过多的游离胆红素则可与脑部基底 核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称 为胆红素脑病(bilirubin encephalopathy) 或核黄疸(kernicterus)。
三、胆红素在肝细胞中的代谢
（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取
胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜 表面进入肝细胞；
胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白) 结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式 将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。

胆汁酸按结构分 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid)
游离胆汁酸
OH 12
COOH 24
3 HO H
7 OH
例：胆酸
COOH
12
3 HO H
7 OH
例：鹅脱氧胆酸
结合胆汁酸
OH 12
CONHCH2CH2SO3H
例：牛磺胆酸
3 HO H OH 12 7 OH
COOH
鹅脱氧胆酸
3 HO H
7 OH
COOH 12
石胆酸 次级胆汁酸
HO 3 H 7

分类 * 初级游离胆汁酸:胆酸、鹅脱氧胆酸 初级结合胆汁酸:甘氨（牛磺）胆酸;
甘氨（牛磺）鹅脱氧胆酸
次级游离胆汁酸:脱氧胆酸、石胆酸
次级结合胆汁酸:甘氨（牛磺）脱氧胆酸
三、胆汁酸的生理功能
（一）促进脂类的消化与吸收
羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，
引发肝损伤。
2. 还原反应
硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要 还原酶 硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。 偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印 刷工业等。有些可能是前致癌物。 还原生成相应的胺类。
3. 水解酶
肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶 类 ， 主 要 有 酯 酶 (esterases) 、 酰 胺 酶 (amidase)和糖苷酶(glucosidase) 减低或消除其生物活性 水解产物通常还需进一步反应，以利排出 体外。
过程：
血红蛋白
血红素＋珠蛋白 胆红素 氨基酸
N
胆红素的
N HOOC
Fe
2+
N
生成过程:
N
血红素
HOOC 2O2
+ NADP H+H
血红素加氧酶
H N
Fe3+ CO+H2O N
NADP+ H N H N
O
O
胆绿素
P P
+ NADP H+H
胆绿素还原酶
NADP+ O H N H N H H H N H N O
第四节 胆色素的代谢与黄疸
Metabolism of Bile Pigment and Jaundice
胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类 化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素
(biliverdin) 、 胆 红 素 (bilirubin) 、 胆 素 原
(bilinogen) 和胆素(bilin)等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人 体胆汁中的主要色素。
素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。
二、胆红素在血液中的运输
运输形式：胆红素-清蛋白复合体
意义:
一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆 对胆红素的运输能力；
另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避 免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性 的解毒作用。
竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。
function oxidase, MFO)。
意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药
物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还 参与体内许多重要物质的羟化过程。
• 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 • 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用
２）.单胺氧化酶类
单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在
四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的 肠肝循环
胆固醇转化成胆汁酸是其在体内
代谢的主要去路。
（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成
部位：肝细胞的胞液和微粒体中
原料：胆固醇*
限速酶：胆固醇7α-羟化酶*
过程:
胆固醇(27C)
7α-羟化酶
7α-羟化胆固醇 初级游离胆汁酸
甘氨酸/牛磺酸
初级结合胆汁酸
葡糖醛酸胆红素的生成:
胆红素 + UDP -葡糖醛酸 UDP-葡糖醛 酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP
胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸 UDP-葡糖醛 酸基转移酶
胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP
胆红素葡糖醛酸二酯的结构:
H N H H N H H H N H H N
二、生物转化的反应类型
第一相反应：氧化、还原、水解反应*
第二相反应：结合反应*
生物转化反应的特点
转化反应的连续性
反应类型的多样性 解毒与致毒的双重性
肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）
例-1
对硫磷
生 物 转 化
（俗称1605，一种硫代有机磷农药）
对氧磷
（水溶性增加100倍，毒性加强）
• 反应通式： *
RH + O2 + NADPH + H+
加单氧酶
ROH + NADP+ + H2O
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH2
HO
NH2
苯胺
对氨基苯酚
• 加单氧酶系是一个复合物，包括两种组分： 一种是细胞色素P450 (血红素蛋白)；另一 种是NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD 为辅基的黄酶)。 • 该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed
2NAD+
UDPG脱氢酶
催化酶:
葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)
2.硫酸结合也是常见的结合反应
• 硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS)
催化酶：硫酸转移酶 举例：
O
(sulfate transferase)
O
＋PAPS
CONHCH2COOH
例：甘氨胆酸
3 HO H 7 OH
胆汁酸按来源分
初级胆汁酸(primary bile acid)
次级胆汁酸(secondary bile acid)
初级胆汁酸
OH 12
COOH
胆酸
3 HO H
7 OH
OH 12 COOH
次级胆汁酸
3 HO H 7
脱氧胆酸
初级胆汁酸
12
乙酰水杨酸的生物转化过程：
（二）第二相反应-结合反应
结合对象：
凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物 或激素等均可发生结合反应。
结合物：
葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、 甲基、甘氨酸等物质或基团。
1.葡糖醛酸结合反应
• 葡糖醛酸基的直接供体* ——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)
2NADH + 2H+
例-2
黄曲霉素B1
生物转化
（活化） （解毒）
2,3-环氧黄曲 霉素B1（致癌物）
黄曲霉素B1醇
UDPGA PAPS
结合解毒产物
• 黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合， 引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。
（一）.第一相反应
• 1.氧化反应： • 1）.加单氧酶系 • 存在部位：微粒体内