生化课件第十九章 细胞信号转导的分子机制

RC RC
PKA的激活
R
C
R C
目录
PKA的作用
ATP
ADP
Thr Ser -OH
蛋白激酶
Thr Ser -O-PO32-
酶蛋白
磷酸化的 酶蛋白
调节细胞的物质代谢和基因表达.
目录
目录
2. cGMP的合成
鸟苷酸环化酶
2.1 cGMP激活PKG示意图
Protein Kinase G 蛋白激酶G (PKG)
结合酪氨酸蛋白激酶的受体
胞内受体 反式作用因子
目录
Key words G protein Secondary messenger
目录
1、G蛋白 2、细胞中的第二信使及其种类。 3、受体的概念及其分类。 4、以肾上腺素为例，扼要说明作用于膜受体激
素的信号转导过程。 （ AC-cAMP-PKA通路） 5、以类固醇激素为例，扼要说明作用于胞内激
素的信号转导过程。
目录
第五节 信息传递与疾病
Signal Transduction and Diseases
目录
* 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷 * 非胰岛素依赖型糖尿病：
胰岛素受体减少或功能障碍 * 其他:
如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关
目录
霍乱毒素
ADP核糖基
转移到Gα亚基上，导致GTP酶的活性失丧， 因而不能分解结合的GTP。
产生的CO
具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构
目录
NO, 可活化可溶性GC，并 抑制磷酸二酯酶活性，从而使 细胞内cGMP浓度升高。再通 过cGMP依赖的蛋白激酶G （PKG）发挥生理功能
硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的 历史，其作用机理是在体内转化 为NO，可舒张血管，减轻心脏 负荷和心肌的需氧量 。
NO relaxes vascular smooth muscle
目录
小结
Secondary messenger cAMP、 cGMP 、 DAG、 IP3、
Ca2+
PKA
PKG
Ca2+
CaM
PKC 底物(酶)Ser/Thr残基磷酸化
Ca2+ /CaM-PK
调节底物(酶) 的活性。
目录
二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号 P387 蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子
目录 目录
※ G蛋白(guanylate binding protein) P392
位于细胞膜上的鸟苷酸结合蛋白，由、、 三个 亚基组成。
有两种构象： 非活化型： 三聚体 与GDP结合 活化型： 亚基 与GTP 结合， 二聚体脱落
目录
不同的G蛋白能特异性地将受体和与之相适应的效应酶偶联起来
激动型G蛋白 磷脂酶C型G蛋白
第十九章
细胞信号转导
Cell Communication and Signal Transduction 刘向华
南京医科大学 生化与分子生物学系
Nanjing medical university Department of biochemistry and molecular biology
目录
概述
目录
一、胞内受体介导的信息传递 二、膜受体介导的信息传递
目录
1. 胞内受体
位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。
功 能 ：多为反式作用因子， 当与相应配体结合后，能与 DNA的顺式作用元件结合，
调节基因转录，产生细胞应
答效应。
相关配体： Steroids 类固醇激素 Thyroid hormone 甲状腺素等
N O C H 2O N
NH2 N
N
N O
HO P O CH2O N OH
AMP
OH OH
O P O OH
NH2
OH
N
cAMP
N
磷酸二酯酶
(phosphodiesterase, PDE)
目录
cAMP的作用机理
蛋白激酶A （PKA）
（cAMP-dependent protein kinase）
R： 调节亚基 C： 催化亚基
磷脂酶 C
膜磷脂
DAG
Ca2+
第二信使
PIP2
DAG + IP3
目录
Ca2+依赖性蛋白激酶途径 信息传导过程可归纳为 P393
细胞外信息物质
生物学效应
受体
酶或功能性蛋白质
G蛋白
蛋白激酶（C激酶）
磷脂酶 C
PIP2
膜磷脂 DAG Ca2+
第二信使
DAG + IP3
Ca2+- CaM激酶
目录
四、酶蛋白偶联受体通过蛋白质修饰或相互
目录
核受体结构及作用机制示意图
目录
2. 离子通道受体
主要受神经递质等信息物质调节
乙酰胆碱受体
目录
3. G 蛋白偶联受体 通过G蛋白和小分 子信使介导信号转 导
七个跨膜螺旋受体/ 蛇型受体(serpentine receptor)
受体结构的特点 * 受体的N端可有不同的糖基化。 * 胞内的第二和第三个环能与 G-蛋白相偶联。
生物学效应
目录
胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号
PDE
目录
AC-cAMP-PKA通路 信息传导过程可归纳为 P393
细胞外信息分子
生物学效应
受体
酶或功能性蛋白质
G蛋白
蛋白激酶（A激酶）
AC
第二信使（cAMP）
胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素
目录
血管紧张素II 受体通过PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK通路介导信号转导
PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK pathway
目录
血管紧张素II 受体通过PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK通路介导信号转导
P393
细胞外信息物质
生物学效应
受体
酶或功能性蛋白质
G 蛋白
磷脂酶 C
PIP2
膜磷脂 DAG Ca2+
第二信使
DAG + IP3
Ca2+- CaM激酶
目录
PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导
目录
内分泌信号，endocrine signal
特点 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。
例如 胰岛素、 甲状腺素、 肾上腺素等
目录
旁分泌信号, paracrine signal
特点 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近 的靶细胞； 一般作用时间较短。
目录
Summary
Key words
目录
化学性质 * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） * 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 气体（ NO、CO ）等
目录
P381
根据作用距离的远近，将细胞外化学信号分为三类：
1.内分泌信号，endocrine signal 2.旁分泌信号，paracrine signal 3.自分泌信号，autocrine signal 4.神经递质
P392
目录
G 蛋白偶联受体的信息传递可归纳为
激素 受体
Ｇ蛋白
胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号
酶
第二信使
蛋白激酶
血管紧张素II 受体通过 PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导 血管紧张素II 受体通过PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK通路介导信号转导
酶或其他 功能蛋白
目录
3. DAG，IP3的合成 磷脂酶C （ PLC )
PLC
PIP2 磷脂酰肌醇4,5-二磷酸
IP3 三磷酸肌醇
DAG 二脂酰甘油
目录
3.2 DAG，IP3的功能
IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC (Protein Kinase C 蛋白激酶C )
在细胞内传递信息的小分子物质，如：cAMP、 cGMP、DAG、IP3、 Ca2+、 Cer、花生四烯酸及其 代谢产物等。
目录
1. cAMP 的合成与分解
NH2
OOO
N
N
HO P O P O P O CH2O N N OH OH OH
ATP
OH OH
腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC)
干扰素、生长素、某些白介素等 非TPK型受体 JAKs
信号转导子和转录激动子（STAT） 调节靶基因转录
目录
P396
干扰素诱导JAK、STAT复合体
核内转移及调节基因转录机制
目目录录
信息分子 （配体）
胞间 胞内
内分泌信号 旁分泌信号 自分泌信号
第二信使 信号蛋白分子
膜受体 受体
离子通道受体 G蛋白偶联受体 酶蛋白偶联受体 受体型酪氨酸蛋白激酶
配体 ：能与受体呈特异性结合的生 物活性分子。 细胞间化学信号是一类 最常见的配体。
目录
目录
二、细胞内信号转导分子
定义
细胞内化学信号(intracellular signal molecules)
在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称
为细胞内信息物质。由第一信使刺激靶细胞内
产生的。 ※第二信使(secondary messenger)
目录
EGFR介导的信号转导过程
P396
MAPKKK MAPKK MAPK
目录
受体型TPK-Ras-MAPK途径
胰岛素、胰岛素样生长因子等
受体型TPK 受体型TPK中介蛋白（GRB2、SOS等）
Ras （p21蛋白或小G蛋白）
有丝分裂原激活蛋白系统
Raf (MAPKKK) MEK( MAPKK)
ERK (MAPK)
生物学效应
目录
2. JAKs-STAT途径
组成 * 非催化性受体 * JAKs (just another kinases) * 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ， STAT)
目录
JAKs-STAT途径
外界环境变化时 单细胞生物 —— 直接作出反应 多细胞生物 ——通过细胞间复杂的信号传递 系统来传递信息，从而调控机体活动。
目录
目录
目录
主要内容
信息物质 受体 信息的传递途径
一、细胞外化学信号
定义 细胞外化学信号(extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动 的化学物质的统称，又称作第一信使。
目录
4. Ca2+
钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。
CaM+ Ca2+ Ca2+ -CaM dependent protein kinase (Ca2+ /CaM-PK)
目录
5.气体信号
例如 * NO合酶（NOS）通过氧化
L-精氨酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素
例如 乙酰胆碱、 去甲肾上腺素等
目录
受体 Receptor P382
膜受体
胞内受体
Ligand 配体
目录
受体：是细胞膜上或细胞内能特异识 别生物活性分子并与之结合的成分，其
化学本质是蛋白质，个别是糖脂。
受体的作用： 一是识别外源信号分子，即配体； 二是转换配体信号，使之成为细胞 内分子可识别的信号，并传递至其他 分子引起细胞应答。
IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC (Protein Kinase C 蛋白激酶C )
P384
目录
PLC-IP3/DAG-PKC pathway
P393
Biblioteka Baidu细胞外信息分子
生物学效应
受体
酶或功能性蛋白质
G 蛋白
蛋白激酶（C激酶）
例如 生长因子、 前列腺素等。
目录
自分泌信号(autocrine signal)
有些细胞间信息物质能对同种细胞或分 泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号 (autocrine signal)
例如 生长因子 肿瘤的形成
目录
神经递质（突触分泌信号，synaptic signal） 特点 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。
factor receptor, EGFR）是一个典型的
受体型PTK。
Ras→MAPK途径是EGFR的主要信号通
路之一。
MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase) 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK
激酶（MAPKKK; Raf），是一组酶兼底物的蛋白分子。
蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶 PKA PKG PKC MAPK 蛋白酪氨酸激酶 PTK 三、信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号 P388
异源三聚体G蛋白 低分子质量G蛋白
目录
第三节
细胞受体介导的细胞内信号转导
Signal Pathways Mediated by Different Receptors
作用传递信号
受体酪氨酸蛋白激酶
(tyrosine – protein kinase, TPK)
结合酪氨酸蛋白激酶的受体
红细胞生成素
目录
1.RTK-Ras-MAPK途径 2.JAKs-STAT途径(自学) 3. NF- 途径 (自学)
目录
（二）Ras→MAPK途径是 EGFR的主要信号通路
表皮生长因子受体（epidermal growth