喷雾干燥技术在药剂学中的应用

喷雾干燥技术在药剂学中的应用

喷雾干燥技术是指将药物溶液或混悬液等用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分蒸发以直接

制成干燥细颗粒的一种造粒技术。其最早用于蛋品处理，20世纪40年代以来应用于药学领域，是目前

制药行业常用的干燥方式之一。经过多年的研究和发展，喷雾干燥技术已从当初简易的喷雾干燥发展到

当今多功能、组合型及高效性的喷雾干燥。

1. 技术介绍

1.1 基本原理

喷雾干燥器属于热风直接式干燥设备。喷雾干燥可分为四个过程：①药液雾化成微小粒子（液滴）；

②热风与液滴接触；③水分蒸发；④干品与热风的分离与干品的回收。工作时，料液由贮槽进入雾化器，经过雾化器喷成雾状的液滴，液滴群的表面积增大，其与高温热风接触后水分迅速蒸发，在极短的时间内便成为干燥产品，落入干燥器底部，可连续出料或间歇出料。其中，热风与液滴接触后温度迅速降低而引起湿度增大，作为湿热废气由排风机抽出，废气所夹带细粉用分离装置回收。

整个干燥分为等速和减速二阶段。在等速阶段，水分蒸发是在液滴表面发生，蒸发速度由蒸汽通过周围气膜的扩散速度所控制，其动力是周围热风与液滴的温度差，温度差越大蒸发速度越快，水分通过颗粒的扩散速度大于蒸发速度。然后，当扩散速度降低而不能再维持颗粒表面的饱和时，蒸发速度开始减慢，干燥开始进入减速阶段。在减速阶段，颗粒温度开始上升，干燥结束，此时物料温度接近周围空气温度。

喷雾干燥的原料液可以是溶液、乳浊液、悬浊液、熔融液或膏糊液。干燥产品可根据工艺要求制成粉状、颗粒状、团粒状甚至空心球状。由于物料的干燥是在瞬间完成，受热时间非常短，特别适用于热敏性物料。

1.2 特点

喷雾干燥的主要特点是：

（1）生产过程简化、操作控制方便。喷雾干燥能将液态物料直接干燥成固态产品，简化了传统工艺所需的蒸发、结晶、分离、干燥、粉碎等一系列单元操作，且通过改变操作条件，方便地调节产品的粒径、松密度、水分含量等。

（2）干燥迅速，与热风接触时间短，且干燥过程中物料的温度不超过热空气的湿球温度，不会产生过热现象，物料有效成分损失少，故特别适合于热敏性物料的干燥。

（3）干燥产品粒度较小，中空球状粒子多，具有良好的分散性、流动性和溶解性。

（4）由于喷雾干燥在密闭的容器中进行，因此可防止污染环境。

（5）喷雾干燥可连续操作，能适应工业化大规模生产的要求。

此外，喷雾干燥也有其不可忽视的缺点：设备体积较大，清洗工作量大，空气和动力的耗用量大；设

备热效率低（约40%以下）；操作弹性小，易发生沾壁现象，应用时需注意。

1.3 主要影响因素

喷雾干燥设备的操作参数以及料液的性质对产品性质会产生一定的影响。

（1）进料速度。成品的颗粒大小和松密度随进料速率的增加而增加。

（2）料液中的固含量。成品的颗粒大小和松密度随料液中固含量的增加而增加。由于料液中固含量增加，蒸发负荷将减少，因而得到含水率较低的产品。

（3）料液温度。料液温度升高，降低了物料的黏度，减小了雾滴粒度和松密度。

（4）表面张力。表面张力影响到雾滴中微细液滴的比例，使雾滴分布更宽。表面张力高的料液产生的雾滴更大，粒度分布较窄。

（5）空气进口温度。空气进口温度取决于产品的干燥性能。对于在于燥时会膨胀的雾滴，升高干燥温度将产生松密度较低的大颗粒。然而，如果把温度升得更高，使蒸发速率迅速提高，从而使液滴膨胀、破裂或分裂，就会产生密集的碎片而形成松密度较大的粉尘。

（6）雾滴—空气接触。增加雾滴与空气接触的速度就会提高混合程度，缩短蒸发时间，干燥产品颗粒呈现出不规则的形状。

2. 设备介绍

喷雾干燥设备一般由干燥室、喷头、空气滤过器、预热器、气粉分离室、收集桶、鼓风机等组成。喷雾器是喷雾干燥设备的关键部分，它影响到产品的质量和能量消耗。喷雾器有三种类型：压力式喷雾器、气流式喷雾器、离心式喷雾器。

1-空气过滤器；2-鼓风机；3-加热器；4-贮液仓；5-料液泵；6-喷雾器；

7-干燥器；8-旋风分离器；9-排风机

2.1 压力式喷雾器

料液在高速转盘（圆周速度90~160 m/s）中受离心力作用从盘边缘甩出，使之与干燥介质接触形成雾滴。其是利用高速旋转盘作用，当液体注入盘面时，液体受到二种力作用，一是离心力和重力作用下得到

加速而分裂雾化；二是液体和周围空气的接触面处，存在摩擦力促使形成雾滴。前者为离心雾化，后者为速度雾化，实际上这二者是同时存在的。离心式雾化器的雾化效果与料液特性、流量、圆盘形状直径及速度直接有关。单机生产能力大（喷雾量可达200t/h），进料量容易控制，操作弹性大，适用于高粘度或带固体颗粒料液的干燥，应用广泛。

2.2 气流试喷雾器

气流式雾化，又称二流体喷雾，采用压缩空气以很高的速度从喷嘴喷出（≥300 m/s），依靠气液两相间的速度差所产生的摩擦力，使料液分裂为雾滴。由于料液速度不大，而气流速度很高，这二种流体存在着的相对速度，液膜被拉成丝，然后分裂成细小雾滴，雾滴大小取决于相对速度和料液粘度。气流式雾化器的结构简单，处理对象广泛，但能耗大。

2.3 压力式雾化器

利用压力泵将料液从喷嘴孔内高压喷出，直接将压力转化为动能，使料液与干燥介质接触并被分散为雾滴。压力式雾化器的特点：1）结构简单，操作无噪声；2）改变喷嘴内部结构，易得到所需的雾化形状；3）大规模生产可采用多喷嘴喷雾。压力式雾化器的缺点：1）生产过程中流量无法调节；2）喷嘴喷孔口径小于1mm时，易产生堵塞；3）不适用粘度高的胶状料液及有固相分解的悬浊液喷雾；4）喷嘴易磨损。

3. 药剂学中的应用

3.1 干燥及制粒

喷雾干燥技术具有干燥与制粒的双重作用。喷雾干燥物料受热时间短、干燥迅速，产品具有良好的分散性和流动性，在制药工业中应用广泛，特别是中药药液浸膏的干燥。喷雾干燥可将中药稀药液直接喷雾干燥制成干颗粒，大大简化并缩短了中药提取液到半成品或成品的工艺和时间，提高了生产效率和产品质量。张志欣采用喷雾干燥法制备当归干浸膏，以总浸膏收率及阿魏酸含量为指标，并与传统的烘箱干燥法进行比较。结果喷雾干燥干浸膏的浸膏收率提高了9.41%，阿魏酸含量提高了1倍，总阿魏酸转移率提高约1.5倍。

目前常用流化床喷雾制粒，是喷雾干燥技术与流化技术相结合的制粒方法，将淀粉、糖粒等微小颗粒置于流化床中呈沸腾状态，中药提取液由雾化器喷出，先与热气流进行热交换，再喷向塔底流化床中的颗粒母核，并在表面上干燥，使其不断生长,最后成为干燥的颗粒。传统的湿法制粒，通常需要加入大量的赋形剂，导致中药服用剂量过大。如果采用流化床喷雾制粒，则可以有效减少中药的服用剂量，而且提高了产品的质量。

喷雾干燥不仅可以和流化干燥相结合，还可以和冷冻干燥、微波干燥等其他干燥形式相结合，使其应用更加广泛。

3.2 制备微囊和微球

喷雾干燥制备微囊微球的基本原理是将芯材均匀分散于壁材溶液后，在热气流中喷雾雾化，溶解壁材

的溶剂迅速挥发而得到微囊和微球产品。

3.2.1 西药缓控释制剂

微囊化技术在西药中主要用以制备缓控释制剂，以延长药物的释放时间，避免血药浓度的波动，提高药物疗效，减少毒副作用。目前，西药中应用喷雾干燥法制得微囊、微球的药物非常广泛，有对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、阿霉素、盐酸氨溴索、阿米妥、阿莫西林、氨苄青霉素、阿司匹林、西咪替丁、法莫替丁、硝苯地平、环丙沙星等。

卡莫司汀（carmustine，BCNU）是治疗脑肿瘤最常用、最有效的化疗剂，全身应用虽然可延长患者的生存期，但因其具有骨髓抑制、肝毒性、肺纤维化等不良反应，且在体内的半衰期较短，生物利用度低，而使其应用受到限制。王虹等以喷雾干燥法制备卡莫司汀—聚乳酸缓释微球，以可生物降解聚合物包载化疗药物，瘤灶定位注射，可提高药物的稳定性，最大限度地降低药物的毒副作用，提高药物的生物利用度。结果认为喷雾干燥法制备时，以乙酸乙酯为溶剂时效果最佳，可得到高BCNU包载率（14%～42%）的聚乳酸缓释微球，且球形颗粒好，BCNU突释放较小，释放较平缓。

3.2.2 中药微囊制剂

中药微囊制剂主要用于：（1）中药活性成分的微囊化，用以提高中药质量的稳定性、生物利用度及降低刺激性和毒副作用，如川芎嗪壳聚糖微球、二氢杨梅素微胶囊、麦冬皂苷肠溶微球等；（2）挥发油的包囊，可防止其挥发性和掩盖不良气味，如丁香油、陈皮挥发油、莪术油、生姜油、月见草油、大蒜素等。

川芎嗪在体内的半衰期短，药物消除较快，给药次数频繁造成患者依从性差，且给药后药物浓度有起伏的峰谷现象，容易引起不良反应。蔡鑫君等研究了喷雾干燥法制备川芎嗪壳聚糖微球的工艺，壳聚糖质量浓度0.01 g/mL，川芎嗪与壳聚糖的质量比1：4，进风温度120℃，空气流速500 L .h-1时，制得的川芎嗪壳聚糖微球表面圆整，载药量为（18.60± 0.15）%，包封率（93.01±0.76）%，平均粒径为（10.69 ±0.64）m，体外释放具有良好的缓释特性，在1-15 h内拟合Higuchi方程，结果显示用喷雾干燥法制得的川芎嗪壳聚糖微球包封产率较高，制备工艺简单、过程稳定，有望成为实现中药微球工业化的有效方法。

3.2.3 蛋白多肽类药物微球

蛋白多肽类药物普遍稳定性差、生物利用度低、体内生物半衰期短，使它们在治疗上受到很大限制。通常应用适当的载体材料对这类物质进行微囊化而提高其稳定性。

治疗糖尿病的特效蛋白多肽类药物胰岛素，直接口服容易失活且在血液中的半衰期也很短，患者需频繁注射治疗。李保国等采用低沸点溶剂喷雾干燥法制备聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）胰岛素缓释微球。在进风温度45℃，空气流量10 L. min-1，进料量60 mL .min-1的条件下，制得的胰岛素微球粒径分布较窄，具有较高的包封率。经过体外释放特性考察，发现胰岛素微球在人工胃液中释放的情况要好于磷酸缓冲液，并且突释也较小，即大部分胰岛素药物能够进入血液循环后再释放，且释放过程比较符合人体生理代谢的模式。

3.3 制备固体分散体

将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾干燥（或冷冻干燥），除尽溶剂，即得。喷雾干燥法生产效率高，可连续生产。冷冻干燥法制得的固体分散体尤适用于对热敏感的药物，稳定性好，但工艺费时，成本高。国外报道以聚丙烯酸树脂(Eudragit) 为载体，采用喷雾干燥法制备的Eudragit 固体分散体具有良好的控释作用。

3.4 制备粉雾剂

粉雾剂是指一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。色甘酸钠用于治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎，是防治哮喘的安全性药物。一般将其制成极细的粉末，与等量的乳糖载体混合，经特殊的吸入装置直接到达肺部而产生作用。金方等人应用喷雾干燥技术研制了色甘酸钠粉雾剂，将药物与非离子型表面活性剂及分散剂制成溶液，经喷雾干燥形成共沉淀物，制备色甘酸钠粉雾剂，并比较了喷雾干燥与机械粉碎微粉化技术的差异，进行了粉体流动性、荷电荷性及吸湿性的研究，为开发大剂量药物的粉雾剂提供了一条可行的途径。

3.5 制备微胶囊

喷雾干燥法是一种较早采用且很实用的制备微胶囊的方法。首先将囊心物分散在预先经过液化的壁材溶液中，然后将此混合液在热气流中进行雾化，以使溶解壁材的溶剂迅速蒸发，从而使囊膜固化并最终使得被包覆的囊心物质微胶囊化。影响因素是芯材与壁材的比例、初始溶液浓度、黏度及温度。由于产品有半透膜的保护，起到了“包埋”的作用，从而使易挥发和不稳定的成分得到保护，又由于壁材为水溶性高分子，可以起到增溶作用。用此工艺制备的颗粒和粉末一般都有很好的水溶性，使用很方便。喷雾干燥制备微胶囊主要分为制备稳定的乳化液及对乳化液喷雾干燥两个工艺过程。这二者缺一不可。如果乳液稳定性不好，喷雾干燥过程中易出现破乳现象，使产品包埋率下降；反之，喷雾干燥方法不合适，也不能形成期望的微胶囊产品。

史新元等以壳聚糖为核心壁材，以乙基纤维素为包衣材料控制释放体系。以微生物D2为模型药物，采用喷雾干燥方法对其进行有效包覆，并用乙基纤维素进行了涂覆。所制备的微胶囊不仅在肠液中具有显著的缓释效果，并大大降低了维生素D2在胃中的释放，达到肠溶的目的。

3.6制备前体脂质体

脂质体作为一种新的药物载体，能使药物靶向于特定的组织，激活机体自身的免疫功能，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。但是，脂质体以

溶液状态存在时具有不稳定的缺陷，如脂质体的氧化水解、粒子的聚集、溶液的分层、药物的渗漏等，大大地限制了其作为药物载体的应用。前体脂质体是指一种干燥的具有良好流动性的粉末，应用前与水水合即可分散成等张的脂质体。这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题。喷雾干燥法制备前体脂质体干燥

时间短，成本低，可用于工业化生产。

丹参酮为中药丹参中的脂溶性有效成分，不仅具有天然抗氧化性、心血管药理作用以及抗菌消炎作用，还具有明显的抗肿瘤作用。动物实验表明，该药在体内吸收效果差。储茂泉等应用喷雾干燥法制备了丹参酮前体脂质体以提高其生物利用度及其稳定性。首先采用薄腱法将丹参酮备成脂质体混悬液，然后采用喷雾干燥法将其制备成前体脂质体，脂质体中的丹参酮和大豆磷脂在喷雾干燥过程中均较稳定。证实喷雾干燥法制备前体脂质体是可行的。

3.7口腔速溶片

喷雾干燥技术所制得的颗粒粒度比较小，中空球状离子较多，具有良好的溶解性、流动性和分散型，可应用与制备口腔速溶片。采用喷雾干燥工艺制备速溶片主要包含以下四个步骤：1）制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架；2）加入药物和其他辅料；3）制片；4）片剂包衣。其中最关键的是第一步。将支持骨架成分和挥发性物质如乙醇等及缓冲剂采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入药物及适当辅料如黏合剂、填充剂、矫味剂、芳香剂等，以普通压片技术直接压片等制片，制得的片剂再包一层薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。当喷雾干燥产品遇到唾液后，由于片剂孔隙率大，水分能迅速进入片剂内部，颗粒之间由于存在静电荷相互排斥而使片剂迅速崩解。这种工艺制得的片剂质量能达到几十毫克，在口腔中20s即可完全崩解。

4. 展望

从19 世纪末发展起来的喷雾干燥技术，已成为各种制剂制备技术中一种非常重要、非常突出的方法。但喷雾干燥技术仍然是一种较新的技术，我国的喷雾干燥技术还面临着材质差、设计不合理、加工精度低、排风过滤系统不完善、自动化程度低等问题，需要进一步发展和完善。

喷雾干燥器的未来发展将在深入研究干燥机理和物料干燥特性、掌握对不同物料的最优操作条件下，开发和改进喷雾干燥器。大型化、高强度、高经济性，以及改进对原料的适应性和产品质量，是喷雾干燥器发展的基本趋势。同时，喷雾干燥器的发展还要重视节能和能量综合利用以及发展干燥器的自动控制技术，以保证最优操作条件的实现。随着人类对环保的重视，改进喷雾干燥器的环境保护措施以减少粉尘和废气的外泄等，也将是需要深入研究的方向。