脑胶质瘤化疗共识介绍
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
P<0.0001 TMZ+RT(n=287) RT(n=286)
TMZ=替莫唑胺 RT=放疗
EORTC-NCIC 试验: 总生存曲线
替莫唑胺联合放疗组的中位总生存期显著优于放疗单用组
mOS=14.6个月 mOS=12.1个月
TMZ+RT (n=287) RT (n=286)
P<0.0001
总生存率 (%)
《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识 》
化疗
2009年
前言
• 近年来国际上的大组随机对照研究(RCT)提示辅助的 化疗能增加病人的生存时间[1]
• 国内学者也报道成人恶性胶质瘤患者在手术后同步放化 疗组生存率明显优于单纯放疗组[2]
• 化疗在恶性胶质瘤治疗中的作用目前越来越被重视[3]
1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中华放射医学与防护杂志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.
替莫唑胺
同步放化 疗
巩固化疗
0
6 10 14 18 22 26 30 周
总生存 无进展生存
安全性 生活质量
单用放疗
替莫唑胺: 75 mg/m2/天,口服,共6周;随后150 ~ 200 mg/m2,第1 ~ 5天,每28天重复
放疗: 每天 30 x 200 cGY,总剂量 60 GY
Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-96
胶质瘤化疗药物的概况
目前,美国FDA批准用于恶性胶质瘤的化疗药物为:
亚硝脲类药物 、替莫唑胺
近年来,随着新型烷化剂—替莫唑胺 (Temozolomide, TMZ)的出现, 恶性胶质瘤患者的治疗已取得很大进展
新型烷化剂-替莫唑胺 的药理学特性
• 生理pH自发水解,通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡 • 口服方便,生物利用度接近100% • 有效透过血脑屏障,迅速进入脑脊液,直达肿瘤病灶 • 无蓄积性毒性 • 耐受性良好,不良反应可预测
• 贝伐单抗引起胃肠穿孔的发生率为1-2%
支持推荐意见的证据
• 新诊断恶性胶质瘤 • 复发的恶性胶质瘤
化疗与放疗同步进行
• 化疗和放疗同步进行可以为病人带来生存益处 • 目前没有足够的证据表明联合治疗中采用多药化
疗方案要比单药方案要好
替莫唑胺
• 新诊断的多形性胶质母细胞瘤(WHO IV级):
• 可做单药化疗,但多为联合化疗PCV 的组成部分 • 主要毒副作用为骨髓抑制,恶心,疲乏和皮疹
天然类抗肿瘤药物:长春碱及鬼臼毒类药物
长春碱类 主要来源于长春花植物(夹竹桃科),其的代表药物有长春新
碱(Vincristine,VCR)和长春碱(Vinblastine VLB) 细胞周期特异性化疗药物,本药主要作用于微管蛋白,阻止聚
Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987
EORTC-NCIC 试验:研究结论
• 对于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者,替莫唑胺联合同 步放疗可显著改善无进展生存和总生存
• 随访至5年的结果显示,该治疗方法可为患者带来长期的 生存益处
• 替莫唑胺联合同步放疗的安全性和耐受性良好
放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ,随后给予6个周期
的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗(一个I++证据,
一个I-证据)[1,2]
强烈推荐
• 新诊断的间变性胶质瘤(WHO III级):
放疗联合替莫唑胺(IIB证据)[3,4]
推 荐
1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(10):2372-7. 3. Wen PY, et al.N Engl J Med. 2008;359:492-507. 4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 2008
EORTC-NCIC 试验: 总生存率
在整个随访期间,替莫唑胺联合放疗组的总生存率均显著优于放疗单用组
总生存率 (%)
35
30 27.2%
25
20
16%
15
10.9%
12.1%
10
5
4.4%
3%
0
2年
3年
4年
9.8% 1.9%
5年
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
亚硝脲类化疗药物
• 对高级别胶质瘤患者使用亚硝脲类化疗药物,可以 延长患者的生存期(Ⅰ++级证据) [1] 推 荐
• 具体用法 :(1)PCV方案;(2)ACNU方案[2]
1.Stewart LA, et al. Lancet 2002; 359:1011-8. 2. 1.Andreas von Deimling eds. Gliomas—recent results in cancer research. Springer. 2009.
亚硝脲类(Nitrosoureas)
• 代表药物为洛莫司汀( Lomustine, CCNU),卡莫司汀 (Carmustine, BCNU),以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀 (Nimustine, ACNU)
• 具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力 • 使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化,导致DNA交联并发生单链或双链
Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and metaanalysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359:1011-8.
在整个随访期间,替莫唑胺联合放疗组的无进展生存率均显 著优于放疗单用组
35
30
25
20
15 11.2%
10
6.0%
Baidu Nhomakorabea
5.6%
5
1.8%
1.3%
4.1%
1.3%
1.3%
0
2年
3年
4年
5年
P<0.0001 TMZ+RT(n=287) RT(n=286)
TMZ=替莫唑胺 RT=放疗
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
合作用和诱导细胞分裂中期停顿 常用于联合化疗,PVC化疗方案的化疗药物之一 具有一定的外周神经毒性
天然类抗肿瘤药物:长春碱及鬼臼毒类药物
鬼臼毒类化疗药 代表药物为依托泊甙,其作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得
DNA单链和双链断裂,诱导肿瘤细胞停滞在G2期,另外该药还与微 管蛋白结合阻止微管形成 由于该药透过血脑屏障能力较弱,故本药多作为联合化疗的一部分 该药的主要毒副作用为消化道和血液毒性
EORTC-NCIC 试验介绍
(I++级证据)
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
EORTC-NCIC 试验:试验设计
年龄 18 ~ 70 岁
组织学证实 GBM
多中心、对照
随机
WHO 体能状态 < 2
无立体定向或近距(n=573) 离放疗
1965-1997年进行的12项RCTMeta分析
Stewart: • 所应用的抗肿瘤药物谱中均有亚硝脲类药物 • 单独应用BCNU者3项 • BCNU联合其他抗肿瘤药物者4项 • 单独应用CCNU者2项 • CCNU联合其他抗肿瘤药物者3项(其中PCV方案1项)
研究结果表明对高级别胶质瘤患者进行化疗,可以延长患者的生存期 (Ⅰ++级证据)。
42
无进展生存期(月)
Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987
EORTC-NCIC 试验:安全性
胃肠道反应:恶心、呕吐(轻中度,自限性) 血液学毒性:血小板减少症、中性粒细胞减少症 替莫唑胺同步化放疗期间3-4度血液学毒性:7% 替莫唑胺同步化放疗并未增加严重感染、疲劳等毒性
分子靶向药物:贝伐单抗
• 多形性胶质母细胞瘤细胞具有表皮生长因子受体(EGFR)和血管 内皮生长因子(VEGF)的过表达
• 贝伐单抗(bevacizumab)是人源化抗VEGF 单克隆抗体;利用 贝伐单抗+伊立替康( 拓扑异构酶I型抑制剂 )治疗至少在常规化疗一 程后复发的恶性胶质瘤的研究表明上述治疗能使6个月无疾病进展 生存达到46%,6个月平均生存率84%,平均生存时间12.6月
胶质瘤化疗的基本原则
• 在保留脑功能的前提下,尽量在化疗前减轻肿瘤负荷 • 术后尽早开始化疗 ( 与放疗同步, 联合化疗 ) • 合理的化疗疗程,并注意保护患者的免疫力 • 根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果,指导化疗
药物的选择 • 注意化疗药物、抗癫痫药物之间的相互影响 • 对于癫痫患者,应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整
1976-2002年间进行的364项的亚硝脲类药物治疗高级别 胶质瘤的临床试验进行了回顾性分析
Wolff等 • 研究包括504个队列研究,共24193例患者 • 72%为GBM,22%为间变性星形细胞瘤 • 研究结果表明
• Nimostine(ACNU)生存受益为8.9个月 • Lomustine(CCNU) 生存受益为5.3个月
替莫唑胺
• 替莫唑胺用于恶性胶质瘤病人主要有以下益处:(1)延长生存时 间;(2)延长肿瘤无进展期;(3)对生活质量没有明显的负面影 响;(4)较低的早期不良事件发生率
• 对于高龄的恶性胶质瘤病人,替莫唑胺也有益处(Ⅲ级证据)[1,2]
1.Brandes AA, et al.Cancer 2003b;97: 657-662. 2.Glantz M, et al. Cancer 2003;97: 2262-2266.
患者数
总生存期(年)
TMZ+RT 254 175 76 39
RT
278 144 31 11
23 14 6 630
TMZ=替莫唑胺 RT=放疗
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
EORTC-NCIC 试验: 无进展生存率
无进展生存率 (%)
德国肿瘤协会神经肿瘤研究组的NOA-01随机对照临床试验
以亚硝脲类药物为主的联合化疗 ACUN+VM26以及ACNU+Ara C治疗GBM及间变性胶质瘤
• GBM的全组mOS为16.5月 • 间变性胶质瘤为60 月 上述结果明显优于以往肿瘤放射治疗研究组(RTOG)结果 (I-证据),
Neuro-Oncology Working Group of the German Gancer Society Neuro-Oncology Working Group 01 Trial of Nimustine plus Teniposide Versus Nimustine plus Cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma. Journal of Clinical Oncology 2003; 17: 3276-84.
断裂以及谷胱苷肽耗竭,最终抑制DNA修复及抑制RNA合成 • 主要毒副作用为骨髓抑制,具有延迟性和蓄积性,且有不可逆的肺毒
性(肺纤维化)
丙卡巴肼(Procarbazine, PCBZ)
• 是一种口服烷化剂,在肝酶的代谢下生成中间体再生成 活性产物氧化偶氮甲基化合物,后者使DNA甲基化从 而抑制细胞分裂
结果提示以ACNU及CCNU为基础的化疗效果优于以BCNU为基础 的化疗。
Wolff JEA,Berrak S, Webb SEK,et al. Nitrosourea efficacy in high-grade glioma: a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients. Journal of Neurooncology 2008; 88: 57-63.
EORTC-NCIC 试验: 无进展生存曲线
无进展生存率 (%)
替莫唑胺联合放疗组的中位无进展生存期显著优
100
于放疗单用组
90
TMZ+RT(n=287) mPFS= 6.9个月
80
RT(n=286)
mPFS=5.0个月
70
P<0.001
60
50 40
30
20
单纯放疗
10
0 0
6
12
18
24
30
36