三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。
【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有1.1亿人感染。
慢性HBV感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。
因此，近几年出现了一些能够有效抑制HBV-DNA 复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗HBV治疗的新选择。
1拉米夫定拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。
拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
拉米夫定是一种L 型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。
拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用1a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。
尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。
2阿德福韦酯阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制HBVDNA复制的作用。
阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到ALT复常和组织学改善的目的。
大量的临床研究显示，在治疗HbeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。
规范使用核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
5 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理。
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
初始治疗 至少1年 至少 年
疗效评价 巩固治疗
停药
HBeAg阳性患者巩固治疗：12个月 阳性患者巩固治疗： 个月 阳性患者巩固治疗 HBeAg阴性患者巩固治疗：18个月 阴性患者巩固治疗： 个月 阴性患者巩固治疗
无应答
不规范治疗举例及分析（1） 不规范治疗举例及分析（
女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2 女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2年 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后 ALT恢复正常，HBV DNA小于 ALT恢复正常，HBV DNA小于 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 但是一直未达到e抗原血清转换。4 但是一直未达到e抗原血清转换。4个月前认 为达到2年疗程而停药，停药3 为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 院治疗。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
一般适应证包括：(1) 一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 阴性者为≥ 拷贝/ml)； 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN， ULN；如用干扰素治疗，ALT 10×ULN， 血总胆红素水平应<2×ULN； 血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或 ULN， 但肝组织学显示Knodell ≥4，或 ≥G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如 持续HBV 持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗 阳性，且ALT 病毒治疗 。
核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
秦成勇;赵圣强;孟玫
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2011(51)7
【摘要】@@ 目前我国临床用于慢性乙型肝炎(以下简称慢性乙肝)的核苷类似物主要有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、泰诺福韦(替诺福韦).
【总页数】2页(P103-104)
【作者】秦成勇;赵圣强;孟玫
【作者单位】山东大学附属省立医院,济南250012;山东大学附属省立医院,济南250012;山东大学附属省立医院,济南250012
【正文语种】中文
【相关文献】
1.核苷(酸)类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状 [J], 任红
2.核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的耐药及治疗决策 [J], 王静艳;郭娜
3.核苷（酸）类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状 [J], 任红
4.核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的耐药及治疗决策 [J], 王静艳;郭娜
5.血清IL-35在评估核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎中的临床应用 [J], 冯霞; 刘贵章; 赵登蕴; 李声方
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核苷（酸）类似物经治过的慢性乙型肝炎人群仍要重视抗病毒治疗
病毒性肝炎┃BINGDUXING GANYAN肝博士 2014年第1期 15情复发或没达到指南要求自行停药的患者，HBV DNA载量升高、肝功能异常了，这时重新启动抗病毒治疗的处理原则是这样的：如果原来治疗时使用的核苷(酸)类似物效果明确，能控制住病毒复制，无耐药现象发生，继续应用原来的药物治疗，每3个月复查，监测治疗过程中药物的作用及其不良反应。
二、核苷（酸）类似物治疗无效或耐药患者的抗病毒治疗的应对策略1.有的患者应用一种核苷（酸）类似物药物，在疗程中HBV DNA载量不下降，肝功能无改善，这是治疗无效果，我们称之为原发无应答。
这时往往需要更换一种强效的核苷类药物继续抗病毒治疗，如果治疗后经化验还是无应答，这需要核苷和核苷酸两类药物联合治疗，大部分患者会出现疗效，如果效果还不甚满意，再考虑联合干扰素的治疗。
2.如果在抗病毒治疗过程中HBV DNA已下降或消失后又上升了，肝功能出现了异常，凭经验乙肝病毒可能发生了耐药，这时应该立即化验耐药相关项目查找依据，同时进行氨基酸序列分析耐药的原因；如果是阿德福韦酯耐药，可直接更换恩替卡韦治疗，如果是核苷类药物产生耐药，最好联合阿德福韦酯治疗；如果在疗程中HBV DNA下降不明显，可应用替诺福韦或加用或改用干扰素治疗。
3.耐药的发生与多种因素有关，包括病毒、患者、药物等。
有一部分患者在刚刚开始抗病毒治疗时会按医生要求，定期关注治疗效果，病情平稳后往往会掉以轻心。
但是在核苷（酸）类似物规范治疗过程中也可能会出现耐药，发生了病情反复。
耐药的发生是一个逐渐的过程。
我们所应用的核苷（酸）类似物只能抑制病毒的复制，不能够完全的杀死病毒，由于在治疗中病毒发生了变化，我们使用的的药物管不住病毒的复制了，病毒数量就越来越多，开始患者没有症状。
随着不断增多的病毒造成肝细胞大量破坏，肝功能就出现了异常， 等患者出现了症状才调整用药，可能为时已晚，病情会进展致使肝功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡等严重后果。
核苷(酸)类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效
核苷（酸）类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效目的：探讨核苷（酸）类似物的抗病毒药物治疗慢性重型乙型肝炎患者的临床疗效。
方法：选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组20例。
对照组患者采用常规内科综合治疗法进行治疗，观察组患者在此基础上采用核苷（酸）类似药物进行抗病毒治疗。
观察比较两组患者的临床疗效、并发症发生情况及患者对治疗的满意程度评分。
结果：经治疗后，观察组患者的治疗总有效率95.0%明显高于对照组的65.0%，并发症发生率5.0%明显低于对照组的40.0%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
观察组患者对治疗的满意程度评分为（8.52±1.48）分，明显高于对照组的（5.03±1.26）分，比较差异有统计学意义（t=8.0299，P=0.0000）。
结论：在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中采用核苷（酸）类似物的抗病毒治疗法能够显著提升治疗效果并降低并发症发生率，值得在临床上推广应用。
标签：核苷（酸）类似物；抗病毒；慢性重型乙型肝炎慢性重型乙型肝炎是一种较为常见的疾病，同时也是一种影响我国人民身体健康的严重疾病[1]。
由于慢性重型乙型肝炎的特点，在临床上会对患者造成极为严重的危害，因此一种及时有效的治疗方法对慢性重型乙型肝炎患者而言极为重要[2]。
笔者所在医院在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中，使用核苷（酸）类似物的抗病毒药物对患者进行治疗，取得了较好的效果，现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，其中男27例，女13例，年龄22～85岁，平均（45.56±1.32）岁。
所有患者经过相关标准确诊为慢性重型乙型肝炎患者。
将所有患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组20例。
慢性乙型肝炎病毒感染的治疗策略
慢性乙型肝炎病毒感染的治疗策略慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏感染。
全球范围内有超过2亿人感染了乙型肝炎病毒，其中大约有2400万人患有慢性乙型肝炎。
如果不及时干预治疗，慢性乙型肝炎可能导致严重的并发症，如肝硬化和肝癌。
因此，有效的治疗策略对于控制这一传染病具有非常重要的意义。
本文将介绍一些常用的治疗方法和策略。
一、抗病毒药物治疗1. 核苷类似物药物核苷类似物药物是目前最常用和最有效的抗乙型肝炎药物。
它们通过抑制HBV DNA合成来减少或清除体内的HBV载量。
常见的核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦等。
这些药物通常需要长期使用，并根据患者的血液测试结果进行调整剂量。
2. 干扰素治疗干扰素也是一种有效的抗病毒药物，它通过增强免疫系统对乙型肝炎病毒的清除作用来达到治疗效果。
然而，干扰素通常需要使用更长时间（至少6个月）才能达到最佳效果，并且会引起一系列副作用如发烧、头疼和肌肉酸痛等。
二、个体化治疗方案由于乙型肝炎感染程度和表现各不相同，制定个体化的治疗方案是非常重要的。
医生会根据患者的年龄、性别、HBV感染血液学指标、肝功能状态等因素来确定最合适的治疗策略。
同时还需要考虑到患者是否存在其他慢性肝脏病变以及是否怀有妊娠意愿等特殊情况。
三、改善生活方式除了药物治疗外，改善生活方式也对慢性乙型肝炎的治疗和康复具有积极影响。
以下是一些建议：1. 饮食调整：避免高脂肪、高糖分和高盐的食物，多摄入富含维生素和蛋白质的食物。
2. 戒酒戒烟：长期饮酒和吸烟会对肝脏造成更大损害，因此最好戒酒戒烟以减轻肝脏负担。
3. 适度锻炼：适量的体育锻炼可以增强免疫系统功能，提高身体抵抗力。
4. 定期随访和监测：乙型肝炎患者应定期进行血清学指标检测、B超检查等，以评估治疗效果并及时调整治疗方案。
四、预防控制除了个体化的治疗方案外，预防控制也是减少感染乙型肝炎传播的关键。
以下是一些常见的预防措施：1. 疫苗接种：乙型肝炎疫苗是预防这一传染病最有效的方法。
核苷类药物在慢性乙型病毒性肝炎中的应用_路显锋2012
核苷类药物在慢性乙型病毒性肝炎中的应用路显锋，王晓丹※（综述），冯建鹏（审校）（扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司研发部，江苏泰州225321）中图分类号：R512．62文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）19-3226-03摘要：慢性乙型肝炎治疗的根本目标是清除乙型肝炎病毒（HBV），阻断HBV复制，只有清除HBV才能阻止慢性乙型病毒性肝炎向肝脏失代偿、肝硬化、肝癌发展，减少并发症。
国内外医学界公认的抑制乙型病毒性肝炎复制的药物主要有干扰素和核苷类似物两大类。
近年来核苷类似物成为抗病毒药物的研究热点，该类药物抗HBV作用较强。
现主要对拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定的疗效比较、联合用药、安全性等进行简要的介绍。
关键词：恩替卡韦；替比夫定；阿德福韦酯；拉米夫定Aplication of Nucleoside drugs in the Treatment Chronic Hepatitis B LU Xian-feng，WANG Xiao-dan，FENG Jian-peng．（Jiang Su Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd．Yangtze River Pharmaceutical Group，Taizhou225321，China）Abstract：About viral hepatitis B，the treatment goal is to clear HBV and block its replication．Only in this way can stop the course of disease from chronic hepatitis B developing into hepatic decompensation，liver cirrhosis and liver cancer，and reduce the complications．Current treatments for Hepatitis B mostly relies on interferon and nucleoside analogs．In recent years，antiviral nucleoside analogs become the research focus，be-cause of its strong antivirus activity．Here introduces nucleoside drugs such as lamivudine，adefovir dipivoxil，entecavir and telbivudine，from the perspective of their combination therapy，safety and effect comparison．Key words：Entecavir；Telbivudine；Lamivudine；Adefovir dipivoxil慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种严重危害人类健康的常见病。
乙型肝炎治疗核苷类似物-精选文档
肾小管病的发病机制
➢药代动力学的研究发现，阿德福韦酯用药 后肾脏中的药物浓度最高，这是因为：
近曲小管上的人肾脏器官阴离子转运蛋白-1
➢ 替比夫定治疗208周期间肌病发生状况
肌肉相关不良事件报告
%(发生例数/病例总数)
肌肉相关不良事件报告总数
4.0%(26/655)
以AEs报告的肌痛
3.1%(20/655)
以AEs报告的肌病/肌炎
0.9%(6/655)
以SAEs报告的肌病/肌炎
0.5%(3/655)
AEs为不良事件，SAEs为严重不良事件
➢ 治疗期间应注意避免与其他有可能导致肌病 的药物合用
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肌病的防治
➢ 替比夫定治疗期间应监测CK，但CK升高绝大多 数是良性经过，可以自行恢复
➢ 若发现CK升高至正常值上限5倍以上应加强监测， 并注意患者的肌肉症状
若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者 或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3
➢人类真核细胞的DNA聚合酶有5种，分别是： α、β、γ、δ和ε
DNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于细胞核内,参 与细胞DNA的复制和修复
DNA聚合酶γ是惟一存在于线粒体中并参与线 粒体复制的聚合酶，也被称为线粒体DNA (mtDNA)聚合酶，它的损伤可能导致线粒体疾 病
4
核苷(酸)类似物与DNA聚合酶
平均第1次3～4级升高的时间 56.9周
42.1周
NS
➢ 多为无症状的、单发的和一过性的，一般不影响治疗
三种核苷类似物联用在治疗慢性乙型肝炎中的应用分析
三种核苷类似物联用在治疗慢性乙型肝炎中的应用分析【摘要】目的：探讨三种核苷酸类似物拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦联合用药治疗慢性乙型肝炎的临床效果及应用价值。
方法：选取80例慢性乙型肝炎患者，随机分为等量两组，实验组采用三种核苷类似物联合用药，对照组仅用拉米夫定，治疗时间均长于48周，在第4、12、48周检查患者丙氨酸转移酶（alt）的水平，并用pcr方法检测血清中病毒的含量。
治疗48周前后分别进行检测乙肝病毒血清学指标。
结果：治疗48周后，两组患者alt复常率，实验组与对照组分别为92.5%与72.5（p0.05）。
结论：三种核苷类似物联合使用治疗慢性乙型肝炎，可显著改善患者肝脏生化指标，抑制病毒扩增，减少病毒变异，值得临床推广应用。
【关键词】核苷类似物；慢性乙型肝炎；应用分析据卫生部报道，全球人类约有20亿曾经感染过慢性乙型肝炎（hbv），约有近4亿的hbv感染患者，近15%的乙肝携带者有可能发展为肝功失常、肝硬化与肝细胞癌[1]。
有关研究表明，乙肝恶性发展的主要原因为高病毒载量，因此，进行抗病毒治疗为治疗慢性乙肝的关键所在。
目前，用来进行抗病毒治疗的药物主要是干扰素与核苷类似物（nucs），核苷类似物由于其较强的抗病毒作用与较好的患者依从性，在人群中广泛应用。
目前，临床上应用的核苷类似物药物主要有5种，拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定与替诺福韦酯[2]。
然而对于联合用药的效果尚没有相关报道，本文使用三种核苷酸类似物拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦联合用药治疗慢性乙型肝炎，将其与单独拉米夫定治疗的效果对比情况报道如下。
1 资料与方法1.1 临床资料根据2000年新修订的病毒性肝炎的诊断标准：① hbeag均呈阳性、hbeab阴性，hbv dna定量超过104拷贝/ml，alt≥2uln；②治疗前6个月内均未行免疫调节剂与抗病毒治疗；③临床上无明显肝硬化表征，选取本院2009年9月-2011年8月确诊的80例患者，全部确诊为慢性乙型肝炎，其中男52例，女28例，年龄21-62岁，平均年龄33.8岁。
遵义市核苷类似物干预下慢性乙型病毒性肝炎患者
遵义市核苷类似物干预下慢性乙型病毒性肝炎患者乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染所引起的慢性肝炎。
全球范围内，乙肝感染的人数超过2亿，其中有3500万人患有慢性乙肝。
乙肝是一种严重的公共卫生问题，有着潜在的威胁。
适当治疗是控制乙肝病情发展和减少乙肝传播的关键。
近年来，核苷类似物药物作为乙肝的主要治疗药物取得了重大突破。
核苷类似物药物通过抑制乙肝病毒的繁殖和复制，可以有效降低乙肝病毒的载量，减轻肝脏损伤。
目前，常用的核苷类似物药物包括阿德福韦（Adefovir）、恩替卡韦（Entecavir）、拉米夫定（Lamivudine）等。
这些药物在临床上已被广泛应用，并取得了良好的疗效。
在遵义市，乙肝疫情严重，慢性乙肝患者数量庞大。
核苷类似物药物在遵义市的应用也日益增加。
根据我市卫生部门的调查显示，截至目前，使用核苷类似物药物治疗慢性乙肝的患者已超过2000人。
核苷类似物药物治疗乙肝的疗效已经初步显现，许多患者在长期治疗后，乙肝病毒载量明显下降，肝功能也得到一定程度的恢复。
然而，核苷类似物药物的应用也存在一定的问题和挑战。
首先，核苷类似物药物治疗需要长期服用，治疗周期一般在一年以上。
这要求患者有良好的治疗依从性，不能中断或忽视治疗。
其次，核苷类似物药物治疗费用较高，给患者的经济负担也较大。
再次，核苷类似物药物的治疗可能出现耐药现象，在长期使用过程中，部分患者可能出现病毒耐药，导致治疗效果下降。
针对以上问题和挑战，遵义市卫生部门积极进行补救和改进。
首先，加强对患者的教育和宣传，提高患者的治疗依从性。
卫生部门与医院合作，开展针对乙肝患者的教育活动，告知患者核苷类似物药物的治疗原理和重要性，提醒患者按时服药，并定期复诊。
其次，卫生部门与药企合作，降低核苷类似物药物的价格，减轻患者的经济负担。
近几年来，遵义市多次举办乙肝药物集中采购活动，通过集中采购获取折扣，并直接发放给患者，有效降低了药物价格。
慢乙肝核苷类似物治疗
核苷（酸）类似物的作用特点Part1：核苷（酸）类似物抗乙肝病毒治疗的优缺点首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心内五科（100015） 邢卉春目前用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括干扰素和核苷（酸）类似物（NUCs）。
核苷（酸）类似物是以核苷（酸）为基础进行各种化学基团修饰或取代而形成的核苷（酸）衍生物。
该衍生物在胞浆内转换成有活性的三磷酸盐，在核酸合成过程中竞争性掺入到病毒的DNA链中，抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，终止DNA链的延长和合成，从而发挥抗病毒作用。
自从1999年首个口服核苷类似物拉米夫定（LAM）在中国上市，目前已经陆续有四种NUCs应用于我国临床，并使相当数量的慢性乙型肝炎患者从中获益。
目前用于我国临床的NUCs目前用于我国临床的NUCs包括拉米夫定、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）及替比夫定（LdT）。
拉米夫定是第一个有效治疗慢性乙肝的核苷（酸）类似物，开创了口服抗病毒治疗的新纪元。
大量临床研究及临床实践显示出LAM强有力的病毒抑制作用，且无严重不良事件。
台湾一项长达3年的安慰剂对照研究显示，应用LAM治疗可延缓慢性乙肝病毒感染者疾病的进展，降低肝硬化、肝癌的发生率。
LAM 耐受性好，副作用小，长期应用未见严重的不良事件，但持久应答率低、长期治疗耐药变异的危险性明显升高。
一旦出现病毒耐药变异，如不及时处理将发生病毒学突破、生化学反弹，肝脏炎症活动，给后续的治疗带来困难。
阿德福韦酯是5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷（dAMP）的无环类似物（腺嘌呤核苷酸类似物），口服后可迅速水解为阿地福韦，无需磷酸化即有抗病毒作用。
对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制，促进ALT复常，改善肝组织炎症、坏死和纤维化。
阿德福韦酯的主要优点是治疗中耐药发生率低，对多数拉米夫定耐药变异株仍有抗病毒活性，联合应用作为对拉米夫定、恩替卡韦及替比夫定耐药患者的挽救治疗；其肾毒性需要在临床应用中加以重视。
核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎疗效的预测因素
慢性乙型肝炎是全球性的公共HBeAg阴转率、HBeAg血清学转症程度，也是机体清除乙肝病毒免卫生问题，也是我国的常见病、多换率越高，且抗病毒疗效的结果数疫能力强弱的标志。
作为肝损害的发病之一。
慢性乙肝治疗的关键是据证明，治疗前AL T＞5×ULN的患者外在表现，ALT具有较好的疗效预抗病毒治疗，虽然近年来先后有测价值。
国内外公认使用核苷优于治疗前ALT在2～5×ULN的患5种核苷（酸）类似物被批准用于（酸）类似物进行抗病毒治疗前者，而治疗前ALT在2～5×ULN的患慢性乙肝的抗病毒治疗，但仍有相ALT应大于等于正常值上限两倍，者，其疗效又优于治疗前当一部分患者血清学应答率不甚理3～5倍疗效更佳，ALT越高越容易ALT＜2×ULN的患者；此外，想，不能获得理想的疗效。
近年来发生HBeAg血清学转换，而肝功ALT越高，2年的耐药率越低。
的研究已经证实患者抗病毒治疗的能正常的患者接受抗病毒治疗时往治疗前各项指标及治疗过程中的多往疗效不佳。
但年龄较大者ALT异HBV DNA载量高低是抗病毒种因素均能影响慢性乙肝的疗效。
常、有中度肝组织炎症、纤维化者治疗良好的疗效预测指标。
多个学其中影响疗效的因素主要归结以下和肝硬化者，考虑到安全因素，不者研究显示治疗前的HBV DNA滴几点：管ALT高低，只要能检测到HBV 度是口服核苷（酸）类似物抗病毒DNA即应抗病毒治疗。
以替比夫疗效的重要独立预测因素之一，治一、治疗前的预测因素定为例，治疗前ALT水平越高，疗前HBV DNA低滴度者（HBV 72年时HBV DNA检测不到率、DNA＜10拷贝/毫升）优于HBVALT升高不但代表肝细胞的炎2. HBV DNA载量1. 治疗前ALT水平23尹有宽（复旦大学附属华山医院感染病科教授）核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎疗效的预测因素. All Rights Reserved.24DNA高滴度者。
3种核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的应用与疗效探讨
3种核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的应用与疗效探讨摘要】目的：探讨3种核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的应用价值与临床疗效。
方法：选择我院收治的120例e抗原阳性的乙型肝炎后肝硬化患者，将其随机分为ETV（恩替卡韦）组、LAM（拉米夫定）组、ADV（阿德福韦酯）组，分别给予相应药物治疗，48周后评价临床疗效。
结果：ETV组e抗原转阴率、Child-Pugh肝功能评分均明显优于LAM组与ADV组，存在显著统计学差异（P＜0.05）；三组不良反应发生率对比无明显统计学差异（P＞0.05）。
结论：恩替卡韦对乙型肝炎后肝硬化的治疗效果更加突出，可作为核苷类首选药物推广使用。
【关键词】乙型肝炎；肝硬化；核苷类药物【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）34-0197-02乙型肝炎长期不愈且反复发作，伴随肝硬化后可引致各种并发症严重威胁患者生命健康，故对乙型肝炎后肝硬化需加强抗病毒治疗。
为对比3种常用核苷类药物的临床疗效，我院随机抽选120例e抗原阳性的乙型肝炎后肝硬化患者作为研究对象开展随机对照研究，现报告如下。
1.资料与方法1.1 一般资料选择我院2015年1月—2016年1月期间接诊收治的120例e抗原阳性的乙型肝炎后肝硬化患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为ETV（恩替卡韦）组、LAM（拉米夫定）组、ADV（阿德福韦酯）组，各40例，ETV组男29例，女11例，年龄36～71岁，平均年龄（44.50±7.79）岁，病程3～20年，平均病程（14.60±6.09）年；LAM组男27例，女13例，年龄39～69岁，平均年龄（45.27±8.10）岁，病程5～22年，平均病程（13.69±6.38）年；ADV组男28例，女12例，年龄40～74岁，平均年龄（46.37±8.72）岁，病程5～18年，平均病程（14.76±6.47）年。
治疗慢性乙型肝炎的新型核苷类药物
治疗慢性乙型肝炎的新型核苷类药物慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，是世界上最严重的传染病之一。
据WHO 统计，全球有近20亿人被乙型肝炎病毒(HBV)感染，其中约有3．5亿人为HBV 慢性感染者，中国占1/3。
每年约有120万HBV感染患者死于HBV相关疾病，而且在某些不利的因素下，慢性乙肝病毒感染者中的5%～10%最终将发展为肝癌(HCC)，30%发展为肝硬化，而肝硬化患者中的23%会在5年内发生肝功能衰竭。
这种疾病已经成为一个全球性的健康问题，所以寻找有效的治疗乙型肝炎药物成为当务之急。
慢性乙型肝炎的关键治疗是抗HBV治疗，核苷类药物可以直接抑制HBV复制，它包括嘧啶类的拉米夫定、恩曲他滨、克拉夫定，以及嘌呤类的恩替卡韦、阿德福韦酯等[1]。
目前核苷类药物发展迅速，现将核苷类药物介绍如下。
1 恩替卡韦(entecavir)恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，具有很强的抗HBV作用，对HBV DNA 复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用。
恩替卡韦的作用靶点在HBV的DNA聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBV DNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBV DNA的装配和延伸。
恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用形成单磷酸脂、二磷酸脂、三磷酸脂，它们(尤其恩替卡韦三磷酸脂)是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式。
恩替卡韦比其他核苷类似物，如拉米夫定、泛昔洛韦等更易于被磷酸化，而这可能是其对HBV有高活性的原因之一。
有关恩替卡韦的大型、多中心临床试验结果表明恩替卡韦治疗初治的慢性乙型肝炎患者，无论是组织学改善还是病毒控制以及谷丙转氨酶（ALT）复常率，其疗效明显优于拉米夫定，并且恩替卡韦对拉米夫定失效的患者也具有良好的疗效。
恩替卡韦治疗具有良好的安全和耐受性，治疗初治患者48周没有出现耐药，而对于拉米夫定失效的患者治疗48周时因耐药出现病毒学反弹的比例为1%。
3种抗HBV核苷(酸)类似物体外抗乙肝病毒作用
3种抗HBV核苷(酸)类似物体外抗乙肝病毒作用龚红菲;庞富华;芮莹;韦欧;韦京辰【摘要】比较3种抗HBV核苷(酸)类似物(拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦)对HepG 2.2.15细胞的毒性作用和对HBsAg、HBeAg和HBV-DNA表达的抑制效果.用四甲基噻唑蓝(MTT)法检测药物的细胞毒性;酶联免疫(ELISA)法检测HBsAg 和HBeAg表达水平;PCR-荧光探针法定量检测HBV-DNA含量.结果:在最高浓度200 mg/L时,拉米夫定组存活率为74.72％,恩替卡韦组存活率仅为36.74％,替诺福韦组存活率为95.22％;拉米夫定和替诺福韦对HBsAg、HBeAg表达无明显抑制,恩替卡韦对HBsAg、HBeAg表达有抑制并与其细胞毒性相一致.在第9天,3种药物对HBV-DNA抑制作用明显,在6.25 mg/L浓度时,抑制率均高于90％;3种药物在相同药物浓度下,恩替卡韦对HepG 2.2.15细胞毒性最大,替诺福韦几乎没有细胞毒性,拉米夫定有一定毒性.【期刊名称】《实验技术与管理》【年(卷),期】2019(036)009【总页数】5页(P45-48,56)【关键词】抗HBV核苷(酸)类似物;细胞毒性;HBsAg;HBeAg;HBV-DNA【作者】龚红菲;庞富华;芮莹;韦欧;韦京辰【作者单位】桂林医学院药学院,广西桂林 541100;桂林医学院药学院,广西桂林541100;桂林医学院药学院,广西桂林 541100;桂林医学院药学院,广西桂林541100;桂林医学院药学院,广西桂林 541100【正文语种】中文【中图分类】R965.1乙型肝炎病毒（HBV）是一种全球常见的血液传播病原体，某些患者可引起肝硬化和肝癌，甚至死亡[1]。
目前，FDA批准了两类抗病毒药物用于治疗乙型肝炎，即免疫调节剂（干扰素[IFN]-a和聚乙二醇化干扰素[PEG-IFN]-a）和核苷（酸）类似物（拉米夫定，替比夫定，阿德福韦，替诺福韦[TDF]和恩替卡韦[ETV]）。
三种核苷类似物对慢性乙型肝炎患者肾功能影响的长期随访研究
三种核苷类似物对慢性乙型肝炎患者肾功能影响的长期随访研究陈玉兰;刘洁;陈立宇【摘要】Objective To investigate curative effect of Telbivudine,Entecavir and Adefovir Dipivoxil in treat-ment of chronic hepatitis B and their effects on renal function. Methods Chronic hepatitis B patients were respectively treated with Telbivudine( Telbivudine group,n = 40),Entecavir( Entecavir group,n = 40)and Adefovir Dipivoxil (Adefovir Dipivoxil group,n =40)during January 2011 and January 2014,and all patients were intervened for 104 weeks. Clinical curative effect,adverse reactions and renal function indexes before and after treatment were compared in two groups. Results After 104 weeks of intervention,the negative conversion rate of HBV-DNA,serological conversion rate of hepatitis Be antigen(HBeAg)and total effective rate in Telbivudine group were significantly higher than those in Adefovir Dipivoxil group(P﹤0. 05). The negative conversion rate of HBV-DNA,normalization rate of Alanine Transar-ninase(ALT)and total effective rate in Entecavir group were significantly higher than those in Adefovir Dipivoxil group ( P﹤0. 05). After 104 weeks of intervention,serum creatinine levels were significantly lower than that in Adefovir Dipiv-oxil group,and the level in Telbivudine group was lower than that in Entecavir group(P﹤0. 05);estimated glomerular filtration rates were significantly higher in Telbivudine and Entecavir groups than that in Entecavir group,and the rate in Telbivudine group was higher than that in Entecavirgroup(P﹤0. 05). There were no significant differences in incidence rate of adverse reactions among three groups(P﹥0. 05). Conclusion The overall curative effects of Telbivudine and Entecavir in treatment of chronic hepatitis B are much better than that by Adefovir Dipivoxil,and Telbivudine has more a dvantages in protecting patientsˊ renal function compared with that by Entecavir.%目的：探讨替比夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效及对肾功能的影响。
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三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
发表时间：2011-11-03T16:33:41.653Z 来源：《中外健康文摘》2011年第25期供稿作者：毛路涵[导读] 拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。
毛路涵（河南工业大学医院 450002）【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）25-0238-01 【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。
【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有1.1亿人感染。
慢性HBV感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。
因此，近几年出现了一些能够有效抑制HBV-DNA复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗HBV治疗的新选择。
1 拉米夫定
拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。
拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
拉米夫定是一种L型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。
拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用1a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。
尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。
2 阿德福韦酯
阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制HBVDNA复制的作用。
阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到ALT复常和组织学改善的目的。
大量的临床研究显示，在治疗HbeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。
阿德福韦酯安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高；用药期间需要监测血肌酐。
3 恩替卡韦
恩替卡韦是目前抗HBV药物中作用较强的核苷类似物药物，是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。
细胞内代谢研究表明，与其他抗病毒药物相比，恩替卡韦的磷酸化过程非常有效，表现为高浓度的ETV-TP在细胞内的集聚，当细胞为恩替卡韦浓度仅为0.2nmol/L时，细胞内ETV-TP已能达到7nmol/L。
有活性的ETV-TP与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBVDNA复制的全部三个步骤：（1）HBV多聚酶启动；（2）前基因组mRNA逆转录；（3）HBVDNA正链的合成。
恩替卡韦具有变异率低的特点，在后续治疗中更有优势，且对YMDD变异株仍有效，已用于对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的治疗。
恩替卡韦在抑制HBVDNA复制方面优于拉米夫定和阿德福韦酯这两种口服药，但在e抗原血清学转换方面无明显差别。
研究表明，治疗前后HBVDNA、TBIL、DBIL、ALT差异均有显著性（均P<0.05），提示恩替卡韦在对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效及对HBVDNA的影响，在改善肝功能方面以及降低HBVDNA表达量方面均有明确疗效。
应用恩替卡韦也可明显改善部分患者的肝组织病理学变化。
但因为目前观察的病例还比较少，疗程较短，恩替卡韦能提高对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效有待进一步验证，其作用机制也有待进一步探讨。
4 总结
通过对三种药物作用机制的分析，为了达到疗效的最大化和耐药的最小化，我们可以在慢性乙肝的治疗过程的不同阶段选择合适的药物，联合用药，包括免疫调节剂与核苷类似物联合应用、干扰素与核苷类似物联合应用、核苷类药物之间的联合应用等，认为合理的联合用药有望提高治疗效果，降低核苷类抗病毒药物的耐药性，最终延缓患者肝脏疾病的发展，减少肝硬化及肝脏失代偿几率，提高患者生命质量。