《非甾体抗炎药》PPT课件 (2)
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• 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成
• –具有强效的抗血小板凝聚作 用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药
• 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗
花生四烯酸的代谢途径
非甾抗炎药的作用靶点
环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常
组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏
环来自百度文库
功能方面具有重要的作用。
氧 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症
化
组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1， TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高，
–用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在
HO O
OH
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产 物生成 –可引起过敏反应 –含量不超过0.003%（W/W）时， 则无影响
Aspirin的稳定性
COOH OCOCH3
H2O_ 或OH
COOH OH
+ CH3COOH
• 本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水 解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快。 故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。
第三章 解热镇痛和非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
解热镇痛药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断
或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治标不治本，6h后体温升高， 配合抗菌消炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前列腺素的合成
酶 从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，
产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。研究还表明，
传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制COX-1有关，
而抗炎活性与抑制COX-2有关。
结构酶 生理作用
NSAIDs对COX-1和 COX-2
NSAIDs的抑制 作用
诱导酶， 致炎作用
生理性PGs合 成减少
• 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前 所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合 酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶 (LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转 变代谢生成白三烯(LTs)。
• AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当 COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的 活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径 使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而 设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目 的。
O (黄色)
HO
COOH HO
OO
O
HO
或
OH
O
O
COOH COOH
COOH COOH
(蓝至黑色)
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并放 出醋酸臭气。
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂
不良反应
致炎性PGs合 成减少
解热、镇痛、 抗炎等作用
对脂氧酶的影响
CO X
前列腺素 PGs生物合
成减少
花生四烯酸 AA
NSAIDs 制作用
LO X
白三烯 LTs 的 生 成增多
炎症反应
当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
✓ 选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂
• 非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广泛应用的药物，能有效治疗一些自 身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强 直性脊椎炎等，对感染性炎症也有一定的疗效。
• 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性较好、副反应较小等优点。大多数 NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所称的解热 镇痛药有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括在NSAIDs范围之内，同时 治疗急性痛风药与NSAIDs也密切相关。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸 又名乙酰水杨酸. 1898年德国Bayer公司化学家霍 夫曼（Hoffmann）合成，临床 应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌
肉痛、关节痛等
镇痛作用
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位 外周
中枢
• 作用靶点 环氧酶 阿片受体
• 适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创伤性剧痛和内脏痛 • 副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性
炎症和炎性介质 （Inflammation and Inflammatory Mediators）
• 1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的 以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛。
• 2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的 自体活性物质。如组胺、5-羟色胺（5-HT）、缓激 肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列 腺 素 （ PGs ） 、 白 三 烯 （ LTs ） 、 血 小 板 激 活 因 子 （PAF）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、 一氧化氮（NO）等。
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid， • Salicylic Acid较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 –水溶液变化更快
–碱、光线、升高温度及微量铜、铁 等离子可促进反应进行。
COOH
HO
[O]
OH
COOH O
[O]
OH
COOH
醌
3.1.水杨酸类Salicylic Acid 水杨酸
COOH OH
1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸 （Salicylic Acid），1875年巴斯（Buss） 首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate） 具有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使 公元前十五世纪Hippocrates 用，但它有严重的胃肠道副作用。
• –具有强效的抗血小板凝聚作 用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药
• 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗
花生四烯酸的代谢途径
非甾抗炎药的作用靶点
环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常
组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏
环来自百度文库
功能方面具有重要的作用。
氧 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症
化
组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1， TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高，
–用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在
HO O
OH
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产 物生成 –可引起过敏反应 –含量不超过0.003%（W/W）时， 则无影响
Aspirin的稳定性
COOH OCOCH3
H2O_ 或OH
COOH OH
+ CH3COOH
• 本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水 解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快。 故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。
第三章 解热镇痛和非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
解热镇痛药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断
或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治标不治本，6h后体温升高， 配合抗菌消炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前列腺素的合成
酶 从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，
产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。研究还表明，
传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制COX-1有关，
而抗炎活性与抑制COX-2有关。
结构酶 生理作用
NSAIDs对COX-1和 COX-2
NSAIDs的抑制 作用
诱导酶， 致炎作用
生理性PGs合 成减少
• 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前 所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合 酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶 (LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转 变代谢生成白三烯(LTs)。
• AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当 COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的 活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径 使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而 设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目 的。
O (黄色)
HO
COOH HO
OO
O
HO
或
OH
O
O
COOH COOH
COOH COOH
(蓝至黑色)
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并放 出醋酸臭气。
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂
不良反应
致炎性PGs合 成减少
解热、镇痛、 抗炎等作用
对脂氧酶的影响
CO X
前列腺素 PGs生物合
成减少
花生四烯酸 AA
NSAIDs 制作用
LO X
白三烯 LTs 的 生 成增多
炎症反应
当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
✓ 选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂
• 非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广泛应用的药物，能有效治疗一些自 身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强 直性脊椎炎等，对感染性炎症也有一定的疗效。
• 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性较好、副反应较小等优点。大多数 NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所称的解热 镇痛药有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括在NSAIDs范围之内，同时 治疗急性痛风药与NSAIDs也密切相关。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸 又名乙酰水杨酸. 1898年德国Bayer公司化学家霍 夫曼（Hoffmann）合成，临床 应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌
肉痛、关节痛等
镇痛作用
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位 外周
中枢
• 作用靶点 环氧酶 阿片受体
• 适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创伤性剧痛和内脏痛 • 副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性
炎症和炎性介质 （Inflammation and Inflammatory Mediators）
• 1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的 以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛。
• 2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的 自体活性物质。如组胺、5-羟色胺（5-HT）、缓激 肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列 腺 素 （ PGs ） 、 白 三 烯 （ LTs ） 、 血 小 板 激 活 因 子 （PAF）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、 一氧化氮（NO）等。
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid， • Salicylic Acid较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 –水溶液变化更快
–碱、光线、升高温度及微量铜、铁 等离子可促进反应进行。
COOH
HO
[O]
OH
COOH O
[O]
OH
COOH
醌
3.1.水杨酸类Salicylic Acid 水杨酸
COOH OH
1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸 （Salicylic Acid），1875年巴斯（Buss） 首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate） 具有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使 公元前十五世纪Hippocrates 用，但它有严重的胃肠道副作用。