甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗中的应用

甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗中的应用

[摘要]目的探讨甲氨蝶呤用于治疗异位妊娠的效果。方法选择异位妊娠患者70例，随机分为治疗组和对照组各35例。两组患者一般状况具有可比性。对照组应用米非司酮口服；治疗组应用甲氨蝶呤肌内注射的同时，口服米非司酮。4天为一个疗程。所有患者根据情况治疗2～3个疗程。服药1～3个疗程后，分别检测血β—HCG及盆腔B超孕卵的变化情况，并观察两组患者的治疗效果。结果治疗组治愈31例，治愈率为88.57%，对照组治愈26例，治愈率为74.29%，两者比较差异有统计学意义，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果优于米非司酮。两个疗程后，两组患者孕卵缩小，与治疗前比较，差异有统计学意义。但治疗组患者上述症状改善更明显。结论甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果优于米非司酮。患者能够保留生育功能，且无明显不良反应发生，治疗方便，作为保守治疗药物，有一定的临床意义和应用前景。

[关键词]甲氨蝶呤,异位妊娠,疗效

引言异位妊娠是妇科最常见的急腹症,也是妊娠早期孕妇死亡的主要原因之一。近30年来异位妊娠的发病率不断升高,有报道发病率增加6倍,约占所有妊娠的2%。对异位妊娠的高度重视和诊断手段的发展,使早期异位妊娠的诊断率上升,准确性提高,相应的治疗手段也有了明显改进,由以往的内出血休克需急诊手术转变到药物保守治疗、门诊随访。因为早期诊断和治疗方法的改进,异位妊娠的死亡率下降,从1970年的35·5/万下降到1995年的3/万以下。异位妊娠95%以上发生在输卵管,有报道输卵管妊娠引起的死亡占孕妇死亡总数的9% ~13%。传统的输卵管切除术对输卵管妊娠的治疗虽然安全可靠,但它减少了以后宫内妊娠的机会;药物保守治疗异位妊娠作为一种非创伤性治疗方法,尽可能地保留了输卵管,为要求生育者提供了更多的受孕可能,且因不需开腹,易被患者所接受,因而现在越来越受到重视。Tanaka等于1982年首次报道采用甲氨蝶呤(MTX)成功治疗输卵管间质部妊娠后,MTX逐渐应用于异位妊娠的保守治疗,是目前应用最广泛、疗效肯定的药物。本文就对MTX治疗异位妊娠的应用情况进行综述。

1 MTX治疗异位妊娠的机制与应用方案

1·1 MTX治疗的生物学作用MTX是一种抗代谢类抗肿瘤药物,属于叶酸类似物,可与二氢叶酸还原酶结合并抑制其作用,使四氢叶酸形成障碍,从而干扰RNA和DNA的合成。MTX能够抑制滋养细胞增生,破坏绒毛,使胚胎停止发育,坏死、脱落,最终吸收,对以后的妊娠无毒副作用,也不增加流产率或胎儿畸形率以及其他肿瘤的发生率。研究表明:滋养细胞对MTX极其敏感,应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积储, 1~24h内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,致滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖活跃状态,对MTX的抑制作用更加敏感。动物实验证明:目前临床采用的

MTX剂量不会损伤输卵管,当MTX用量超过1mg/kg后会引起输卵管超微结构紊乱,导致输卵管表面上皮韵律性蠕动能力的下降,通畅度受损,从而出现不孕和异位妊娠复发的后果。因此,MTX的剂量应限定在避免以上情况的最低剂量范围内。

1·2 MTX治疗的适应证与禁忌证MTX治疗异位妊娠主要适用于早期异位妊娠、要求保留生育功能的年轻患者,在患者血流动力学必须稳定的情况下,符合以下条件者: (1)诊断为未破裂或未流产型的早期输卵管妊娠。(2)输卵管直径小于4cm。(3)β-HCG值低于5000IU/L。

(4)无明显腹腔内出血,生命体征平稳。(5)某些输卵管妊娠保守性手术后,可疑绒毛残留。(6)其他部位的异位妊娠,如腹腔妊娠、子宫角妊娠和宫颈妊娠等,药物治疗后常能减少出血,保留患者的生育功能。

MXT治疗的禁忌证为: (1)妊娠已破裂。(2)超声测量输卵管直径>4 cm。(3)需腹腔镜诊断的可疑异位妊娠。(4)转氨酶升高、肾功能不良或凝血功能障碍等不适宜药物治疗者。

1·3 MTX治疗的方案

1·3·1 全身用药由于副作用大,静脉注射MTX早已废弃。目前仅局限于肌肉注射MTX,分多次给药和单次给药两种方法。

(1)多次给药:①MTX—CF(甲酰四氢叶酸)方案:MTX 1mg/kg肌注,隔日一次,第1、3、5、7天;同时使用CF以减少副作用,其用量为MTX的1/10,即0·1mg/kg肌注,隔日一次,第2、4、6、8天。给药后48h如果β一HCG下降大于15%,可以停药观察,否则继续用药。②MTX小剂量分次肌肉注射方案: 0·4mg/(kg. d)肌注, 5d为一疗程,如1个疗程后β-HCG无明显下降,可间隔1周后再次给第二个疗程。

(2)单次给药:按体表面积计算,MTX 50mg/m2,肌注一次,如给药后4~7d,β-HCG下降<15%或继续升高,第7天给予第二次药物肌注(50mg/m2)。因此,单次给药并不代表只使用一次MTX,只是相对于多次治疗的一种称谓。

1·3·2 局部用药在超声、宫腹腔镜或者放射介入的引导下,MTX直接注入异位妊娠病灶,最大限度地杀死胚胎,可以起到事半功倍的作用。

2 MTX治疗异位妊娠的疗效

2·1 全身治疗的疗效MTX治疗异位妊娠其成功率达到90%以上,接近手术治疗的疗效,且避免手术和麻醉的危险以及对输卵管的损伤。Pisarska等总结了MTX治疗的12个组,每组至少20例,所选资料中,MTX治疗的成功率为78% ~96%。

最初的MTX治疗采用多次给药方法,后来由于使用方便和副作用小等原因,单次给药应用更广泛。虽然很多作者认为单次治疗优于多次治疗,但是,目前还没有随机对照实验的比较结果。Barnhart等进行Meta分析比较甲氨蝶呤的单次和多次给药治疗的效果,作者综合1966年1月到2001年1月间有关MTX治疗异位妊娠的26个研究,共1327例患者, 260例接受MTX多次给药疗法, 1067例进行MTX单次治疗,结果发现总的成功率是89% (1187/1327),单次和多次治疗的成功率分别为88·1% (95% CI为86% ~90% )和92·7% (95% CI为89% ~96% ),差异有统计学意义(P<0·05),单次治疗失败几率明显增高(OR 1·71),在校正血β-HCG值和胎心搏动因素后差别更显著(OR 4·74)。Lipscomb等采用随机对照观察643例异位妊娠患者,接受单次和多次治疗的患者数分别为546例和97例,成功率分别达到90%和95%。综上,尽管MTX单次治疗让医生和患者都更方便,副反应更少,使用更普遍,但多次给药治疗的效果更好。 2·2 局部治疗的疗效有关局部MTX治疗异位妊娠的疗效报道不一, 2003年Nazac等对137例未破裂的异位妊娠患者分别采用MTX肌注或B超引导下直接注射MTX治疗,结果发现总的成功率为79·6%,局部应用组的成功率明显高于全身用药组(OR 9·7)。而Pisarska等综合文献报道的660例接受局部治疗者,成功率为76%,并不高于全身用药者,加上局部用药需附加腹腔镜、宫腔镜或超声等设备,还有出血及感染的可能,因此,现倾向于少用局部用药。但在部分晚期或处理困难的异位妊娠治疗中,局部用药仍有一定价值。总之,选用何种治疗方案,这要根据患者的具体情况、医院的条件设备以及患者对各种治疗方法的接受情况而定。

2·3 保守手术后持续性异位妊娠的疗效腹腔镜下输卵管异位妊娠病灶清除术后持续性异位妊娠发生率为5% ~29%,而经腹手术为3% ~5%。为此,在有高危因素(<2cm的小异位病灶、妊娠不足42d的早期治疗、术前血β-HCG滴度高于3000mIU /mL以及胚胎种植部位较手术切开部位更靠近中线)的患者,可在术后预防性给予MTX一剂(1mg/kg)。但目前尚不能肯定患者的术前状况、术者的手术操作和手术时间等,是否能够预测术后持续性异位妊娠的发生。对于术后持续性异位妊娠的药物治疗缺乏统一的方案。

2·4 MTX联合米非司酮的疗效米非司酮具有抗孕酮作用,引起妊娠的绒毛组织和蜕膜变性,内源性前列腺素释放,促使LH下降,黄体萎缩,从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流