第17章肝脏生化

丙氨酸转氨酶
丙氨酸转氨酶又称谷丙转氨酶，简称GPT 、ALT。丙氨酸转氨酶存在于肝脏、心脏 和骨骼肌中，主要存在于肝细胞浆内，其 细胞内浓度高于血清中1000-3000倍。肝细 胞或某些组织损伤或坏死，都会使血液中 的丙氨酸转氨酶升高。1%的肝细胞损伤可 以使血液中的丙氨酸转氨酶浓度升高一倍 。因此，丙氨酸转氨酶是反映肝细胞受损 程度最灵敏的指标，在肝功能检查中最为 常用。

催化酶: 硫酸转移酶 (sulfate transferase )
O
O
＋PAPS +PAP
HO
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
3. 酰基化反应
OCNHNH 2
乙酰基转移酶
OCNHNHCOCH
3
+ CH3CO N 异烟肼
~ CoA
N 乙酰异烟肼
+ HS-CoA
乙酰辅酶A
辅酶A
4. 谷胱甘肽结合反应
谷胱甘肽S转移酶
例：胆酸
3 HO H 7 OH
COOH
12
例：鹅脱氧胆酸
3 HO H 7 OH
结合胆汁酸
OH 12
CONHCH2CH2SO3H
例：牛磺胆酸
3 HO H OH 12 7 OH
CONHCH2COOH
例：甘氨胆酸
3 HO H 7 OH
按来源分类

初级胆汁酸 (primary bile acid)
肝细胞以胆固醇为原料合成。
催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛
反 应： RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+ NAD+ + H2O
RCHO+NH3+H2O
RCOOH + NADH + H+
3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中 催化的反应
• 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 • 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸
微粒体乙醇氧化系统
（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)
乙醇持续摄入或慢性乙醇中毒

MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛， 仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 增加对氧和NADPH的消耗，造成肝内能量 的耗竭，损害肝细胞

ADH与MEOS之间的比较

在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均 具有重要作用。
回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？

脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)； 脂蛋白的降解 (LDL)

肝在脂类代谢各过程中的作用
消化吸收
• 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 内质网中的酯化作用
肝内脂酸的代谢 线粒体内的氧化作用
• 肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面 调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体 的关系。
合 成
• 饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL 形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； • 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”； • 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成 量的3/4以上。
运 输
• 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT； • apo CⅡ是毛细血管内皮细胞脂蛋白脂肪酶的激活剂；
• 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。
三、肝的蛋白质合成及分解代谢
血浆蛋白质：

合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 甲胎蛋白（α-fetoprotein)（肝癌诊断）
HO
NH2
苯胺
对氨基苯酚
意义

加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水 溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物 质的羟化过程。
• 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 • 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用
• 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质

黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧 化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变， 成为原发性肝癌发生的重要危险因素。
氨基酸代谢：

氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链 氨基酸除外）。 解氨毒：清除血氨及胺类，合成尿素。 假神经递质（false neurotransmitter)：肠道分解芳 香族氨基酸产生的芳香族胺在严重肝病时得不到清 除，在大脑中可取代正常的神经递质，引起神经活 动的紊乱。

肝性脑病
(inactivation):
• 激素在发挥其调节作用后，主要 在肝中转化，降解或失去活性。
• 严重肝病时，激素灭活功能降低， 体内雌激素、醛固酮水平升高： 蜘蛛痣、肝掌
第 二 节
肝的生物转化作用
Biotransformation Function of Liver
一、生物转化是机体重要的保护机制
环氧萘
谷胱甘肽
S-二氢萘醇谷胱甘肽
5. 甘氨酸结合反应:酰基转移酶 6. 甲基化反应
甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)
CONH 2 甲基转移酶 + S-腺苷甲硫氨酸 N CONH 2 + S-腺苷同型半胱氨酸
N
+
CH 3
尼克酰胺
N-甲基尼克酰胺
三、影响生物转化作用的因素
1. 年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对
肝复杂多样的生物化学功能

肝系多种物质代谢之中枢


生物转化作用
分泌作用（分泌胆汁酸等）

排泄作用（排泄胆红素等）
第 一 节
肝在物质代谢中的作用
Function of Liver in Material Metabolism
一、维持血糖水平相对稳定
作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是 大脑和红细胞的能量供应。 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？
概
述

肝是人体最大的实质性器官； 肝也是体内最大的腺体； 肝具有复杂多样的生物化学功能。


肝的组织结构和化学组成特点
① 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; ② 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; ③ 肝具有丰富的肝血窦; ④ 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶 体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是 肝所独有的。

肝性脑病（HE）又称肝性昏迷，是严重肝病引起 的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调 的综合病征，其主要临床表现是意识障碍、行为 失常和昏迷。有急性与慢性脑病之分。
病因：主要是来自肠道的许多毒性代谢产物，未 被肝脏解毒和清除，经侧枝进入体循环，透过血 脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。 由于氨中毒是肝性脑病的主要原因，因此减少氨 的吸收和加强氨的排出是药物治疗的主要手段。
生物转化
机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶 性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程 称为生物转化(biotransformation)。
生物转化的对象 非营养物质 内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等
生物转化的意义

肝是机体内生物转化的主要器官。 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivation)
ADH 肝细胞内定位 底物与辅酶 对乙醇的 Km值 胞液 乙醇、NAD+ 2mmol/L MEOS 微粒体 乙醇、NADPH、O2 8.6mmol/L
乙醇的诱导作用 无 有 与乙醇氧化相关的 氧化磷酸化释能 耗能 能量变化
（二）还原反应

硝基还原酶类 (nitroreductase)
偶氮还原酶类 (azoreductase)

生物转化反应的特点
• 转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或 先后发生多种反应，产生多种产物。 • 反应类型的多样性: 行多种不同反应。 同一种或同一类物质在体内也可进
• 解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其 毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
（一）氧化反应—最多见的生物转化反应
脂 肪 肝

当肝内脂肪的分解与合成失去平衡，或输出发生障 碍时，脂肪（主要是甘油三酯和脂肪酸）就会在肝
实质细胞内过量积聚。

正常肝内脂肪占肝重3％-4％，如果脂肪 含量超过肝重的5％即为脂肪肝，严重者 脂肪量可达40％-50％.
分解
• 脂肪酸的β氧化分解；
• 肝是降解LDL 的主要器官；
• 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径； • 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。

葡萄糖醛酸基的直接供体
——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶（UGT)
举 例：
COOH H C H C HO OH C H H C OH O C H O
OH
+ UDPGA
+ UDP
苯酚
苯β葡糖醛酸苷
2. 硫酸结合反应
硫酸供体: 3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸( PAPS)
第 十 七 章
肝的生物化学
Biochemistry in Liver
生物化学与分子生物学教研室 危敏 副教授
教学大纲要求
【掌握】 1．肝脏在全身物质代谢中的主要作用； 2．生物转化的概念，生物转化反应的主要类型及酶系，影响 生物转化作用的因素； 3．胆汁酸的种类； 4．胆汁酸的肠肝循环及生理意义； 5．游离胆红素和结合胆红素的性质 6．胆红素的肠肝循环。 7．血清胆红素与黄疸的关系 【熟悉】胆红素的来源、生成、在血中的运输和排泄。 【了解】胆汁的主要成分。
1. 微粒体氧化酶系（加单氧酶系）是氧化异源物最重要的 酶系：

存在部位：微粒体内 (滑面内质网) 混和功能氧化酶，催化脂溶性物质从分子氧中接受 一个氧原子，生成羟基化合物或环氧化合物。
催化的基本反应
RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O
产 物：羟化物或环氧化物
举 例：
NH2
二、胆汁酸的分类
胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的 总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称
胆盐 (bile salts)。
游离胆汁酸 (free bile acid)

按结构分类
结合胆汁酸 (conjugated bile acid)
游离胆汁酸
OH 12 COOH 24

四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢

脂溶性维生素的吸收
维生素的储存
是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输

视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成

维生素的转化 Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分
五、肝参与多种激素的灭活
激素的灭活
多环芳烃的 生物转化过程
多芳香烃 加单氧酶系 加氧
O
环氧化物 （致癌物） 非酶促反应 分子重排 水化酶 水化 GSH 谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶
H OH
酚类
H
OH OH OH
SG
二氢二醇衍生物 葡糖醛酸或硫酸结合物
谷胱甘肽结合物
2. 线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)
还原产物：相应胺类
（三）水解反应

酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶
乙酰水杨酸的生物转化过程：
（四）结合反应是生物转化的第二相反应

结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的 药物、毒物或激素均可发生结合反应

结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、 甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团
1. 葡萄糖醛酸结合反应：最多见
或 解毒 (detoxication)；Байду номын сангаас

可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。
肝的生物转化作用≠解毒作用
二、生物转化反应的主要类型
第一相反应：氧化、还原、水解反应
第二相反应：结合反应

有些物质经过第一相反应其分子中非极性基团转 变为极性基团，亲水性增加可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相 反应，才最终排出。
生物转化产生明显影响
2.许多异源物可诱导生物转化的酶类
意义：临床指导用药
第 三 节
胆汁与胆汁酸的代谢
Metabolism of Bile and Bile Acids
一、胆汁
肝分泌 (肝胆汁)

胆道系统
胆囊浓缩 (胆囊胆汁)
胆汁的主要有机成分： 胆汁酸盐(含量最高) 胆固醇 胆色素 多种酶类等(脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶及磷酸酶）

糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径
不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？

饱食状态

肝糖原合成↑ 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态
肝糖原分解↑

饥饿状态
以糖异生为主 脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖
二、肝在脂类代谢中占据中心地位
作用：