干细胞衰老(版本1)

成体干细胞衰老机制

许多组织在正常生理状态或损伤反应中具有生长和再生能力，这一过程由成体干细胞介导。组织内的成体干细胞具有自我更新并分化成多种细胞类型的能力。虽然目前认为成体干细胞不受复制衰老的影响，但却仍可发生损伤积累。它们在细胞系中所处的基础地位决定了一旦其发生功能障碍将会带来较其他细胞类型产生更显著的影响。

成年干细胞具有多种共同特征，如表达端粒酶用于自我更新；在静止/激活状态之间表型转换；染色质以二种状态存在以备更新或分化；有独特代谢要求；胞内大分子物质非对称分布并产生不对称细胞分裂1。上述共同特征与已知衰老机制的交互作用也可使干细胞衰老表型呈现一定异质性。在持续再生组织中，理解干细胞的衰老是解读器官水平衰老的前提条件。现就成体干细胞衰老机制进行总结，涉及的干细胞群包括：造血干细胞（hematopoietic stem cells， HSC），肠道干细胞（intestinal stem cells ，ISCS），骨骼肌卫星细胞、神经干细胞（neural stem cells ，NSCs）、皮肤干细胞、生殖干细胞（germline stem cells，GSCs）。

机制1 端粒损耗（Telomere attrition）

端粒缩短是包括干细胞在内所有细胞衰老的共同标志。干细胞表达端粒酶，但HSCs、NSCs、毛囊干细胞（HFSC）、GSCs的端粒仍会随衰老而缩短2。对处于抗肿瘤治疗背景或老年期小鼠过表达端粒酶逆转录酶（端粒酶催化亚单位）时，其中位生存时间会增加且独立于肿瘤发病率。这表明端粒长度有助于衰老时的生存3。但目前尚不清楚这种中位生存期的延长是否依

赖于干细胞活性。人类中也有相关研究支持该结论。例如，端粒长度与年龄大于75岁人群的年龄呈负相关，更长的端粒有助于老年个体的生存3,4。

机制2 细胞衰老（Cellular senescence）

细胞衰老是由缩短且未“带帽”（Uncapped）端粒或应激诱导的表观遗传改变引起细胞周期不可逆的停滞，为干细胞癌性转化的主要障碍。越来越多的证据表明细胞衰老是干细胞衰老的原因之一5。由于干细胞具有自我更新和分化的能力，因此诱导干细胞衰老会明显破坏其功能。衰老的微龛细胞（Senescent niche cells）也能通过分泌促有丝分裂原和促炎性细胞因子这种旁分泌作用调节邻近的干细胞功能6。在HSCs、卫星细胞和NSCs中，细胞衰老的标志物（如p16INK4a）会随年龄增长而积累；而通过多种抑制P16INK4的方法则有助于改善衰老干细胞的功能7,8。

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