讲题二 PLANET研究解读与思考

PLANET Ⅰ研究纳入标准和排除标准
纳入标准
• 年龄≥18岁
排除标准
• HbA1c＞11% • 有他汀不耐受史、他汀性肌病、 对其他他汀有严重过敏反应 • 纯合子家族性高胆固醇血症史或 已知3型高脂蛋白血症史 • 在第一次筛查前3个月内口服或 静脉注射免疫抑制剂 • 活动性肝病、严重肝功能损害 • 存在无法解释的CK超过2倍正常 上限 • 过去12周有缺血性心血管事件 • 中重度充血性心衰 • 亚裔人群等
European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134
阿托伐他汀对DM+CHD患者的eGFR无不良影响
TNT研究入选10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功 能数据记录）。 CKD定义为eGFR<60 mL/min/1.73 m2 (MDRD法）
2006年2月
Βιβλιοθήκη Baidu
2009年3月
2010年6月
2015年2月
PLANET Ⅰ研究从研究结束到研究发表经历了近6年
1. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7 2. http://www.medscape.com/viewarticle/790656 3. Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015
尿白蛋白水平
50 40 30 20 10 0 40.3
β 2M水平
184 156 180
6.6
mg/gCr
IU/gCr
P<0.05
4 2 0
ug/gCr
6
160 140 120 100
P<0.05
P<0.05
瑞舒伐他汀阿托伐他汀
瑞舒伐他汀阿托伐他汀
瑞舒伐他汀 阿托伐他汀
NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； β2M： β2微球蛋白
2013 ESC年会报告：评估CKD患者PCI术后 阿托伐他汀 vs 瑞舒伐他汀治疗对肾脏的影响
•
•
日本研究，入选61例存在CKD的ACS-PCI患者，
术后先给予瑞舒伐他汀（剂量3.1+1.1mg）治疗6个月以上， 后给予阿托伐他汀（剂量8.5+2.3mg）治疗6个月，确保两 治疗组LDL-C水平均控制在100mg/dl以下 评估指标：eGFR、白蛋白尿、NAG（早期肾损伤指标）、 β2M（评估肾小管重吸收功能 ）和hs-CRP
CARE亚组：普伐他汀对中重度肾病患者， 减慢肾功能不全的进展更明显
post-hoc分析肯定了普伐他汀作用于中重度肾脏 疾病的患者，能够减慢肾功能不全的进展，尿蛋白 阳性的患者更为明显。
Tonelli M，et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1557-63.
PLANET Ⅰ研究目的
• PLANET Ⅰ研究，即：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对糖尿病
研究 目的
合并进展性肾病患者肾脏的影响 • 由阿斯利康公司赞助 • 旨在评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对糖尿病合并蛋白尿患 者肾功能的影响
Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015
SHARP研究：依折麦布+辛伐他汀获益的同时 未能显示更优的肾保护
• SHARP研究入选9438例患者，其中透析者3056例。用依折麦布10毫 克和辛伐他汀20毫克/日治疗，安慰剂对照。
• 结果：依折麦布10毫克和辛伐他汀20毫克/日治疗组显著降低主要终 点事件17%(包括透析和非透析患者)。但没有减少终末期肾脏疾病的 发生。但也不增加肌病、肝、胆道疾病、癌症、或非血管死亡率的发 生风险。
PLANET Ⅰ研究背景
• 肾功能下降并进展至终末期肾病患者数目日益攀升1
研究 背景
• 胆固醇被认为是肾功能丧失的重要危险因素2 • 试验研究显示，胆固醇在肾脏疾病进展中可能发挥作用3 • 然而，一些临床研究显示，他汀作为降低胆固醇药物，对 肾功能可能有不同影响4
1. 2. 3. 4.
Gansevoort RT, et al. Kidney Int Suppl. 2004 Nov;(92):S7-10 Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015 Campese VM, et al. Kidney Int. 2007 Jun,71(12):1215-22 Strippoli GF, et al. BMJ. 2008 Mar 22;336(7645):645-51
优化他汀治疗，让获益更安全
——PLANET研究解读与思考
2010年，在欧洲肾协会-欧洲渗析与移 植协会大会上Dr Dick deZeeuw公布了 PLANET研究
• PLANET I和PLANET II研究结果显示：高剂量 的阿托伐他汀显著减少蛋白尿并且不会影响肾 脏功能，然而瑞舒伐他汀和肾功能的显著下降 相关并且对蛋白尿没有影响作用。 • 该研究“撕碎了他汀的类效应”：他汀在临床 上应用多年，许多他汀相关的临床研究也不断 公布，心血管医生在大多数情况下关注的是他 汀的降脂作用，他们看到的是他汀的类效应， 而并未看到他汀的异质性。 • 2015年该研究发表。
• 证明：对慢性肾功能不全患者降胆固醇治疗能减少心血管病事件；但 不能延缓肾功能衰竭。
他汀的肾脏安全性是否具有异质性？
PLANET研究，历经6年发表，终于为 他汀的肾脏安全性提供了参考！
PLANET Ⅰ研究 第一篇在糖尿病合并蛋白尿患者中对比他汀肾脏结果
研究开始1 研究结束1 结果首次公布2 结果正式公布3
eGFR自基线的人均年变化 （mL/min/1.73m2）
PREVEND IT研究： 普伐他汀用于蛋白尿患者未能降低蛋白尿水平
PREVEND IT研究是一项单中心、随机、双盲、对照实验，入组了864例微蛋白 尿患者。随访4年后发现，普伐他汀治疗和尿蛋白下降没有明确关系。
Am J Cardiol. 2000 Sep 15;86(6):635-8.
eGFR UPCR UPCR 安全性 UACR UACR eGFR eGFR 血脂分析 血脂分析 安全性 安全性
UPCR：尿蛋白/肌酐比值，UACR：尿白蛋白/肌酐比值，eGFR：估算肾小球滤过率 Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015
瑞舒伐他汀 40mg（n=124） 阿托伐他汀 80mg（n=111） 52 周 UPCR UACR eGFR 血脂分析 安全性
阿托伐他汀 40mg
导入期
-8 -1 0
4
eGFR 安全性
8
14
26
39 UPCR UACR eGFR 血脂分析 安全性
eGFR UPCR 血脂分析 UACR eGFR 血脂分析
PLANET Ⅰ研究： 为何亚裔人群被排除在外？
瑞舒伐他汀在中国、马来西亚和印 度人中最大血药浓度分别为白人的 2.36、2.00和1.68倍数2
1. Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015
排除标准1 亚裔人群（由于药代动力学发生了改变，导致药物血浆浓度的增加，故亚裔 CKD患者不适宜接受高剂量瑞舒伐他汀治疗）
1. Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015 2. Lee E, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4): 330-341
eGFR自基线的变化（最小二乘法调整后） （mL/min/1.73 m2）
TNT研究亚组：
阿托伐他汀10mg/d 阿托伐他汀80mg/d
基线
研究结束
随访时间（月）
Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.
阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好
在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR 每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72; P=0.03）
NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； β2M： β2微球蛋白
•
European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134
结果：各治疗6个月，阿托伐他汀 较 瑞舒伐他汀
更好改善白蛋白尿，恢复肾小管功能
NAG水平
10 32.5 8 8 200
• 1型或2型糖尿病
• 蛋白尿[尿蛋白/肌酐比值 (UPCR)500-5000mg/g]
• 空腹LDL-C≥2.33mmol/L
• 在第一次筛查前接受ACEI 和/或ARB治疗至少3个月
Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015
2010年AHA网站发表评述： Atorvastatin beats Rosuvastatin for protecting kidneys
http://www.medscape.com/viewarticle/790656?t=1
Dick de Zeeuw博士：PLANET 结果提示 他汀的肾脏保护存在“异质性”
荟萃分析：基线存在蛋白尿者， 他汀治疗初始6个月显著降低蛋白尿水平
2%
基线蛋白尿 <30mg/d 基线蛋白尿 30-299mg/d
P=0.27
P=0.64
48%
P=0.02
47%
Douglas K, et al. Ann Intern Med. 2006 Jul 18;145(2):117-24.
Dick de Zeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不 是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐 他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响……
……基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀， 你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”
http://www.medscape.com/viewarticle/724583
伴正常蛋白尿的阿托伐他汀组 伴蛋白尿的阿托伐他汀组 伴正常蛋白尿的安慰剂组 伴蛋白尿的安慰剂组
CARDS亚组分析：
CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心 血管事件风险的影响
Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.
PLANET Ⅰ研究设计
PLANET Ⅰ研究为随机双盲、平行对照研究，纳入147个研究中心，分别来自阿根廷、巴 西、保加利亚、 加拿大、 丹麦、 法国、 匈牙利、 意大利、 墨西哥、 罗马尼亚和美国 瑞舒伐他汀10mg（n=118）
瑞舒伐他汀 20mg
PLANET Ⅰ
• 147个研究中心 • N=353
de Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non-diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：
在亚洲人群，由于血浆浓度的增 加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为 起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人 群仍没有足够控制血脂时，应该考 虑系统暴露增加的风险
药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀