抗菌药PKPD研究与临床合理用药
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链阳霉素、四环素、万古霉素、替考 拉林、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性 霉素B
9
三种抗生素-绿脓杆菌
10
●30 min ◆60min ▲120min 头孢唑啉-克雷伯氏菌
11
抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
12
PK/PD研究 与给药方案的制定与优化
优良方案： • 最有效地清除细菌 • 最大程度地减少不良反应 • 避免细菌发生耐药性 • 方便用药
13
药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）
参数 高于MIC时间
24h AUC/MIC
峰值/MIC
药物 青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳 氨基糖苷、氟喹酮
35.0
8.00
4.4
莫西沙星 400mg o.d
15
0.25
60.0
4.00
3.8
曲伐沙星 200mg o.d
7.5
0.12
62.5
4.00
1.9
CS：环丙沙星敏感菌，MIC<4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC<4ug/ml
氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy2)5
PD：MIC PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
6
7
• 抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
药物
时间依赖型 T>MIC （短PAE）
时间依赖型 AUC24/MIC （长PAE） 浓度依赖型 AUC24/MIC or
Cmax/MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳 青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
环丙沙星 500mg bid
14
2.00
7.0
16.00
0.9
加替沙星 400mg o.d
24
0.50
48.0
8.00
3.0
吉米沙星 400mg
6
0.03
200.0
0.25
24.0
(320mg) o.d
格帕沙星 600mg o.d
10
0.25
40.0
4.00
2.5
左氧氟沙星 500mg o.d
35
1.00
3
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
•依从性差 •免疫功能下降 •病灶 •非感染（误诊） •基础疾病
药物原因
•不适当给药途径 •给药剂量不当 •选择药物不当 •药物失活
微生物相关的原因
•病原确立错误 •治疗中出现耐药 •抗菌活性不足
4
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外 细菌
23
氨基糖苷类
• 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
24
氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药
剂量规程
AUC24 (ug·h/ml)
CS肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
CR肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
PG敏感菌
PG中度敏感菌
PG耐药菌
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
0.03 100
1
58
2
40
1.00
52
16
0
64
0
0.20
54
8
0
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ32
0
0.25
82
2
45
8
26
0.25
64
2
40
8
24
0.06
100
0.5
100
1
80
20
第二大类：氨基糖苷类
• 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 • 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最
MIC90 0.125mg/L 313
32.5
279
23.6
MIC90 0.25mg/L
156
16.2
140
11.8
MIC90 0.5mg/L
78
8.1
70
5.9
用药方案： 1. 住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC 8~10 2. 门诊病人要求参数值：AUC/MIC>30~40
MPC新概念
➢现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消 除感染”，为防止突变株出现和进而被选 择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以 及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研 究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概 念
26
Serum or tissue drug concentration
16
实例2：
抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：
头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：T>MIC 与等量原制剂一致
氟喹诺酮类： 环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致
17
（二）合理用药方案的确定
18
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度）
• -内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环
要在活体和临床病人中进一步证实
28
Thanks
29
抗菌药PK/PD研究 与临床合理用药
赵香兰 中山大学药学院
2007年9月
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药效学
体内处置 不良反应
细菌
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变
＜ MIC 无效，亦无突变
Mutant Selection Window
MPC MIC
Time post-administration
27
MPC和突变选择窗
药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具
有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
*早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来
确定。 5
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
（红、克）、四环
• 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 • 杀菌范围主要依赖于接触时间 • 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
19
Β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢克洛 500mg tid 头孢克肟 400mg tid 头孢丙烯 500mg tid 头孢呋辛 500mg tid 头孢曲松 1g.od.im
14
（一）新药用药方案的拟定
美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药 的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。
15
实例1：
莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：
莫西沙星的PK/PD参数
给药方式
静脉
口服
参数 （中位数） AUC* Cmax/MIC AUC* Cmax/MIC
佳治疗参数 • 24h AUC/MIC与疗效相关 • 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
（0.75~7.5hr）
21
氨基糖苷类
• 氨基糖苷类耳肾毒性 • 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一
定范围类的高浓度不增加其药物摄取， 不增加毒性。
22
氨基糖苷类
• 低浓度易诱导适应性耐药 • 高浓度不易选择耐药 • 高剂量少次数给药可避免耐药
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性 霉素B
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三种抗生素-绿脓杆菌
10
●30 min ◆60min ▲120min 头孢唑啉-克雷伯氏菌
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抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
12
PK/PD研究 与给药方案的制定与优化
优良方案： • 最有效地清除细菌 • 最大程度地减少不良反应 • 避免细菌发生耐药性 • 方便用药
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药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）
参数 高于MIC时间
24h AUC/MIC
峰值/MIC
药物 青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳 氨基糖苷、氟喹酮
35.0
8.00
4.4
莫西沙星 400mg o.d
15
0.25
60.0
4.00
3.8
曲伐沙星 200mg o.d
7.5
0.12
62.5
4.00
1.9
CS：环丙沙星敏感菌，MIC<4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC<4ug/ml
氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy2)5
PD：MIC PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
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• 抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
药物
时间依赖型 T>MIC （短PAE）
时间依赖型 AUC24/MIC （长PAE） 浓度依赖型 AUC24/MIC or
Cmax/MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳 青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
环丙沙星 500mg bid
14
2.00
7.0
16.00
0.9
加替沙星 400mg o.d
24
0.50
48.0
8.00
3.0
吉米沙星 400mg
6
0.03
200.0
0.25
24.0
(320mg) o.d
格帕沙星 600mg o.d
10
0.25
40.0
4.00
2.5
左氧氟沙星 500mg o.d
35
1.00
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抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
•依从性差 •免疫功能下降 •病灶 •非感染（误诊） •基础疾病
药物原因
•不适当给药途径 •给药剂量不当 •选择药物不当 •药物失活
微生物相关的原因
•病原确立错误 •治疗中出现耐药 •抗菌活性不足
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抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外 细菌
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氨基糖苷类
• 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
24
氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药
剂量规程
AUC24 (ug·h/ml)
CS肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
CR肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
PG敏感菌
PG中度敏感菌
PG耐药菌
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
0.03 100
1
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ32
0
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0.06
100
0.5
100
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80
20
第二大类：氨基糖苷类
• 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 • 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最
MIC90 0.125mg/L 313
32.5
279
23.6
MIC90 0.25mg/L
156
16.2
140
11.8
MIC90 0.5mg/L
78
8.1
70
5.9
用药方案： 1. 住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC 8~10 2. 门诊病人要求参数值：AUC/MIC>30~40
MPC新概念
➢现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消 除感染”，为防止突变株出现和进而被选 择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以 及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研 究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概 念
26
Serum or tissue drug concentration
16
实例2：
抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：
头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：T>MIC 与等量原制剂一致
氟喹诺酮类： 环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致
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（二）合理用药方案的确定
18
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度）
• -内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环
要在活体和临床病人中进一步证实
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Thanks
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抗菌药PK/PD研究 与临床合理用药
赵香兰 中山大学药学院
2007年9月
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抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药效学
体内处置 不良反应
细菌
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变
＜ MIC 无效，亦无突变
Mutant Selection Window
MPC MIC
Time post-administration
27
MPC和突变选择窗
药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具
有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
*早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来
确定。 5
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
（红、克）、四环
• 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 • 杀菌范围主要依赖于接触时间 • 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
19
Β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢克洛 500mg tid 头孢克肟 400mg tid 头孢丙烯 500mg tid 头孢呋辛 500mg tid 头孢曲松 1g.od.im
14
（一）新药用药方案的拟定
美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药 的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。
15
实例1：
莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：
莫西沙星的PK/PD参数
给药方式
静脉
口服
参数 （中位数） AUC* Cmax/MIC AUC* Cmax/MIC
佳治疗参数 • 24h AUC/MIC与疗效相关 • 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
（0.75~7.5hr）
21
氨基糖苷类
• 氨基糖苷类耳肾毒性 • 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一
定范围类的高浓度不增加其药物摄取， 不增加毒性。
22
氨基糖苷类
• 低浓度易诱导适应性耐药 • 高浓度不易选择耐药 • 高剂量少次数给药可避免耐药