抗菌药物的临床药理学
抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用
第三代头孢菌素对β一内酰胺酶更稳定(易 被超广谱β一内酰胺酶水解)、抗菌谱更广， 对肠杆菌科细菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、 肺炎链球菌、溶血性链球菌以及部分厌氧菌 有强大抗菌活性，对葡萄球菌的作用较第一、 二代头孢菌素差，对肠球菌无抗菌活性。注 射用药后血浓度高，在脑脊液中(特别是有炎 症情况下)能达有效血浓度，肝肾毒性低。适 用于严重革兰阴性及敏感阳性菌感染，病原 未明感染的经验治疗、医院内感染等。
抗菌药物的合理应用抗 菌药物的合理应用
2024/2/9
抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理物，在治 愈并挽救许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌 药物不合理应用导致的不良后果，特别是细菌耐药 性的增长已经成为严重威胁人类安全的公共卫生问 题，2011年世界卫生主题被确定为“抗击耐药—— 今天不采取行动，明天就无药可用”，再次提醒全 球各国必须重视细菌耐药问题。本文就合理应用抗 菌药物的基本问题作简要介绍。
抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理 应用
第一代头孢菌素划葡萄球菌(包括耐青霉素 葡萄球煎)、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、伤 寒沙门菌、志贺菌、流感嗜血杆菌等有较强 抗苗恬眭。注射剂用药后血药浓度较高，用 于敏感菌所致的较严重感染．主要品种有头 孢唑啉、头孢拉定。头孢氨苄、头孢羟胺苄、 头孢托啶等口服品种抗菌作用较头孢唑啉为 差，适用于各种轻中度感染治疗。
抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理 应用
主要用于治疗产酶葡萄球菌所引起的各种 感染。氢基青霉素以氨苄阿林与阿莫西林为 代表，具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌作 用逊于青霉素，但对流感嗜血杆菌、肠球菌 及部分肠道杆菌有抗菌作用，近年细菌对其 耐药率较高，主要用于肠球菌、敏感革兰阴 性菌所至各种感染，包括中枢神经系统感染， 志贺菌和沙门菌对本品耐药率较高。抗假单 胞菌青霉素有羧苄西林、磺苄西林、呋布西 林、美洛西林、哌拉西林等。
药理学——喹诺酮类、磺胺类及其他合成抗菌药
药理学——喹诺酮类、磺胺类及其他合成抗菌药一、喹诺酮类第一代：奈啶酸（1962）第二代：吡哌酸（1974），仅适用于泌尿道和肠道感染疗效差、耐药性发展迅速、应用日趋减少第三代：氟喹诺酮类（1979）诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、培氟沙星口服有效、副作用小、耐药性还未大量产生、发展迅速、临床广泛使用第四代：新氟喹诺酮类格帕沙星、加替沙星、莫西沙星、克林沙星【喹诺酮类药物抗菌作用机制】DNA回旋酶→干扰DNA复制◇对细菌选择性高，不良反应少。
（真核细胞不含有DNA回旋酶）【喹诺酮类共同特点】1.抗菌谱广、杀菌①尤其对革兰阴性杆菌作用强，包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用（环丙沙星最强）；②对部分革兰阳性菌，如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用（左氧氟沙星最强）；③某些品种（环丙、左氧氟）对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用；④新喹诺酮类抗革兰阳性菌作用增强，特别是对肺炎球菌和葡萄球菌；莫西沙星还具有其他氟喹诺酮类所缺乏的抗厌氧菌活性。
阳盛阴不衰霸气抗厌氧2.口服吸收良好，体内分布广可进入骨、关节；氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星可进入脑脊液；血浆蛋白结合率低；t1/2较长；多数以原形经肾排泄，尿药浓度高；部分经肝脏代谢后，由肾排出；3.不良反应少，耐受性良好（1）消化道反应：常见恶心、呕吐、食欲减退。
氧氟沙星可致伪膜性肠炎。
（2）过敏：皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎（洛美沙星多见）等。
（3）中枢神经系统：头痛、眩晕等。
不宜用于中枢神经系统病史者，尤其癫痫病史者。
（4）关节软骨损害：所有氟喹诺酮类在在儿童可引起关节痛及肿胀故不应用于青春期前儿童或妊娠期妇女。
4.适用于敏感病原菌所致感染——四条道路清干净！（1）泌尿生殖道感染如：尿路感染、前列腺炎、宫颈炎；环丙沙星和氧氟沙星也可有效治疗淋菌和衣原体感染所致尿道炎和宫颈炎；（2）肠道感染可以杀死多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌；也可有效治疗伤寒耐药菌株、其他沙门菌属感染及肠毒性大肠埃希菌引起的旅行性腹泻；（3）呼吸道感染环丙沙星和左氧氟沙星可有效治疗结核；左氧氟沙星和加替沙星、莫西沙星对衣原体、支原体和军团菌引起的上下呼吸道感染有效；（4）其他…二、常用的喹诺酮类药物—诺氟沙星（氟哌酸）—☆第一个氟喹诺酮类药，抗菌作用在第三代中最低。
常用抗菌药物的药理学特点及注意事项
五.各类常用抗菌药物个论
1、－内酰胺类
(2)头孢菌素类 作用特点：
• 头孢菌素类属繁殖期杀菌剂，常用于严重感染 • 毒性低微，可安全的用于小儿、老人、孕妇和哺乳期妇女 • 抗菌谱广，对各专科常见致病菌的覆盖率高 • 不少品种耐酸，可供口服 • 对多种－内酰胺酶稳定，耐酶 • 引起过敏反应特别是过敏休克的发生率明显低于青霉素类
常用抗菌药物的药理学特点 及注意事项
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基本概念 常用抗菌药物的分类 时间依赖性抗菌药物作用特点 浓度依赖性抗菌药物作用特点
各类常用抗菌药物个论
一、基本概念
一.基本概念
1.抗菌药物：由生物包括微生物（如细菌等）、植物和动物 在内，在其生命活动中所产生的低微浓度下有 选择性的抑制或影响他种生物功能的有机物质 及由人工半合成，全合成的一类化学药物的总 称
❖ 与每日多次给药相比，长间歇给药可以缩短疗程，增强抗 菌活性，降低耳毒性和肾脏毒性，减少耐药菌株的产生
❖ 疗程不宜超过2周，有条件的应检测血药浓度 ❖ 尽量避免与加重毒性的药物联用，如利尿剂、红霉素、肌
松药、碱性药物等 ❖ 新生儿和婴幼儿慎用，因为药物在内耳停留时间较长
五.各类常用抗菌药物个论
3、大环内脂类
五.各类常用抗菌药物个论
2、氨基糖苷类
(4)不良反应
耳毒性 ❖ 前庭功能损害、耳蜗神经损害 ❖ 链霉素以前庭功能损害为主；卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗
神经损害；庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。
肾毒性
➢ 蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰 ➢ 卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素
抗菌药物临床应用的基本原则
concentration） ◆ T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination
half life of drug）
◆ AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under th plasma concentration － time curve）
根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查 结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确 诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、 结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、 螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的 感染亦有指征应用抗菌药物。 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能 成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药 物。
多数β-内酰胺类、林可 霉素类、恶唑烷酮类、 氟胞嘧啶
链阳霉素、四环素、碳青 霉烯类、糖肽类、大环内 酯类、唑类抗真菌药
主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC
主要参数
T>MIC和AUC>MIC
主要参数 T>MIC、PAE、T1/2 AUC/MIC
时间依赖性
增加给药剂量
（某种－内酰胺类抗生素）
抗菌药物临床应用的基本原则
抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌 药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或 减缓细菌耐药性发生的关键。 抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方 面： 有无指征应用抗菌药物； 选用的品种及给药方案是否正确、合理。
诊断为细菌性感染者，方有指征应用 抗菌药物
时间依赖性抗菌药物
是指药物的疗效与浓度大于MIC的时间有关。 这类药物当其浓度达到一定程度以后，在增加剂量，其抗 菌疗效不再增加。如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于 MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不 再增加。 治疗的关键是浓度大于MIC得时间（T,time above MIC）, 通常T/t（给要间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。 对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显著的抗生素后 效应（PAE）,应将日剂量分别给药，确保其在给药间隔内 能有40%~60%的时间内，药物的血药浓度大于MIC。
药理学知识点归纳抗生素章节
第38章 抗菌药物概述第一节 常用术语抗生素：指某些微生物在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。
抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。
抑菌药：仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用。
磺胺类、四环素、氯霉素、红霉素。
杀菌药：不仅能抑制微生物生长繁殖而且能杀灭微生物。
青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类。
化疗指数：LD 50/ED 50(半数动物致死量/治疗感染动物的半数有效量 【化疗指数越大，表面该药物的毒性越小，临床应用价值高】第二节 抗菌药物的主要作用机制第三节 细菌的耐药性耐药性：因药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，又称抗药性。
交叉耐药性：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，若对未接触过的其他抗菌药也具有耐药性。
第四节 抗菌药物的合理选用抗菌药滥用易产生毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性。
一、抗菌药合理应用的基本原则： 1、尽早确定病原菌2、按照适应症选药：青霉素对链球菌(引起上呼吸道感染)和G 杆菌敏感，宜选用，不能 用青霉素者可用红霉素，链球菌不能用庆大霉素。
3、抗菌药的预防应用4、抗菌药物的联合用药5、防治抗菌药物的不合理使用：其他 感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发热原因不明者 不宜用抗菌药。
对比：药动学——药物剂量与效应关系 治疗指数：LD 50/ED 50(半数致死量/半数有效量） 【治疗指数大的药物相对较治疗小的药物安全】P23一、抑制细菌细胞壁合成：青霉素与头孢菌素类、万古霉素 阻碍肽聚糖的合成 二、改变细胞膜的通透性：包括两性霉素B 、多粘菌素和制霉菌素等。
三、抑制或干扰细胞蛋白质合成：氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。
四、影响核酸和叶酸的代谢（抑制DNA 、RNA 的合成）：喹诺酮类、利福平、磺胺类等。
抑制DNA 回旋酶 RNA 多聚酶竞争二氢叶酸合酶耐药性产生机制： 1、产生灭活酶 ⎩⎨⎧钝化酶（合成酶）水解酶 抗生素结构发生改变 失去抗菌作用 2、抗菌药物作用靶部位改变 3、改变细胞外通透性 4、增加代谢拮抗物6、患者的其他因素与抗菌药物的应用抗菌药的联合应用：病因未明而又危及生命的严重感染，单一药物不能控制的严重感染，或和混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；长期用药有可能产生耐受性者。
药理学抗菌药物的总结
药理学抗菌药物的总结
抗菌药物是一类药物，用于治疗感染性疾病，其作用机制是抑制或杀死病原体的生长和繁殖。
以下是药理学抗菌药物的总结：
1. 抗生素：抗生素是一类来源于微生物的化合物，可以抑制或杀死细菌的生长和繁殖。
常见的抗生素包括青霉素、四环素、氨基糖苷类等。
抗生素通常通过不同的作用机制，如阻断细菌细胞壁的合成、阻断蛋白质合成等来发挥抗菌作用。
2. 抗真菌药物：抗真菌药物用于治疗真菌感染。
常见的抗真菌药物包括咪康唑、氟康唑等。
抗真菌药物的作用机制主要是通过抑制真菌的细胞膜合成、干扰真菌DNA合成等来发挥抗菌
作用。
3. 抗病毒药物：抗病毒药物用于治疗病毒感染。
常见的抗病毒药物包括利巴韦林、阿昔洛韦等。
抗病毒药物的作用机制主要是通过抑制病毒DNA或RNA的合成、阻断病毒的复制等来
发挥抗菌作用。
4. 抗寄生虫药物：抗寄生虫药物用于治疗寄生虫感染。
常见的抗寄生虫药物包括磺胺类药物、吡喹酮类药物等。
抗寄生虫药物的作用机制主要是通过干扰寄生虫的代谢、杀死寄生虫等来发挥抗菌作用。
总之，药理学抗菌药物通过不同的作用机制，抑制或杀灭致病微生物的生长和繁殖，从而治疗感染性疾病。
然而，药物的选
择应根据具体病原体类型、药物的毒副作用等因素综合考虑，以确保治疗的安全性和有效性。
抗菌药物的临床药理学
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这些新抗菌药物包括新型抗生素、抗菌肽、噬菌体疗法等。它们的作用机制和抗 菌谱各不相同，针对不同的感染病原体和适应症。新抗菌药物的上市为临床医生 提供了更多的治疗手段，有助于提高感染性疾病的治疗效果。
抗菌药物的临床研究进展
抗菌药物的临床研究主要涉及药效学、药动学和安全性等方面。通过临床研究，可以了解抗菌药物在体内的吸收、分布、代 谢和排泄过程，以及药物对不同病原体和患者的疗效和不良反应。
孕妇
老年人
老年人的肝肾功能可能较弱，使用抗 菌药物时应根据其生理特点调整剂量 和给药方式。
孕妇使用抗菌药物时应特别谨慎，避 免对胎儿造成不良影响。
03 抗菌药物的临床 应用
常见感染性疾病的抗菌治疗
上呼吸道感染
下呼吸道感染
根据病原体类型，选择适当的抗菌药物， 如青霉素类、头孢菌素类等。
针对不同病原体，如肺炎链球菌、流感嗜 血杆菌等，选择相应的抗菌药物，如大环 内酯类、氟喹诺酮类等。
预防性化疗
对于某些高危人群，如免疫缺陷患者、器官移植受者等，可给予预 防性抗菌药物治疗，以降低感染风险。
预防性治疗其他感染性疾病
根据具体情况，对于某些感染性疾病，如风湿热、感染性心内膜炎 等，可采用预防性抗菌药物治疗。
04 抗菌药物的不良 反应与监测
抗菌药物的不良反应
消化系统不良反应
抗菌药物可能导致恶心、呕吐 、腹泻、食欲不振等消化系统
近年来，随着抗菌药物的临床研究进展，人们对抗菌药物的合理使用和优化治疗方案有了更深入的认识。例如，根据药效学 和药动学参数，可以制定个性化的给药方案，以提高疗效和减少不良反应。此外，一些新型抗菌药物的临床研究也在进行中 ，以期为临床治疗提供更多有效手段。
6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。
以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。
然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。
少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。
由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。
例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。
2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。
抗菌药.ppt
头孢菌素类。
• 作用于细菌的细胞膜、增加膜的通透性
– 多肽类：能与细菌细胞膜上的蛋白质、磷脂结 合，使细胞膜受损。 如：多粘菌素B、黏菌素。
– 抗真菌抗生素：可与真菌细胞膜上的类固醇结 合，使膜的通透性增加。
如：两性霉素B、制霉菌素、咪唑类等。 – 抑制细胞脂质的生物合成，干扰膜的形成。
• 耐药性：又称为抗药性
– 固有耐药性：由染色体基因决定而代代相传的 耐药性。
– 获得耐药性：一般所指的耐药性。指细菌在多 次接触抗菌药物后，产生了结构、生理及生化 功能的改变，从而形成具有抗药性的变异菌株， 它们对药物的敏感性下降或消失。
– 交叉耐药性：某种病原菌对一种药物产生耐药 性后，往往对同一类的药物也具有耐药性。
临床药理学 ☞ 抗菌药物
本章节主要讲述内容
• 抗菌药物概述 • 抗菌药物分类 • 抗菌药物各论、临床合理应用
抗菌药物概述
• 抗生素：原称抗菌素。
– 是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，在极低浓 度下能够抑制或杀灭其他微生物。
– 抗生素一般以效价单位计算。1ug为1单位，即1g为100 万单位；少数抗生素效价与质量之间有特殊规定，如青 霉素钠0.6 ug为1单位，硫酸黏菌素1ug为30单位
• 大环内脂类：红霉素、泰乐菌素、替米考星等。 • 截短侧耳素类：泰妙菌素、沃尼妙林。 • 林可胺类：林可霉素、克林霉素。 • 多肽类：杆菌肽、黏菌素。 • 含磷多糖类：黄霉素、喹北霉素。 • 抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B、克霉唑、
酮康唑等。
• 其他：利福霉素类（利福霉素、利福 平）、磷霉素等。
• 交叉耐药性：分为完全交叉耐药性、部分交叉耐药 性。
临床药理学抗菌药物后效应
氨基糖苷的给药方案
• 2. 一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药
PK
Cmax/MIC PD
ADR
一次给药消除加快 dC/dt=－kC
饱和性积累，多次给药 体内积累多
（1）PD是浓度依赖性 （2）ADR是时间依赖性
（二）浓度依赖性抗菌药 ---------喹诺酮类药物的给药方案
• PK/PD参数 AUC0-t/MIC(AUIC) >100-125
• 或 Cmax >8
给药间隔参考T1/2、PAE 临床上一次大剂量用药可降低细菌下调摄取抗菌药物的能力
，延长PAE
AUC/MIC (AUIC)
依据PK/PD抗菌药物分类
浓度依赖性
对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度
时间依赖性
与时间有关，但抗菌活性持 续时间较长
抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关
时间依赖且 PAE或T1/2较长
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑
主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC)
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12
（一）时间依赖性抗菌药物 大环内酯类 时间依赖性且PAE较长
• PK/PD参数 T >MIC ， T1/2、PAE
例：阿齐霉素
（二）浓度依赖性抗菌药物PK/PD参数
– Cmax/MIC
>8-12（氨基糖苷类）
浓 度
– AUC24/MIC(AUIC)
>100-125
CMAX CMAX/MIC
(ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌 与绿脓杆菌*)
MIC
>30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)
常用抗菌药物的药理学特点与注意事项培训课件
4.肝脏毒性
多数头孢菌素大剂量使用可引起转氨酶和碱性磷酸酶、血胆红素等值的升高多为轻至中度，持续时间短，停用抗生素可恢复。头孢曲松可引起较明显的肝脏反应，如原发性胆汁郁积、胆囊泥沙样结石等，尤其在儿童多见，但停药后可恢复。
5.肾毒性
所有头孢菌素在大剂量应用时均有产生肾毒性的可能。偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。主要损伤部位是肾脏近曲小管细胞，而间质性肾炎较少见，说明头孢菌素的肾毒性主要是药物浓度依赖的，而非过敏性损伤。第三代头孢菌素肾毒性减少，但头孢他啶有一定的肾毒性，尤其是原有肾功不全的病人更为明显，因此该药的用量要根据病人的肾功能进行调整。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，肾损害显著增强。
（2）凝血功能障碍和出血并发症
对维生素K有反应的低凝血酶原血症所有的广谱头孢菌素均可因抑制肠道细菌而使维生素K的合成减少而影响凝血功能；含有甲硫四氮唑侧链结构的头孢菌素可干扰维生素K在肝脏中的羧化，进而使凝血酶原合成减少和依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，增加出血倾向。 含甲硫四氮唑侧链的药物：头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢、头孢米诺等 对营养不良、吸收障碍等患者宜同时补充维生素K1
第二代头孢菌素
主要品种有：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等对革兰阳性球菌的作用与第一代相仿或略差。对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代。对β内酰胺酶稳定性增加。肾毒性较低。头孢呋辛容易穿透血-脑屏障，可用于CNS感染。用于预防手术切口感染。
第三代头孢菌素
主要品种有：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢甲肟等对革兰阳性球菌的作用不及第一、二代，注射品种如头孢噻肟、头孢曲松对肺炎链球菌(包括耐青霉素菌株)、化脓性链球菌及其他链球菌属有良好作用，但非首选用药。对革兰阴性杆菌作用强大。
临床常用药理学知识学习
糖肽类抗生素
(1)禁用于对万古霉素或去甲万古霉素过敏的患者。 (2)不宜用于：①预防用药；②MRSA带菌者； ⑧粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；④局 部用药。 (3)本类药物具一定肾、耳毒性。 (4)疗程一般不超过14天。 (5)万古霉素属妊娠期用药C类，妊娠期患者应 避免应用。 (6)应避免将本类药物与各种肾毒性药物合用。 (7)与麻醉药合用时，可能引起血压下降。
(1)对氯霉素有过敏史的患者禁用本药。 (2)用药期间应定期复查周围血常规，避 免长疗程用药。 (3)禁止与其他骨髓抑制药物合用。 (4)妊娠期患者避免应用。哺乳期患者避 免应用或用药期间暂停哺乳。 (5)早产儿、新生儿应避免使用氯霉素。 (6)肝功能减退患者避免应用本药。
抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆 菌药
氨基糖苷类抗生素
(1)对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 (2)任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前 庭)和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能(尿常规、血尿 素氮、血肌酐)，严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉 阻滞症状。 (3)门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治 疗也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 (4)‘肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能个体化给药。 (5)新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。 (6)妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停 止哺乳。 (7)本类药物不宜与肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或 强利尿剂同用。 (8)本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。
四环素类抗生素
(1)禁用于对四环素类过敏的患者。 (2)妊娠期和8岁以下患者不可使用该类 药物。 (3)哺乳期患者应避免应用或用药期间暂 停哺乳。 (4)已有肾功能损害者应避免用四环素， 但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。 (5)四环素类可致肝损害，原有肝病者不 宜应用。
抗菌药物的合理应用
抗菌药物的合理应用抗菌药物应用现状●高应用率●高不合理率●高耐药发生率●高失败率●高经费开支合理用药的四个前提一、掌握抗菌药物的药理学与临床药理学二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、规范与制度抗生素选择时需考虑的因素临床常见的致病菌●G+需氧球菌：金葡、表葡、α-溶血、β-溶血、非溶血链球菌、肺炎球菌、肠球菌●G-需氧球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、卡他莫拉菌●G-杆菌：肠杆菌科（大肠、肺杆、伤寒、变形、沙雷、志贺菌属等）、假单胞菌、不动杆菌、流感等●G+杆菌：单核细胞增多性李斯德菌●厌氧菌：脆弱拟杆菌、艰难梭菌、产气荚膜●其他：结核、真菌、支原体、衣原体抗生素的作用环节●抑制或破坏细菌细胞壁的合成：ß-内酰胺类、万古霉素、磷霉素●损伤菌体细胞膜：多肽类(多粘菌素)、制霉菌素、两性霉素B●干扰细菌核酸的合成：磺胺类、利福霉素、喹诺酮类●抑制细菌蛋白质的合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素类。
●其他：如抑制叶酸代谢。
抗菌药物的分类（一）●β-内酰胺类：青霉素、头孢霉素、碳青霉烯类、单酰胺类、头霉素类●氨基糖甙类●大环内酯类●喹诺酮类●磺胺类●四环素类●氯霉素类●林可胺类●多肽类●利福霉素类抗生素分类（二）●时间依赖型：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单酰胺类、大环内酯类、克林霉素●浓度依赖型：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素、万古霉素、阿奇霉素各类抗菌药物简介青霉素类●特点：杀菌作用强、毒性低; 新品种抗菌谱广、价廉; PG大剂量CSF浓度高；PG 不耐酶; 过敏反应率高●根据抗菌作用特点分类①作用于G+球菌：PG、苯唑西林（新青II）、甲氧西林（新青I）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林②广谱青霉素：抗菌谱扩大到流感杆菌、部分肠杆菌科细菌: 氨苄西林、阿莫西林、替莫西林、美西林③抗假单胞菌：羧苄、呋苄、磺苄、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林●适应证：肺炎、脑膜炎、淋病、梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、心内膜炎、败血症、皮肤软组织、腹腔及盆腔感染头孢菌素类第一代头孢菌素●特点：对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆等有活性；对ß-内酰胺酶不稳定；血半衰期大多较短，不易进CSF；对肾脏有一定毒性。
抗菌药物临床试验技术指导原则
抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素，通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物和各种全合成抗菌药物。
前者如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖（脂）肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等抗生素，后者如磺胺药、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼等抗菌药。
此外尚包括本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如β-内酰胺酶抑制剂等。
本指导原则所涉及的抗菌药物，仅指具有抗细菌作用及抗细菌作用为主的药物。
（二）抗菌药物的应用与研究现状自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末，抗菌药物研发取得了巨大成功，已经成为临床不可或缺的有效治疗药物，在感染性疾病治疗和预防中广为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同时也导致了细菌耐药性的产生和增长，临床上出现了多重耐药、广泛耐药和全耐药的超级细菌。
抗菌药物的不合理应用促进了细菌耐药性的增长。
近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升，抗菌药物研发明显减缓。
进入二十一世纪，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标，尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药铜绿假单胞菌等所致感染。
抗菌药物的研发还囊括了难治性感染的治疗、重大疾病用药、公共卫生发展需求等方面，以满足目前尚无安全、有效治疗药物的临床需求。
（三）抗菌药物的临床试验抗菌药物的临床试验应遵循药物研发的基本规律，遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的相关要求，通过进行临床药理学研究（如耐受性、药代动力学、药物相互作用等）、探索性临床治疗研究（如探索目标适应证、给药途径、给药剂量范围、给药频次和疗程等）和确证性临床治疗研究，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供充分依据。
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• GFR↓同时肾小管分泌功能及再吸收功能↓
影 • 肾功能改变应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生成↓ 响 • Cr测定可为假象，应测Ccr
孕妇
人体
新生儿 乳妇
老年人
药物
细菌
肾功能减退
肝功能损害
临床药理
7
抗菌药物在老年人中应用
• 脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、
脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白
蛋白、肾功能等均见减低或减退。
• 组织器官萎缩，生理机能减退
剂量
• 易患细菌性感染，常较严重
间隔
• 不良反应发生率高于年轻人
3.默克诊疗手册17版：1269
抗菌药物药代动力学研究
人群(研究对象)：
一般人群：健康受试者(男女各半，18-45岁)； 特殊生理： 老年人(>65岁)、儿童(新生儿)、孕妇、肥胖人群等； 病理： 适应症患者 肝功能 减退、肾功能 减退、危重感染
原因：
不同生理或病理状态会影响抗菌药物的PK特征
PD:关注蛋白结合率
布至组织体液中
临床药理
10
老年人的药动学特点
对 老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、 代 清除减少，65岁较25岁者减少40～45％
谢 肝微粒体酶活性↓
的 老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多
影 响
个体差异大，与年龄之间的关系需进一步
研究
临床药理
11
老年人的药动学特点
对 • 经肾排泄者多：氨基糖苷类aminoglycoside 、β内酰胺类βLactams等
平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一
➢ 妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药
物在孕妇和胎儿的药理临学床药特理 点用药
19
吸 收 分 布
妊娠期药动学改变
• 早孕反应口服药吸收减少 • 中期子宫对胃肠道的压迫口服药吸收减慢，
Cmax延迟到达，生物利用度改变不大
血浆容量增加50%，体重10～20%，血浆 蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较正常人 为低。高蛋白结合率药物游离浓度胎儿 体内药物浓度毒性反应
毒性低的β内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要
自肾排出，肾清除老年患者减少，需根据Ccr减量。头孢唑林
t1/2 ＞64y 189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上，尤 其高龄患者可按轻度肾功能减退患者减量
宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂
临床药理
17
抗菌药物在孕妇中的应用
体内蛋白的变化 屏障的变化，炎症 药物的分子大小 药物的亲水亲脂性 药物的离子化
特殊生理及病理状态下的抗菌药物应用
人体
药物
细菌
吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 孕妇 新生儿 乳妇 老年人
肾功能减退 肝功能损害
6
特殊生理状态下的抗菌药物应用
吸收、分布、代谢、排泄
（ADME 过程）
抗菌药物的临床药理学
不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用
临床药理
1
患者－病原菌－抗菌药物相互关系
药代动力
学（PK）
抗菌药物
患者
感染
治疗作用/ 不良反应
敏感性(PD)
患者防御 系统
病原菌
耐药
1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210. 2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739.
体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量
对 分
（61%53%）↓，去脂肪组织（lean body mass 如
布 肌肉）（19%12%），脂肪↑（20%38%），
的 使水溶性药物Vd↓,脂溶性药物Vd↑
影 心输出量以每年1％递减，局部血流量↓ →分布↓ 响 血浆蛋白逐渐减少（20%），药物游离浓度↑,易分
不典型，常出 现非特异性症 状，有报道 30%～40% 伴 严重感染时无 发热，早期诊 断困难，致易
贻误诊治
临床药理
16
老年人抗菌药物应用原则
尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药
方案；氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素：TDM
(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)
人体
药物
细菌
吸收、分布、代谢、排泄
（ADME 过程）
孕妇
新生儿 乳妇 老年人
肾功能减退 肝功能损害
临床药理
18
抗菌药物在妊娠期患者中的应用
➢ T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细
胞和特异性抗体；黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等
有潜在免疫抑制的激素水平
➢ 孕妇感染机会增多 有报道62.5%孕妇使用各种药物，
• 抗菌药物给药方案不同于一般治疗量
临床药理
8
老年人的药动学特点
胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液
对 pH 药物离子化、溶解度发生改变，
吸 胃酸 氨苄西林酯，头孢呋辛酯等
收 吸收
的 影 响
胃肠血流量 粘膜表面具功能细胞 数 口服药物吸收
肌肉萎缩，体力活动 局部血流量
肌注药物吸收
临床药理
9
老年人的药动学特点
临床药理
13
14
15
肺、支气管感 染、尿感、胆 系感染、败血 症、心内膜炎 前列腺炎、伪 膜性肠炎、术 后各种感染
大肠埃希菌、肺炎克 雷伯菌、流感杆菌、 产气杆菌、变形杆菌、 铜绿假单胞菌等革兰 阴性杆菌，其次葡萄 球菌、肠球菌肺炎球 菌、草绿色链球菌等； 真菌、厌氧菌
• 老年人自肝胆系统排泄功能↓
临床药理
12
老年对抗菌药物总清除率的影响
总清除率降低者
无明显影响者
氨苄西林 阿洛西林 头孢噻吩 头孢唑林 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢甲肟 头孢他啶 拉氧头孢 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 万古霉素 甲硝唑
氨曲南 异烟肼 利福平
注：头孢曲松的 总清除率为降低 和无明显影响者 均有
蛋白结合率(PB)：药物与血浆蛋白结合的比 率，具饱和、可逆和竞争性
肺、脑、骨、 皮肤软组织
Barrier
Plasma or Serum
Infection Site
CB
CUB
CUB
CB
Effect
PD:关注蛋白结合率
与药物结合的蛋白：
白蛋白为主 少量α和β球蛋白
游离药物：未与血浆蛋白结合的药物 感染部位游离药物浓度的影响因素：