第十章Ⅱ免疫球蛋白的遗传
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• 它们决定了Ig或Ab的类别或同种型，即IgM、IgD 、IgG 、 IgA 和IgE。
• 其中有些类别还再分为亚类。
• 例如： • 人的γ链有4种：γ1、γ2、γ3、γ4。 • 小鼠的γ链也有4种：γ1、γ2a、γ2b和γ3。人的α
链还分为α1、 α2两种。 • 因此人类免疫球蛋白的类别包括亚类共有9种，小
二 免疫球蛋白基因重排
• 免疫球蛋白基因重排(Ig gene rearrangement)是通过一组V(D)J重组酶 (recombinase)的作用而实现的。
• 其作用包括识别位于V、(D)、J基因片段两 侧的保守序列，切断以及修复DNA等。
• 这保守序列称为重组信号序列 (recombination signal sequence,RSS)。
3. 体细胞突变: 成熟B细胞 经抗原刺激后产生
局限于V区的高频率随机突变 亲和力成熟
受体编辑(receptor editing) 和免疫耐受
Ig可变区的再次重组
再 次 重 组
自身抗原结合诱发再次重组— —受体编辑
克隆选择机制→受体选择机制
对来自不同B细胞克隆的Ig轻链氨基酸序列进行比较，发现V区的变化 主要集中在3个分别由6－10个氨基酸残基组成的狭小区域内。这3个区 又被称作高可变区或互补决定区（CDR），参与抗原结合部位的组成。
（一）重链基因
• 人重链可变区基因定位在第14条染色体长 臂上，跨度约有1100kb。
• 约包括95个VH基因片段，在不同的单元型 中VH基因片段的数目可以有些不同，这主 要因为有一些VH 基因片段的插入或缺失。
酸 相 50 残 应 40 基位 的 置 30 变上 异 氨 20 率基
10
0
抗体分子的多样性
CDR3
CDR1
CDR2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 Igl 链 的 氨 基 酸 序 列
Fc片段很快就能结晶(fragment crystalizable)， 相应于CH2、CH3、CH4的部分。 Fc介导抗体的效应功能，和细胞或其他效应分 子起作用，如结合细胞和补体等。
抗体分子片段
胃蛋白酶
F(ab’)2由两个Fab和联结的铰链区组 成。
由于F(ab’)2是双价的，能同时结合两 个表位，因而能起沉淀和凝集反应。
单克隆抗体
Ig基因结构
抗体——生物体内最奇妙的分子
• 无限的多样性（diversity)
• 功能与结构的双重性
•
可变区——抗原结合
•
恒定区——生物学效应功能
• 分泌型和膜型表达
一 抗体的基本结构分类及功能区
Ig是血液和组织液中的一类糖蛋白。 其主体是体液免疫应答的主要效应分子—
—抗体(Ab)。 机体能产生Ab的种类是十分惊人的。
一、重组信号序列
(recombination signal sequences, RSS)
二、重链可变区的VDJ重组
可变区V(D)J重组机制
通过RSS形成茎襻状结构
12/23 base pair role (1+2 turn role)
κ: V-12 23-J
λ: V-23 12-J
H: V-23 12-D-12 23-J
• 分泌型的IgM和IgA可具有多聚体的形式。
• IgM分子是五聚体，在粘膜分泌液中的IgA 是二聚体，它们的单体以二硫键和称为J链 的多肽链彼此相联。
IgM和SIgA结构示意图
铰链区Байду номын сангаас
Ig的铰链区及其功能
• Ig中只有IgD、IgG、IgA有铰链区，IgM和 IgE没有，但其还有相对的弯曲性(在相应于铰
V(D)J重组的缺失机制(a) 和倒转机制(b)
抗体多样性的来源
1. 胚系基因所携带的信息
VH D JH VK JK
50×25×6×40×5＝1.5×106
2. B细胞个体发生过程中, 重组 时CDR3所形成的多样性(不 依赖抗原）
●接头处的多样性
VJ重组时接头处的变化
V
CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC
重链的基因结构：鼠
小鼠的重链基因
• 小鼠的重链基因位于第12条染色体上，其 VH基因片段数变化很大，从100到1000以 上，这是随着检测方法和小鼠品系变化而 不同。
• 根据同源性可分为14个家族，不同于人的 是很多家族的片段集群在一起。
（二）κ链基因
κ链的基因结构及重组
（三）λ链基因
λ链的基因结构
Fv是保留抗体结合能力的最小单位，由 VH＋VL构成。
5 Ig基因和抗体的多样性
• Ig不同于其他蛋白在于其肽链由两部分构成，
V区和C区。
但为何会有
• 它们是由两个基因编码的。 如此多的 • 基因重排(gene rearrangement)：？V基？因？ • V基因由几个分隔在不同位置的基因片段在
• 是指具有开放阅读框(ORF)，并在B细胞发生过程 中重排过的片段。
• 人的D基因片段接在VH基因片段之后．约有27个 功能性片段；其后为6个功能性JH片段。
• 但人的VH 和D基因片段，除了在第14条染色体外，根据染色体定位和 杂交等方法发现在其他染色体上也有，在第15、16条染色体共检出 24个VH 片段，在第15条染色体上还检出D片段，然而它们都不属于 VH功能性基因。
J
95 96A 96 97
TGGACG P
-
-
T
TGGACG P
- WT
TGGACG P
- RT
TGGACG P
-
P
T
TGGACG P
-
P
T
TGGACG P
PWT
V(D)J重 组时接头处 的变化：
P核苷酸和 N区的形成
D基因形成的多样性
6种阅读框架 D-D融合 10% DIR基因 7% 估算: 1014
链区的部位为其他结构)。
• 各类抗体的铰链区的长度及氨基酸的顺序 也有不同；人IgD的可伸展的距离最大， IgG4和两种IgA的弯曲度就没有这么大。
4 功能性抗体片段
• 免疫球蛋白的分子还有一个特点，即其中 有些部分容易酶解，所以在一定条件下， 可以解离为各种片段。
• 常用的酶为木瓜蛋白酶(papain)和胃蛋白酶 (pepsin)。
3、可变区和恒定区
• 可变区和抗原识别有关，决定抗体识别的 特异性，而恒定区和效应功能相关。
• 此外在Y形分子伸出的两臂和主干之间还有 个可弯曲的铰链区(hinge R)，能改变两个 结合抗原的Y形臂之间的距离。
• 两臂之间的角度可有自0°到90°的变化， 这样有利于两臂同时结合位于抗原上分布 于不同位置的表位。
B细胞发育过程中被带到一起拼接而成。
• 编码人和小鼠轻重链的Ig基因分别位于不同的染 色体上，总体分为编码V区和C区的两大部分。
• 重链的胚系基因中有许多基因片段(gene segment)
• 包括：众多的V基因片段(variable segment)， 多个D基因片段(diversity segment)和几个J基因 片段(joining segment)。
第二节 免疫球蛋白及其遗传
与抗体有关的诺贝尔奖获得者
1901 1908
1972 1977 1984
1987
von Bering
Ehrlich & Metchnikoff Edelman & Poter
Yalow
Koler,Milstein & Jerne
Tonegawa
血清治疗 抗体生成、吞噬
抗体分子结构 放射免疫测定
鼠有8种。
Diversity - Different Classes and Subclasses IgM Igm IgG Igg IgA Iga IgE Ige IgD Igd
Diversity - Different Sequences and Specificity
各 类 免 疫 球 蛋 白 的 生 物 学 活 性
• 这些VH 基因片段对分为7个家族VH 1~ VH 7， 其中VH 3是最大的家族，其次为VH 1、 VH 4家族。
• 同一家族中核苷酸序列的同源性至少为80 ％，同一家族的片段并不群集在一起，而 是混杂分布。
• VH片段中有些是不表达的非功能性片段， 功能性片段有65个。
重链的基因结构：人
功能性片段
1、抗体的基本结构
抗体的基本结构
Ig分子基本结 构是由四个肽 链组成的。
包括二条较小 的轻链和二条 较大的重链。
轻链与重链之 间是由二硫键 连接形成Ig分 子单体。
2、Ig的肽链及其分类
• 轻链有两种： • κ链和λ链。一个Ig分子只能具有两种链中的
一种。 • 重链分5种： • μ、δ、γ、α、ε链。
IgG分子的基本结构及其片段
VL，CL分别代表轻链的V 区和C区； VH，CH1，CH2，CH3 重链的V区和C区的3个结 构； Fv VH＋VL； S－S 二硫键； … 虚线代表酶切位置
抗体分子片段
木瓜蛋白酶
名称由来：有抗原结合的功能(fragment antigen biding)，由一个轻链和部分重链(VH+CH1)构成。
• 其中有些类别还再分为亚类。
• 例如： • 人的γ链有4种：γ1、γ2、γ3、γ4。 • 小鼠的γ链也有4种：γ1、γ2a、γ2b和γ3。人的α
链还分为α1、 α2两种。 • 因此人类免疫球蛋白的类别包括亚类共有9种，小
二 免疫球蛋白基因重排
• 免疫球蛋白基因重排(Ig gene rearrangement)是通过一组V(D)J重组酶 (recombinase)的作用而实现的。
• 其作用包括识别位于V、(D)、J基因片段两 侧的保守序列，切断以及修复DNA等。
• 这保守序列称为重组信号序列 (recombination signal sequence,RSS)。
3. 体细胞突变: 成熟B细胞 经抗原刺激后产生
局限于V区的高频率随机突变 亲和力成熟
受体编辑(receptor editing) 和免疫耐受
Ig可变区的再次重组
再 次 重 组
自身抗原结合诱发再次重组— —受体编辑
克隆选择机制→受体选择机制
对来自不同B细胞克隆的Ig轻链氨基酸序列进行比较，发现V区的变化 主要集中在3个分别由6－10个氨基酸残基组成的狭小区域内。这3个区 又被称作高可变区或互补决定区（CDR），参与抗原结合部位的组成。
（一）重链基因
• 人重链可变区基因定位在第14条染色体长 臂上，跨度约有1100kb。
• 约包括95个VH基因片段，在不同的单元型 中VH基因片段的数目可以有些不同，这主 要因为有一些VH 基因片段的插入或缺失。
酸 相 50 残 应 40 基位 的 置 30 变上 异 氨 20 率基
10
0
抗体分子的多样性
CDR3
CDR1
CDR2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 Igl 链 的 氨 基 酸 序 列
Fc片段很快就能结晶(fragment crystalizable)， 相应于CH2、CH3、CH4的部分。 Fc介导抗体的效应功能，和细胞或其他效应分 子起作用，如结合细胞和补体等。
抗体分子片段
胃蛋白酶
F(ab’)2由两个Fab和联结的铰链区组 成。
由于F(ab’)2是双价的，能同时结合两 个表位，因而能起沉淀和凝集反应。
单克隆抗体
Ig基因结构
抗体——生物体内最奇妙的分子
• 无限的多样性（diversity)
• 功能与结构的双重性
•
可变区——抗原结合
•
恒定区——生物学效应功能
• 分泌型和膜型表达
一 抗体的基本结构分类及功能区
Ig是血液和组织液中的一类糖蛋白。 其主体是体液免疫应答的主要效应分子—
—抗体(Ab)。 机体能产生Ab的种类是十分惊人的。
一、重组信号序列
(recombination signal sequences, RSS)
二、重链可变区的VDJ重组
可变区V(D)J重组机制
通过RSS形成茎襻状结构
12/23 base pair role (1+2 turn role)
κ: V-12 23-J
λ: V-23 12-J
H: V-23 12-D-12 23-J
• 分泌型的IgM和IgA可具有多聚体的形式。
• IgM分子是五聚体，在粘膜分泌液中的IgA 是二聚体，它们的单体以二硫键和称为J链 的多肽链彼此相联。
IgM和SIgA结构示意图
铰链区Байду номын сангаас
Ig的铰链区及其功能
• Ig中只有IgD、IgG、IgA有铰链区，IgM和 IgE没有，但其还有相对的弯曲性(在相应于铰
V(D)J重组的缺失机制(a) 和倒转机制(b)
抗体多样性的来源
1. 胚系基因所携带的信息
VH D JH VK JK
50×25×6×40×5＝1.5×106
2. B细胞个体发生过程中, 重组 时CDR3所形成的多样性(不 依赖抗原）
●接头处的多样性
VJ重组时接头处的变化
V
CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC
重链的基因结构：鼠
小鼠的重链基因
• 小鼠的重链基因位于第12条染色体上，其 VH基因片段数变化很大，从100到1000以 上，这是随着检测方法和小鼠品系变化而 不同。
• 根据同源性可分为14个家族，不同于人的 是很多家族的片段集群在一起。
（二）κ链基因
κ链的基因结构及重组
（三）λ链基因
λ链的基因结构
Fv是保留抗体结合能力的最小单位，由 VH＋VL构成。
5 Ig基因和抗体的多样性
• Ig不同于其他蛋白在于其肽链由两部分构成，
V区和C区。
但为何会有
• 它们是由两个基因编码的。 如此多的 • 基因重排(gene rearrangement)：？V基？因？ • V基因由几个分隔在不同位置的基因片段在
• 是指具有开放阅读框(ORF)，并在B细胞发生过程 中重排过的片段。
• 人的D基因片段接在VH基因片段之后．约有27个 功能性片段；其后为6个功能性JH片段。
• 但人的VH 和D基因片段，除了在第14条染色体外，根据染色体定位和 杂交等方法发现在其他染色体上也有，在第15、16条染色体共检出 24个VH 片段，在第15条染色体上还检出D片段，然而它们都不属于 VH功能性基因。
J
95 96A 96 97
TGGACG P
-
-
T
TGGACG P
- WT
TGGACG P
- RT
TGGACG P
-
P
T
TGGACG P
-
P
T
TGGACG P
PWT
V(D)J重 组时接头处 的变化：
P核苷酸和 N区的形成
D基因形成的多样性
6种阅读框架 D-D融合 10% DIR基因 7% 估算: 1014
链区的部位为其他结构)。
• 各类抗体的铰链区的长度及氨基酸的顺序 也有不同；人IgD的可伸展的距离最大， IgG4和两种IgA的弯曲度就没有这么大。
4 功能性抗体片段
• 免疫球蛋白的分子还有一个特点，即其中 有些部分容易酶解，所以在一定条件下， 可以解离为各种片段。
• 常用的酶为木瓜蛋白酶(papain)和胃蛋白酶 (pepsin)。
3、可变区和恒定区
• 可变区和抗原识别有关，决定抗体识别的 特异性，而恒定区和效应功能相关。
• 此外在Y形分子伸出的两臂和主干之间还有 个可弯曲的铰链区(hinge R)，能改变两个 结合抗原的Y形臂之间的距离。
• 两臂之间的角度可有自0°到90°的变化， 这样有利于两臂同时结合位于抗原上分布 于不同位置的表位。
B细胞发育过程中被带到一起拼接而成。
• 编码人和小鼠轻重链的Ig基因分别位于不同的染 色体上，总体分为编码V区和C区的两大部分。
• 重链的胚系基因中有许多基因片段(gene segment)
• 包括：众多的V基因片段(variable segment)， 多个D基因片段(diversity segment)和几个J基因 片段(joining segment)。
第二节 免疫球蛋白及其遗传
与抗体有关的诺贝尔奖获得者
1901 1908
1972 1977 1984
1987
von Bering
Ehrlich & Metchnikoff Edelman & Poter
Yalow
Koler,Milstein & Jerne
Tonegawa
血清治疗 抗体生成、吞噬
抗体分子结构 放射免疫测定
鼠有8种。
Diversity - Different Classes and Subclasses IgM Igm IgG Igg IgA Iga IgE Ige IgD Igd
Diversity - Different Sequences and Specificity
各 类 免 疫 球 蛋 白 的 生 物 学 活 性
• 这些VH 基因片段对分为7个家族VH 1~ VH 7， 其中VH 3是最大的家族，其次为VH 1、 VH 4家族。
• 同一家族中核苷酸序列的同源性至少为80 ％，同一家族的片段并不群集在一起，而 是混杂分布。
• VH片段中有些是不表达的非功能性片段， 功能性片段有65个。
重链的基因结构：人
功能性片段
1、抗体的基本结构
抗体的基本结构
Ig分子基本结 构是由四个肽 链组成的。
包括二条较小 的轻链和二条 较大的重链。
轻链与重链之 间是由二硫键 连接形成Ig分 子单体。
2、Ig的肽链及其分类
• 轻链有两种： • κ链和λ链。一个Ig分子只能具有两种链中的
一种。 • 重链分5种： • μ、δ、γ、α、ε链。
IgG分子的基本结构及其片段
VL，CL分别代表轻链的V 区和C区； VH，CH1，CH2，CH3 重链的V区和C区的3个结 构； Fv VH＋VL； S－S 二硫键； … 虚线代表酶切位置
抗体分子片段
木瓜蛋白酶
名称由来：有抗原结合的功能(fragment antigen biding)，由一个轻链和部分重链(VH+CH1)构成。