第十章Ⅱ免疫球蛋白的遗传
免疫球蛋白多样性的基因遗传调控
免疫球蛋白多样性的基因遗传调控免疫球蛋白是人体免疫系统中的重要组成部分,在抵御病原体的入侵和清除有害物质方面具有重要的作用。
免疫球蛋白可以分为五种类型,分别为IgA、IgD、IgE、IgG、IgM,其中IgG是最重要的一种,在免疫系统中占据着重要的地位。
IgG具有抗体作用,可以结合细菌、病毒等病原体,促进身体产生免疫反应。
而免疫球蛋白多样性形成的基因遗传调控,对于免疫功能的发挥极其关键。
免疫球蛋白的多样性来源于其重链和轻链的变异区域。
这些变异区域由一系列基因片段组成,每个片段可以在基因重排和重组的过程中进行拼接组合。
这样,每个B细胞就会产生一种独特的IgG,维持了免疫系统中IgG的多样性。
因此,免疫球蛋白重链和轻链的基因重排和重组机制是这种多样性形成的关键。
免疫球蛋白重链基因遗传调控免疫球蛋白重链基因包括V、D、J和C四个区域,这些区域的不同组合形式决定了IgG重链的变异。
其中V区域是免疫球蛋白多样性的决定因素。
一般情况下,B细胞基因组中会有数十个V基因,它们可以在基因重排过程中随机组合,形成大量不同的IgG变异。
基因重排机制是由酶系统催化的复杂的DNA切割、删除和连接过程。
这个机制保证了基因重排过程的高效、准确,并且不会损坏它们周围的基因。
基因重排的过程中,还需要一些调控因素。
比如,表观遗传学机制可以确保在基因重排时,V、D、J和C区域的表达是在空核、非谱系系统的阶段实现的,以及在不同的细胞类型之间被沿袭。
另一个重要的因素是形态和解剖受体的信号传导,调控免疫系统中相关细胞的与胞内信息的互动。
这些细胞也确保了免疫球蛋白重链基因重排的正常进行和IgG变异的发生。
免疫球蛋白轻链基因遗传调控免疫球蛋白轻链基因包括V、J和C三个区域,这些基因片段的不同组合形式决定了IgG轻链变异。
轻链重排比重链重排更为简单,它主要依赖于同源复合物的啮合操作。
轻链重组的时机和调整也是受到一些重要的因素制约的。
例如,轻链重排的特定阶段与B细胞捕获抗原稳态下的灰质大小等相关性的强度有关。
医学:免疫球蛋白及其遗传
利用患者自身的免疫细胞进行基因修饰和培养,再回输到患者体内 以增强免疫力。
05
总结与展望
免疫球蛋白研究的意义
免疫球蛋白是人体免疫系统的重 要组成部分,对抵抗病原体的入
侵和预防疾病具有关键作用。
免疫球蛋白的遗传变异与个体对 某些疾病的易感性有关,研究免 疫球蛋白有助于揭示疾病的发病
机制和预防策略。
免疫球蛋白分为分泌型和膜型两种,前者主要存在于体液中,后者则位于B细胞膜表 面,发挥信号转导等作用。
免疫球蛋白的分类
根据重链类型的不同,免疫球蛋白可分 为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五类。
IgD和IgE含量较少,主要与变态反应和 寄生虫感染有关。
IgM是分子量最大的免疫球蛋白,是抗 原刺激后最早产生的抗体,常用于疾病 的早期诊断。
基因扩增
免疫球蛋白基因簇的重复 扩增,增加免疫球蛋白的 表达。
免疫球蛋白基因的重组
VDJ重组
V、D、J基因片段的重新组合, 形成具有多样性的免疫球蛋白重 链。
基因转换
在B细胞发育过程中,免疫球蛋白 基因通过基因转换将外源基因片 段插入到免疫球蛋白基因中,产 生新的抗体。
03
免疫球蛋白与疾病的关系
免疫电泳技术
利用电泳技术将免疫球蛋白分离,通过显色反应确定免疫球蛋白的 类型和含量。
单克隆抗体技术
利用特异性单克隆抗体检测特定类型的免疫球蛋白,具有高灵敏度 和特异性。
免疫球蛋白的治疗策略
免疫球蛋白替代疗法
01
对于缺乏某些免疫球蛋白的患者,通过输注外源性免疫球蛋白
以补充不足的抗体。
免疫调节治疗
02
免疫球蛋白与自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 免疫球蛋白的异常表达与多种自身免疫性疾 病的发生和发展密切相关。例如,类风湿性 关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病 患者的体内免疫球蛋白水平可能会升高或降 低,导致机体免疫功能紊乱,进而引发疾病 。
免疫球蛋白的遗传原理
免疫球蛋白的遗传原理
免疫球蛋白的遗传主要涉及到母体遗传和体内免疫器官合成两个方面。
母体遗传方面,母体通过胎盘将免疫球蛋白传递给胎儿,这些免疫球蛋白主要是IgG。
母乳中也含有丰富的免疫球蛋白,使婴儿在出生后的一段时间内获得抗病能力。
此外,母体的免疫能力也可以通过脐带血传给孩子。
另一方面,人体所需免疫球蛋白大部分依赖于免疫器官的合成。
随着年龄的增长,免疫器官逐渐发育成熟,合成免疫球蛋白的能力逐渐增强。
儿童在15岁左右,免疫器官基本达到成人水平,到22岁时功能最为旺盛,合成免疫球蛋白的能力最强。
然而,随着年龄的增长,免疫器官逐渐萎缩,到55岁以后,有些免疫器官甚至完全退化,导致合成免疫球蛋白的数量减少,机体缺乏免疫球蛋白的现象加剧。
请注意,某些特殊疾病,如风湿、类风湿、红斑狼疮等免疫系统疾病,如果母体患有这些疾病,其不良的免疫球蛋白可能会传递给孩子。
免疫球蛋白PPT课件
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IgD
• <1% 血清Ig • IgD是成熟B细胞的重要表面标志, B细胞的膜受体 • B细胞的分化过程中首先出现mIgM,mIgD的出现标
志着B细胞成熟 • 对防止免疫耐受有一定作用 • 半衰期短2.8天.
化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。
• 新生儿出生4~6个月后,血中可出现IgA,以后逐渐升高,到青 少年期达到高峰。
• 例:与脊髓灰质炎病毒结合,阻抑其吸附到易感细胞上,分泌
型IgA还可中和毒素如霍乱弧菌毒素和大肠杆毒素 。
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IgA的特点
• 参与皮肤粘膜的局部抗感染作用 • 初乳中含有高浓度的sIgA----母乳喂养; • 通过替代途径激活补体; • 参与Ⅲ型超敏反应;
天然抗原 机体
(多个抗原表位)
诱发多个B 细胞克隆活 化
产生多种针对不同表位的相应抗体 (多克隆抗体)
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二、单克隆抗体 (monoclonal antibody, McAb)
由一个始祖细胞分化、增殖所产生的遗传性状完全 相同的细胞群称为克隆(clone)。
由一个克隆B细胞产生的、只作用于单一抗 原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体。 又称第二代人工抗体。
• 参与II、III型超敏反应。
例:应用对麻疹、甲型肝炎等有免疫力的产妇或正常人丙种或胎
盘球蛋白可进行人工被动免疫,能有效地预防相应的传染性疾
病。不少自身抗体如抗甲状腺球蛋白抗体、SLE的LE因子(抗核
抗体)以及引起Ⅲ型变态反应免疫复合物中的抗体大都也属于
IgG。
免疫球蛋白精品课件
存在形式
• 膜型 (membrane immunoglobulin, mIg) — B细胞膜上的抗原受体BCR;
• 分泌型 (secreted immunoglobulin, sIg) — 分泌进入体液, 介导体液免疫应答。
第一节 免疫球蛋白的结构
一、基本结构
H2L2
• V区 • 3个超变区(HVR) • 互补决定区(CDR1 CDR2 CDR3) • 抗原结合部位(ABS)
概念
1. 抗体(antibody, Ab)功能性概念 是介导体液免疫的重要效应分子,是B细
胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产 生的糖蛋白,主要存在于血清等体液中, 通过与相应抗原特异性结合,发挥体液免 疫功能。
2. 免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)结构性 概念 具有抗体活性或化学结构与抗体分 子相似的球蛋白。(Ab, BCR,其他分子)
(2)四个亚类; IgG1, IgG2 and IgG4
IgG3
(3)血清中含量最高(75%Ig);
(4)半衰期最长(21~23天);
(5)3~5岁达成人水平(8.0~17mg/ml);
(6)可与SPA结合。
2.生物学活性 (1)通过胎盘(新生儿抗感染); (2)激活补体(裂解细胞); (3)调理作用(促进吞噬); (4)介导ADCC(细胞毒作用)。 3.实际意义 (1)抗感染; (2)自身抗体 → 自身免疫病; (3)介导变态反应(Ⅱ、Ⅲ型); (4)封闭抗体 → 肿瘤细胞逃逸; (5)亲合层析法 — IgG纯化; (6)免疫学检测。
三、抗体多样性的遗传学基础
(1)胚系中众多的V、D、J基因片段; (2)V-D-J和V-J重排时,基因片段进行随机组合; (3)VDJ连接过程中的核苷酸缺失和N区的核苷酸插
免疫球蛋白重链表观遗传学
免疫球蛋白重链表观遗传学简介免疫球蛋白(Immunoglobulin, Ig)是脊椎动物体内免疫系统的重要成分,具有多样性、特异性与记忆性等特点。
免疫球蛋白共有5种结构类型、4种功能类型,其中IgG是其中最常见也是最重要的一种,它在免疫系统中扮演重要的角色,可以识别并清除病原体。
免疫球蛋白的产生与其基因的表达和调控密切相关。
每一种免疫球蛋白都由两条一级序列类似但不完全相同的链(重链与轻链)组成。
免疫球蛋白重链(IgH)是由多个可变(V)、多个多样(D)和多个连接(J)片段组成的,其中可变片段(VH)决定了抗原识别区(CDR)的基本顺序,从而决定了IgH和相应轻链的特异性。
另一方面,IgH的DNA重组机制是一个复杂而严密的过程。
最新理论认为,IgH的DNA重组是由几个位于不同遗传区域的多因素调控机制协同完成的。
同时,由于IgH质量的差异,也造成了人员在免疫防御方面的个体差异。
近几年,在了解IgH基因产生和相应的遗传变异的过程中,表观遗传学成为一个重要的研究方向。
相比于基因突变,表观遗传学变异更加稳定,同时在感染、自身免疫性疾病和肿瘤的研究中,其作用越来越被重视。
因此,IgH表观遗传学变异是一个关键的研究方向,与人们日常生活和健康密切相关。
IgH表观遗传学变异的种类与机制IgH基因位于人体染色体14q32.33区域,通常包含一个固定单一慢速IgH导引基因VH7183。
IgH在B细胞中通过V(D)J基因改组等机制,产生多样性、特异性和高亲和力的IgH。
表观遗传标志主要来自于DNA甲基化(DNA Methylation ,Dnmt4)及其诱导修饰、组蛋白修饰(如乙酰化、去乙酰化、甲基化等)和非编码RNA调控等三个方面。
DNA甲基化是在DNA链骨架上通过Dnmt基因家族催化剂将甲基化基团添加到DNA碱基上的一种常见的表观遗传类型。
IgH基因的DNA甲基化和染色质状态在B细胞不同分化状态下有所不同。
事实上,IgH V(D)J région的DNA甲基化状态变化与B淋巴细胞的转录状态密切相关,它对于IgH基因调控是至关重要的。
免疫球蛋白-医学免疫学-课件
Ab属于Ig Ig≠Ab
Ig Ab
体液免疫 humoral immunity
抗体:是B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞
所产生的糖蛋白,主要存在于血清中,能与相 应抗原特异性结合并发挥体液免疫功能的球蛋 白。
免疫球蛋白:是具有抗体活性或化学结构与抗
体相似的球蛋白。可分为分泌型和膜型两种, 前者主要存在于血清等体液中,如Ab,后者称 膜型免疫球蛋白(mIg),是B细胞上的抗原受体。
亚型 subtypes
(三). Ig的血清型
1.同种型 isotype 抗原决定簇在C区 为种属型标志
2.同种异型 allotypes
为个体型标志
独特型 idiotypes, Id
三.IgG的生物学功能
IgV区功能----特异性识别和抗原,中和作用
Ab
IgC区功能----效应功能:激活补体 结合细胞 通过胎盘 通过粘膜
铰链区 hinge region
(二). Ig的辅助成分:
J链 joining chain
连接IgA和IgM,转运
分泌片 secretory piece, SP
连接IgA,保护和转运
(三). Ig的水解片段
木瓜蛋白酶
papain
2个Fab片段,Fc段
胃蛋白酶 pepsin
SIgA:粘膜(呼吸道、消化道),局部免疫
四.五类免疫球蛋白的特点和功能
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE 重链 1 2 3 4 1 2 主要存在形式 单体 单体 单体 单体 五聚体 单体、双体 单体 单体 经典途径活化补体 ++ + +++ +++ 穿过胎盘 +++ + ++ 结合吞噬细胞 +++ +++ + + + 结合肥大细胞和嗜 +++ 碱粒细胞 与 SPA 结合 + + + NK 细 胞 介 导 的 ++ ++ ADCC B细 免疫作用 抗感染、自身抗体 早期防 粘膜局部 I型 胞成 御作用 免疫 超敏 熟标 反应 志
免疫球蛋白基因课件
编码人和小鼠轻重链的Ig基因分别位于不同 的染色体上,总体分为编码V区和C区的两大部 分。
重链的胚系基因中有许多基因片段(gene segment)。 包括:众多的V基因片段(variable segment),多个D 基因片段(diversity segment)和几个J基因片段(joining segment)。
出生后随年龄的增加依次形成IgM, IgG, IgA,大约到7岁才能达到成年水平。
出生时婴儿的抗体IgG都来自母体,出生 后迅速下降,到第7个月几乎完全消失。
骨髓--外周循环
浆细胞→抗体
——————→成熟B细胞→
抗原
记忆B细胞
B cell development
Bone marrow
输入外周B细胞库
以上的B细胞发育过程发生在骨髓内, 不依赖外来抗原。成熟B细胞若无抗原刺 激很快就会死亡,若一旦被抗原或多克 隆刺激剂刺激后成为活化B细胞,发生增 殖和分化,膜表面Ig逐渐降低,而分泌 型Ig逐渐增加,并可发生重链类别转换。
2.体细胞突变
B细胞发育和成熟过程中,胚系免疫球蛋白基因 经过重排,形成完整的有功能的基因。V区基因在重排 后仍可发生改变,这种改变是由体细胞突变产生的。
体细胞突变发生在初次免疫应答的后期和再次免 疫应答。成熟B细胞在受到抗原刺激后,在生发中心发 生体细胞突变。由于免疫球蛋白基因的突变频率比正 常细胞中其他基因突变频率高106倍,也称为体细胞高 频突变。
1.初次应答与再次应答
抗原初次侵入机体所诱导的特异性免疫应 答称为初次免疫应答。
相同抗原再次侵入机体,记忆性免疫细胞可 迅速、高效、特异地产生应答,称为再次免疫 应答。
1.初次免疫应答 潜伏期,对数期,平台期,下降期 (1)潜伏期(诱导期)长(约7~10天) (2)抗体的种类以IgM为主 (3)抗体亲和力低 (4)维持时间短 (5)总抗体水平低
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3)骨架区 VH和VL各有4个FR。
2. 恒定区(constant region,C区): Ig 分子的C端,在轻链1/2和重
链3/4处,氨基酸的组成和排列比较恒 定。
Ig的类别
1)类:根据CH氨基酸组成排列不同分为五大类
γμαδ
ε
IgG IgM IgA IgD IgE
亚类:IgG1~4;IgM1~2; IgA1~2
2)型:根据CL氨基酸组成排列不同分为两型
κ型和λ型
2、铰链区(Hinge region)
特点:位于CH1和CH2之间,富含 脯氨酸,极富弹性。
功能: 1.有利于Ab与Ag的结合; 2.有利于Ig补体功能区的暴露。
3、连接链(J链)和分泌片段
J链:由浆细胞合成的富含半胱氨酸的 多肽链。起连接及稳定多聚体结构的 作用。
分泌片(SP):由黏膜上皮细胞合成 和分泌的含糖肽链。起保护sIgA及介 导其主动运输的作用。
二、免疫球蛋白的结构
(一)基本结构(以IgG为例) (二)功能区 (三)水解片段
(二)免疫球蛋白的功能区
1、定义:Ig的多肽链分子可折叠成若干个链
内由二硫键连接的球形结构。每个球形结构约由 110个氨基酸组成,具有一定的功能,故称功能区。
IgA的特征和功能
1、特征 产生—部位:MALT; 时间:出生后3-6月始合成; 存在—形式:单体血清型和二聚体分泌型; 部位:唾液、泪液、乳汁及呼吸道、
消化道、泌尿道的分泌液中和粘膜表面; 时间:半衰期,6天左右; 浓度:血清中Ig含量 10%-20%
2、功能
1)血清型:同IgG,但不重要
2)分泌型:粘膜局部抗感染免 疫的重要因素(又称局部免疫抗 体)。
(一) 识别并特异性结合抗原 (二)激活补体 (三)通过Fc段结合具有FcR的细胞
免疫球蛋白优秀课件
根据AId反应特点分为:Ab2、 Ab2、 Ab2 和Ab2四种。
独特型及抗独特型网络( Id- AId)
Id表位具有自身免疫原性,体内存在能识别 自身Id的淋巴细胞,可产生抗独特型抗体, 进行免疫调节。
应答;
对免疫应答有正、负调节作用
C区的功能
• 激活补体: IgM、IgG1~3 激活补体经典途径 凝聚的IgA或IgG4 激活补体经典途径
• 与细胞表面FcR结合: 1)调理作用(opsonization); IgFc段与吞噬细胞表面FcR结合促吞噬; 2)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 (Ab-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC) 3) 介导I型超敏反应
刺激小鼠
抗原
带有多个表位
针对不同表位 的B细胞
克隆增殖
多种抗体的混合物 (多克隆抗体)
单克隆抗体
monoclonal antibody, mAb 借助小鼠B细胞杂交瘤(hybridoma)技术, 所制备的高度均一(属同一类、亚类、型 别)、单一特异性(仅针对特定抗定抗 原 表位)的抗体。 MAb的优点是:高效价,可大量生产
IgG的CH3:
结合单核/巨噬细胞表面FcR 应
不同生物学效
免疫球蛋白的异质性
Ig的类别
类:根据CH抗原性的不同分为五大类 γμαδε IgG IgM IgA IgD IgE
亚类:IgG1~4; IgA1~2 型:根据CL抗原性的不同分为两个型:κ型和λ型 亚型: 根据链个别氨基酸的差异,分为1-4。
IgE FcR I
第十章 免疫耐受和免疫调节
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只有共刺激信号
只有特异性信号
共刺激 分子 TCR
T细胞无反应
T细胞无能
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免疫忽视(immunological ignorance)
自身反应性淋巴细胞不能接触到(免疫豁免部 位)自身抗原,处于免疫忽视状态。 免疫抑制细胞的作用: Ts细胞通过产生转化生 长因子TGF-抑制Th和CTL功能。
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免疫耐受
(immunological tolerance)
1
概述
免疫耐受(immunological tolerance) 指抗原诱导特异性淋巴细胞失活或死亡, 导致机体不能对该抗原产生应答的现象。 免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的区别 耐受原:引起免疫耐受的抗原 自身耐受(self tolerance) 免疫耐受 诱导性耐受(induced tolerance)
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内 容
一、免疫应答的遗传控制 二、抗原抗体的免疫调节 三、免疫细胞的调节 四、细胞因子的免疫调节 五、免疫调节学说 六、神经内分泌系统与免疫调节
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一、免疫应答的遗传控制: 1.编码直接识别抗原分子的基因 ——免疫球蛋白基因 T细胞抗原受体基因 2.编码调控免疫应答分子的基因 ——MHC
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④
高 带 与 低 带 耐 受
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低带与高带耐受的主要特征
低带耐受 参与细胞 产生速度 持续时间 T 快 长
高带耐受 T,B 慢 短
抗原种类
TD抗原
任何抗原
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三、诱导性免疫耐受形成的条件
2.机体因素 ① 物种:通常家兔、猴及有蹄类动物一般在 胚胎期才能建立免疫耐受性,而小鼠、大 鼠即使在出生后也能诱发产生耐受。即使 同一种属动物的不同品系,其诱发耐受的 难易程度也各异。 ② 免疫系统状态:胚胎期>新生期>成年期 ③ 免疫机制措施的应用
免疫球蛋白及其超家族ppt课件
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• 针对某一线性决定簇和构象决定簇的特 异性抗体可用来确定某一蛋白处于变性 状态还是自然状态。
• 蛋白质可能倾向于共价修饰,如磷酸化 或特异性的蛋白裂解,改变共价结构, 可产生新的抗原表位。(图)
• 大分子物质可形成多个抗原决定簇。如 蛋白质由单体构成,具有多价性,可与 一个抗体上的多个结合位点或多个抗体 结合。
• 五类免疫球蛋白—IgG,
IgM,IgA,IgE,IgD的 单体分子结构都是相似的,
即是由两条相同的重链 (heavy chain,H链)和两条 相同的轻链(light chain,L 链)四条肽链构成的“Y” 字形的分子。 IgG,IgE,血 清型 IgA,IgD均是以单体 分子形式存在的,IgM是以 五个单体分子构成的五聚 体,分泌型的IgA是以二个 单体构成的二聚体。
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3. 重链与轻链的连接
• 重链与轻链间的相互作用包括共价连接和非共 价连接。
• 共价连接存在于以二硫键连接的轻链羧基端和 重链CH1区;非共价连接主要来自于CL区与 CH1区以及VL与VH之间的疏水作用。
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二 抗体分子与抗原的结合
• 生物性抗原的结构特征 • 抗体与抗原结合的结构基础 • 抗体与抗原结合的亲和力和亲合力
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(一)重链(heavy chain, H链)
• 重链大约是由 420~440个氨基酸组成,分子重大约为 50000~77000,两条重链之间由一对或一对以上的二硫键(S-S-)互相连接。
• 重链从氨基端(N端)开始最初的110个氨基酸(约占整个重链的 1/4)的排列顺序以及结构是随抗体分子的特异性不同而有所 变化,这一区域称为重链的可变区(variable region,简称V区),它 赋予抗体以特异性。
免疫球蛋白金伯泉
2)与肥大和嗜碱性粒细胞上的FcR结合介导I 型超敏反应;
3)靶细胞上的抗原决定簇结合IgG的Fab段, 而抗体的Fc段与NK细胞上的FcR结合,发挥抗 体依赖性细胞介导的细胞毒作用(Ab dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)。
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免疫教研室
前言:抗体的概念 免疫球蛋白的概念 (掌握) 第一节:免疫球蛋白分子的结构(掌握)
第二节:免疫球蛋白分子的异质性(自学) 第三节:免疫球蛋白的功能(掌握) 第四节: 各类免疫球蛋白的特性和功能(熟悉)
第五节:人工制备抗体(了解)
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单克隆抗体及其制备原理
前言
②pFc’:为小分子多肽碎片,无 生物学活性。
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第三节 免疫球蛋白的生物学活性
特异结合相应抗原
IgG:二价 IgM: 五价 sIgA: 四价
Ig与Ag的结合具有高度特异性,必需是超变区与抗 原的空间构象完全吻合。与抗原结合后,可介导体 内的多种生理和病理效应(中和病毒、毒素,介导 炎症反应),体外可产生凝集、沉淀现象用于检测 等
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一 多克隆抗体
二
用抗原免疫动物后获得的免疫血清
(抗血清)由不同克隆的B细胞针对不
同抗原决定簇所产生。
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一、多克隆抗体
(polyclonal antibodies,pAb)
多价抗原
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二、 单克隆抗体
概念:
一个B细胞针对一个抗原决定簇所产生的一种特异性 抗体,称为单克隆抗体
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Diversity - Different Classes and Subclasses IgM Igm IgG Igg IgA Iga IgE Ige IgD Igd
Diversity - Different Sequences and Specificity
各 类 免 疫 球 蛋 白 的 生 物 学 活 性
J
95 96A 96 97
TGGACG P
-
-
T
TGGACG P
- WT
TGGACG P
- RT
TGGACG P
-
P
T
TGGACG P
-
P
T
TGGACG P
PWT
V(D)J重 组时接头处 的变化:
P核苷酸和 N区的形成
D基因形成的多样性
6种阅读框架 D-D融合 10% DIR基因 7% 估算: 1014
酸 相 50 残 应 40 基位 的 置 30 变上 异 氨 20 率基
10
0
抗体分子的多样性
CDR3
CDR1
CDR2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 Igl 链 的 氨 基 酸 序 列
• 这些VH 基因片段对分为7个家族VH 1~ VH 7, 其中VH 3是最大的家族,其次为VH 1、 VH 4家族。
• 同一家族中核苷酸序列的同源性至少为80 %,同一家族的片段并不群集在一起,而 是混杂分布。
• VH片段中有些是不表达的非功能性片段, 功能性片段有65个。
重链的基因结构:人
功能性片段
二 免疫球蛋白基因重排
• 免疫球蛋白基因重排(Ig gene rearrangement)是通过一组V(D)J重组酶 (recombinase)的作用而实现的。
• 其作用包括识别位于V、(D)、J基因片段两 侧的保守序列,切断以及修复DNA等。
• 这保守序列称为重组信号序列 (recombination signal sequence,RSS)。
Fc片段很快就能结晶(fragment crystalizable), 相应于CH2、CH3、CH4的部分。 Fc介导抗体的效应功能,和细胞或其他效应分 子起作用,如结合细胞和补体等。
抗体分子片段
胃蛋白酶
F(ab’)2由两个Fab和联结的铰链区组 成。
由于F(ab’)2是双价的,能同时结合两 个表位,因而能起沉淀和凝集反应。
3. 体细胞突变: 成熟B细胞 经抗原刺激后产生
局限于V区的高频率随机突变 亲和力成熟
受体编辑(receptor editing) 和免疫耐受
Ig可变区的再次重组
再 次 重 组
自身抗原结合诱发再次重组— —受体编辑
克隆选择机制→受体选择机制
• 分泌型的IgM和IgA可具有多聚体的形式。
• IgM分子是五聚体,在粘膜分泌液中的IgA 是二聚体,它们的单体以二硫键和称为J链 的多肽链彼此相联。
IgM和SIgA结构示意图
铰链区
Ig的铰链区及其功能
• Ig中只有IgD、IgG、IgA有铰链区,IgM和 IgE没有,但其还有相对的弯曲性(在相应于铰
Fv是保留抗体结合能力的最小单位,由 VH+VL构成。
5 Ig基因和抗体的多样性
• Ig不同于其他蛋白在于其肽链由两部分构成,
V区和C区。
但为何会有
• 它们是由两个基因编码的。 如此多的 • 基因重排(gene rearrangement):?V基?因? • V基因由几个分隔在不同位置的基因片段在
V(D)J重组的缺失机制(a) 和倒转机制(b)
抗体多样性的来源
1. 胚系基因所携带的信息
VH D JH VK JK
50×25×6×40×5=1.5×106
2. B细胞个体发生过程中, 重组 时CDR3所形成的多样性(不 依赖抗原)
●接头处的多样性
VJ重组时接头处的变化
V
CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC CCTCCC
一、重组信号序列
(recombination signal sequences, RSS)
二、重链可变区的VDJ重组
可变区V(D)J重组机制
通过RSS形成茎襻状结构
12/23 base pair role (1+2 turn role)
κ: V-12 23-J
λ: V-23 12-J
H: V-23 12-D-12 23-J
3、可变区和恒定区
• 可变区和抗原识别有关,决定抗体识别的 特异性,而恒定区和效应功能相关。
• 此外在Y形分子伸出的两臂和主干之间还有 个可弯曲的铰链区(hinge R),能改变两个 结合抗原的Y形臂之间的距离。
• 两臂之间的角度可有自0°到90°的变化, 这样有利于两臂同时结合位于抗原上分布 于不同位置的表位。
• 它们决定了Ig或Ab的类别或同种型,即IgM、IgD 、IgG 、 IgA 和IgE。
• 其中有些类别还再Байду номын сангаас为亚类。
• 例如: • 人的γ链有4种:γ1、γ2、γ3、γ4。 • 小鼠的γ链也有4种:γ1、γ2a、γ2b和γ3。人的α
链还分为α1、 α2两种。 • 因此人类免疫球蛋白的类别包括亚类共有9种,小
单克隆抗体
Ig基因结构
抗体——生物体内最奇妙的分子
• 无限的多样性(diversity)
• 功能与结构的双重性
•
可变区——抗原结合
•
恒定区——生物学效应功能
• 分泌型和膜型表达
一 抗体的基本结构分类及功能区
Ig是血液和组织液中的一类糖蛋白。 其主体是体液免疫应答的主要效应分子—
—抗体(Ab)。 机体能产生Ab的种类是十分惊人的。
1、抗体的基本结构
抗体的基本结构
Ig分子基本结 构是由四个肽 链组成的。
包括二条较小 的轻链和二条 较大的重链。
轻链与重链之 间是由二硫键 连接形成Ig分 子单体。
2、Ig的肽链及其分类
• 轻链有两种: • κ链和λ链。一个Ig分子只能具有两种链中的
一种。 • 重链分5种: • μ、δ、γ、α、ε链。
链区的部位为其他结构)。
• 各类抗体的铰链区的长度及氨基酸的顺序 也有不同;人IgD的可伸展的距离最大, IgG4和两种IgA的弯曲度就没有这么大。
4 功能性抗体片段
• 免疫球蛋白的分子还有一个特点,即其中 有些部分容易酶解,所以在一定条件下, 可以解离为各种片段。
• 常用的酶为木瓜蛋白酶(papain)和胃蛋白酶 (pepsin)。
• 是指具有开放阅读框(ORF),并在B细胞发生过程 中重排过的片段。
• 人的D基因片段接在VH基因片段之后.约有27个 功能性片段;其后为6个功能性JH片段。
• 但人的VH 和D基因片段,除了在第14条染色体外,根据染色体定位和 杂交等方法发现在其他染色体上也有,在第15、16条染色体共检出 24个VH 片段,在第15条染色体上还检出D片段,然而它们都不属于 VH功能性基因。
第二节 免疫球蛋白及其遗传
与抗体有关的诺贝尔奖获得者
1901 1908
1972 1977 1984
1987
von Bering
Ehrlich & Metchnikoff Edelman & Poter
Yalow
Koler,Milstein & Jerne
Tonegawa
血清治疗 抗体生成、吞噬
抗体分子结构 放射免疫测定
B细胞发育过程中被带到一起拼接而成。
• 编码人和小鼠轻重链的Ig基因分别位于不同的染 色体上,总体分为编码V区和C区的两大部分。
• 重链的胚系基因中有许多基因片段(gene segment)
• 包括:众多的V基因片段(variable segment), 多个D基因片段(diversity segment)和几个J基因 片段(joining segment)。
IgG分子的基本结构及其片段
VL,CL分别代表轻链的V 区和C区; VH,CH1,CH2,CH3 重链的V区和C区的3个结 构; Fv VH+VL; S-S 二硫键; … 虚线代表酶切位置
抗体分子片段
木瓜蛋白酶
名称由来:有抗原结合的功能(fragment antigen biding),由一个轻链和部分重链(VH+CH1)构成。
对来自不同B细胞克隆的Ig轻链氨基酸序列进行比较,发现V区的变化 主要集中在3个分别由6-10个氨基酸残基组成的狭小区域内。这3个区 又被称作高可变区或互补决定区(CDR),参与抗原结合部位的组成。
(一)重链基因
• 人重链可变区基因定位在第14条染色体长 臂上,跨度约有1100kb。
• 约包括95个VH基因片段,在不同的单元型 中VH基因片段的数目可以有些不同,这主 要因为有一些VH 基因片段的插入或缺失。
重链的基因结构:鼠
小鼠的重链基因
• 小鼠的重链基因位于第12条染色体上,其 VH基因片段数变化很大,从100到1000以 上,这是随着检测方法和小鼠品系变化而 不同。
• 根据同源性可分为14个家族,不同于人的 是很多家族的片段集群在一起。
(二)κ链基因
κ链的基因结构及重组
(三)λ链基因
λ链的基因结构