药物化学结构与生物活性的

甲基的引入可改变分子的构象。 芳环上的甲基首先被代谢氧化。
卤素
氟在药物修饰时很重要 键能：C-F > C-H > C-Cl > C-Br > C-I 电负性: F > O> N，额外增加氢键。 原子半径：接近于氢，三氟甲基的体积与氯相近，对药物立
体因素影响较小。 引入氯原子可增加分子的脂溶性、吸电子性的代谢阻碍。
药效构象：是药物与受体分子间相互适配和诱导契 切合时药物分子的构象（pharmacophoric conformation)
药效构象未必是最低能量构象。两者能量差可允许 5-7 kcal/mol，药物与受体相互作用释放的能量足 可以补偿两种构象能量差。
构象等效性：有相同作用机理的和引起相同药理或 毒理效应的不同结构药物分子具有共同的药效构 象。
乙酰胆碱药效构象的证明
+N(CH3)3
CH3COO
+N(CH3)3
OCOCH3 翻转式
交叉式
+N(CH3)3 OCOCH3
CH3COO+N(CH3)3
交叉式
重叠式
+N(CH3)3
CH3COO
反式
证明为反式
CH3COO
+N(CH3)3
顺式
三环类抗精神病药物的拓扑结构分析
H
S
N
N
H
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
(C lH 2C H 2C )2N
M elphalan
CH2
H C COOH NH2
肿 成 氨
瘤 蛋 基
细 白 酸
胞 质 在
在 的 癌
某 速 细
个 度 胞
繁 较 快
育 高 速
阶段合 ,要 求 浓集。
L>D
HO
H
NH2
N
HO
COOH
O HO
HO
COOH
多巴胺前药
NH + 谷 氨 酸 + CO2
磷酸基
2
d
)
静电作用能
偶极-偶极相互作用：广泛存在于药物与 受体的作用 有方向性
1 1
2 2 r
2x 1x 2xc o s 1xc o s 2
E =
xd 3
焓(ΔG)作用—静电作用能
• 氢键相互作用：有方向性，氢给体和氢接受体。 氢接受体为N和O原子
• 诱导作用—分子内电荷的的重新分布 • 电荷转移作用—分子间电荷的重新分布
羧基对药物活性影响取决于他在分子中所占的 比重。苯酚、水杨酸和芳乙酸类抗炎药
若羧酸的引入失去活性，则形成酯或酰胺常常 恢复活性。
酰胺可以同生物大分子形成氢键多肽类药物中 酰胺的氢键作用对生物活性影响较大。
碱性基团：胺、脒、胍和含氮杂环。
酰基
药物分子中的酰基的生物活性表现，是参与 了机体或病原体的酰化反应。
O
OH
吗啡
O
R
S
N
R2
O COOH
O
R
S
N O
R1
COOH
药动团
天然氨基酸：L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运
O
O H CH2 C COOH HN NH2 O CH3
枯草 杆菌溶素是葡萄糖胺合成酶 和克多糖合成酶的抑制剂素 ， 环
氧是药效团。可被细菌的二肽酶 系统主动转运。
B ac ily sin
NH2
(OH)2
OH OH
HO
HO
A旋转体
HO OH
NH2
HO OH
NH2
B旋转体
NH2 trans
NH2 trans
二氢吡啶拮抗剂的构象
H3COOC
NO2 COOCH3
H3C
N H
CH3
硝苯地平 钙离子通道拮抗剂
治疗高血压
H3COOC
( )n O
O
H3C
N H
CH3
n=0-6
n=0,1 无拮抗作用 n=2-6拮抗作用 逐渐增大
HO O H H 3C
O
O OH
O HN
CO
O
OH AcO
O
O
CO
多西他赛
结晶态
水中
熵（ΔS)作用—不利的作用
• 构象限制：柔性分子的构象群因与受体之结合而 受限，键的旋转受阻，熵受损；
低能构象体：高能构象体 55:45 85:15 99.5:0.5 99.9:0.1
势能差值(kJ/mol)
0.42 4.2
明显转阴作用
DNA 潜入剂或干扰剂
CH3 HO
NN CH3
白叶藤碱
N N O
喜树碱
O O
H3CO O
O H3CO
COOCH3 COOCH3
O O
连苯双酯
HO
O
OH 茶多酚
OH OH
OH OH
OH OH
O OH O OH
OCH3O OH OGlucose 柔红霉素 阿霉素
N OH O
N OH
OH NH2
• 分子识别是受体－配体结合的推动力，分子间互 补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电 作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致 系统能量的下降
药物作用的特异性
• 药物分子与靶标的相互作用是产生药效(包括 毒性)的分子基础
• 大多数药物与受体靶标的结合是非共价键作 用
• 支配分子识别和结合的作用力分为两方面： 焓作用和熵作用
d q1
q1 x q2
E=
q2
xd
酸性和碱性氨基酸残基，磷酸基，胍基
水的介电常数79，疏水环境为40，蛋白质表面 为28，蛋白质内部4
静电作用能
• 离子-偶极相互作用：有方向性 • 作用弱于离子-离子相互作用 • 属于长程作用 • 金属离子与抑制剂的结合
q
r
d
Nxqx xcos
E=
2
x( r
第四章、药物化学结构与生物活 性的关系（构效关系）
分析解释药效团、药动团、毒性基团、 基团变化、药效构象和手性等因素对药物 发生作用的影响
药物作用的特异性—分子识别
• 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在 生命现象和药物作用中起中心作用
• 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结 合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进 行信息处理的基础
磷酸基是构成 核酸的组分， 连接药物分子 有助于向细胞 内转运。
O P OH O OH CH3
O O P OH
OH
O P OH O OH
药效团
磷霉素 抑制病毒细胞膜结构形成
O CH3
O
甲萘醌
止 血 药 维 生 素 K4
NH2 H O
N P OH
H 3C
OH
L
O CH3
药动团 药效团
抗感染药阿拉磷 阻断细菌和真菌细胞壁合成
wk.baidu.com
CHCH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪（安定药）
阿米替林（安定，抗抑郁）
° ° °
° ° °
N CH2CH2CH2N(CH3)2
丙米嗪（抗抑郁）
° ° °
多巴胺与受体结合的优势构象
多巴胺Dopamine是神经系统的重要递质，多巴胺系统功能 紊乱，引起阿次海默病、帕金森病和精神分裂等。
HO
NH2 HO
Cl CN
Cl
OH
Cl CN
Cl
阳离子相互作用
H O
CH3 CH3
N CH2 CH3
CH2
O
C
CH3
O
NH3
偶极 偶极相互作用 离子 偶极相互作用
熵（ΔS)作用—有利的作用
• 有利的熵变：疏水作用。烷基与烷基相互作用，强度 与烷基数成正比。
水分子
+ 受 体
药物
药物 受体复合物
• 疏水固缩作用(hydrophobic collapse)
OH O O
二甲胺基四环素
DNA 潜入剂或干扰剂
抗病毒和抗癌作用：喜树碱，阿霉素，柔红 霉素，连苯双酯，白叶藤碱，茶多酚，二 甲胺基四环素等
有一个共平面， HO
根据已有活性强的改造
改变药代，减小毒性，
以茶多酚维母核计算机模拟
CH3
NN CH3
Design and Synthesis of Farnesyltransferase Inhibitors
有机磷农药的毒性表现在乙酰胆碱酯酶中心 的丝氨酸的羟基发生了不可逆的磷酰化。
阿司匹林的乙酰基与环氧合酶中心反应，发 生不可逆抑制作用。
青霉素或头孢菌素的β-内酰胺环的酰化作用， 抑制了细菌细胞壁的合成。
烷基
烷基的引入影响酯水分配系数logP(正辛醇/ 水）。直链甲基的引入增加酯溶性，支链 甲基的引入，由于熵效应使分子紧缩，有 利于在水中溶解。
连苯双酯的药效构象
O O
H 3C O H 3C O
O O
五味子丙素 保肝作用
O O
CH3 H3CO CH3 H3CO
O O
COOCH3 COOCH3
连苯双酯
连苯双酯无活性 UV:nm >nm 269 nm 活 性 : > 非 对 称 分 子 ,水 溶 性 和 生 物
利 用 度 好 ,保 肝 作 用 最 好 .
Cancer Cells and Chemotherapy
• Gene mutated
• It results in the fundamental rules of cell behavior breaking down.
• The growth of normal cells is carefully regulated to meet the needs of the whole organism; Cancer cells replicate autonomously and continuously, ultimately invading and interfering with the function of normal tissues.
• 硝基是多种化疗药物的必须基团，引入硝基 使得酯溶性增加，偶极矩增加，体内存留时 间加长。体内易还原为氨基而发生作用。如 9-硝基喜树碱。
药效构象
构象：是由于分子中单键的旋转，造成原子在空间 不同的排列状态所形成的异构现象。围绕单键旋 转所需的能量较小（5 kcal/mol),结晶的分子构象 是势能较低的优势构象之一，结晶构象未必是最 低能量构象。
HO HO
O OCH3 OH
O
Cl
N
N
H
N O
雷莫司汀
O
Cl
Cl
N
N
H
N O
卡 莫 司 汀 抗肿瘤药
OH
HO HO
O
O
O
H
N
P
OH
HN
葡环磷酰胺
Cl 提 高 了 药 物 分 子 水 溶 性 、 增 加 了 选 择 性 ；
Cl
氨基糖甙类抗生素：链霉素、新酶素、卡那霉素、柔红霉素 和阿霉素
毒性基团
• 环氧化物和可生成阳碳离子的基团，如芳烃、烯、 炔烃、环丙基及含杂原子的类似物。
OH
COOH
O
O P OH 癌 组 织 内 磷 酸 酯 酶 活 性 高
OH
使得药物有选择性
HO
OH
胆酸
O
药动团
(C lH 2 C H 2 C )2N
O 趋器官的药动团
雌 莫 司 汀 E stram ustin e
在前列腺癌组织内特异性水解
糖
糖、氨基酸和核酸是储存和携带信息的载体； 细菌和病毒感染是细胞表面识别和结合的结果； 免疫系统疾病和癌症伴随着细胞表面糖结构发生改变引起细胞调控机制出错； 糖与药物结合有特异性药理作用； 药物的糖苷较容易透入细胞，结合不同糖透入速率不同，因而产生选择性。
• N-氧化物、N-羟胺、胺类机在体内可以转化为胺 的化合物
• 烷基硫酸酯或磺酸酯及卤代硫醚类 • Β-内酯及醌类 • 可生成阳碳离子或自由基的卤代烷，如COCH2Cl,
SCH2CH2Cl, N(CH2CH2Cl)2;含卤素的芳烃和硝基芳 烃。
基团变化对活性的影响
酸性基团：磺酸基、磷酸基、羧基。
增加药物的水溶解性，有助于药物的摄取，有 时会引起活性消失。
H 3C O O
O H 3C O
O O
COOCH3 COOCH3
连苯双酯 难合成
H 3C O O
O O
O H 3C O
COOCH3 COOCH3
连苯双酯 已成药
手 性 : (+) active
(-) inactive
H 3C O O
O O
O H 3C O
COOCH3 CH2O H
双环醇 换 代 产 品 ,强 于 连 苯 双 酯 对乙肝患者的血清病毒有
溴和碘较少用于药物修饰，它们是好的离去基团，但苯环上 的溴稳定。
H O
O
O H O H O
F O
氟 美 松
O
O C F3
H N
F H N N N
N
N
SC H 2
N H
O
N
ON H O O
C l
C l
Lansoprazole
H O
降 亚 药 可 乐 定
• 羟基可改变药物的极性、溶解性和氢键作用
• 巯基由于其稳定性差和亲和性强不用作药物 修饰，但可与体内离子结合，含离子的酶抑 制剂改造可以应用。巯基丙醇是重金属中毒 的解毒剂。
12.6
21.9
• 转动和平动自由度受阻：药物被结合在受体上， 失去三个平动与三个转动自由度，需要从系统的 焓变得到补偿。
药效团概念
• 是药物化学和分子设计中的重要概念 • 化合物呈现特定生物活性所必需的原子、
基团或结构片断，及其在空间的分布。 • 药效团是一组相同作用机理的分子所共有
的结构特征。 • 确定药效团的程式：确定化合物的构象；
焓(ΔG)作用—静电作用能
• 离子-离子相互作用 • 离子-偶极相互作用 • 偶极-偶极相互作用 • 氢键作用 • 诱导作用 • 电荷转移作用 • π-正离子相互作用
RH N
HH
O
R'
C
O
RH
N
I
HH
RH
N
NR3
HH
OC
NR3
O
HO
C
OH C
N
静电作用能
离子-离子相互作用：相反电荷发生库仑引力：长 程作用，无方向性，分子的初始识别
确定叠合规则；找出共同特征。 • 药效团的应用：数据库搜寻和新分子的设
计
药效团表示法
• 药效团包括：氢键给体，氢键接受体，正电中心， 负电中心，疏水中心，芳环质心。
• 由三个特征元素构成的药效团，有三个距离约束； 四个特征元素的药效团包括6个空间距离。
药效团和基本结构
N
阿片类镇痛药
N CH3
HO