药物化学结构与生物活性的

连苯双酯的药效构象
O O
H 3C O H 3C O
O O
五味子丙素 保肝作用
O O
CH3 H3CO CH3 H3CO
O O
COOCH3 COOCH3
连苯双酯
连苯双酯无活性 UV:nm >nm 269 nm 活 性 : > 非 对 称 分 子 ,水 溶 性 和 生 物
利 用 度 好 ,保 肝 作 用 最 好 .
d q1
q1 x q2
E=
q2
xd
酸性和碱性氨基酸残基，磷酸基，胍基
水的介电常数79，疏水环境为40，蛋白质表面 为28，蛋白质内部4
静电作用能
• 离子-偶极相互作用：有方向性 • 作用弱于离子-离子相互作用 • 属于长程作用 • 金属离子与抑制剂的结合
q
r
d
Nxqx xcos
E=
2
x( r
焓(ΔG)作用—静电作用能
• 离子-离子相互作用 • 离子-偶极相互作用 • 偶极-偶极相互作用 • 氢键作用 • 诱导作用 • 电荷转移作用 • π-正离子相互作用
RH N
HH
O
R'
C
O
RH
N
I
HH
RH
N
NR3
HH
OC
NR3
O
HO
C
OH C
N
静电作用能
离子-离子相互作用：相反电荷发生库仑引力：长 程作用，无方向性，分子的初始识别
• 硝基是多种化疗药物的必须基团，引入硝基 使得酯溶性增加，偶极矩增加，体内存留时 间加长。体内易还原为氨基而发生作用。如 9-硝基喜树碱。
药效构象
构象：是由于分子中单键的旋转，造成原子在空间 不同的排列状态所形成的异构现象。围绕单键旋 转所需的能量较小（5 kcal/mol),结晶的分子构象 是势能较低的优势构象之一，结晶构象未必是最 低能量构象。
Cl CN
Cl
OH
Cl CN
Cl
阳离子相互作用
H O
CH3 CH3
N CH2 CH3
CH2
O
C
CH3
O
NH3
偶极 偶极相互作用 离子 偶极相互作用
熵（ΔS)作用—有利的作用
• 有利的熵变：疏水作用。烷基与烷基相互作用，强度 与烷基数成正比。
水分子
+ 受 体
药物
药物 受体复合物
• 疏水固缩作用(hydrophobic collapse)
乙酰胆碱药效构象的证明
+N(CH3)3
CH3COO
+N(CH3)3
OCOCH3 翻转式
交叉式
+N(CH3)3 OCOCH3
CH3COO+N(CH3)3
交叉式
重叠式
+N(CH3)3
CH3COO
反式
证明为反式
CH3COO
+N(CH3)3
顺式
三环类抗精神病药物的拓扑结构分析
H
S
N
N
H
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
甲基的引入可改变分子的构象。 芳环上的甲基首先被代谢氧化。
卤素
氟在药物修饰时很重要 键能：C-F > C-H > C-Cl > C-Br > C-I 电负性: F > O> N，额外增加氢键。 原子半径：接近于氢，三氟甲基的体积与氯相近，对药物立
体因素影响较小。 引入氯原子可增加分子的脂溶性、吸电子性的代谢阻碍。
• N-氧化物、N-羟胺、胺类机在体内可以转化为胺 的化合物
• 烷基硫酸酯或磺酸酯及卤代硫醚类 • Β-内酯及醌类 • 可生成阳碳离子或自由基的卤代烷，如COCH2Cl,
SCH2CH2Cl, N(CH2CH2Cl)2;含卤素的芳烃和硝基芳 烃。
基团变化对活性的影响
酸性基团：磺酸基、磷酸基、羧基。
增加药物的水溶解性，有助于药物的摄取，有 时会引起活性消失。
有机磷农药的毒性表现在乙酰胆碱酯酶中心 的丝氨酸的羟基发生了不可逆的磷酰化。
阿司匹林的乙酰基与环氧合酶中心反应，发 生不可逆抑制作用。
青霉素或头孢菌素的β-内酰胺环的酰化作用， 抑制了细菌细胞壁的合成。
烷基
烷基的引入影响酯水分配系数logP(正辛醇/ 水）。直链甲基的引入增加酯溶性，支链 甲基的引入，由于熵效应使分子紧缩，有 利于在水中溶解。
磷酸基是构成 核酸的组分， 连接药物分子 有助于向细胞 内转运。
O P OH O OH CH3
O O P OH
OH
O P OH O OH
药效团
磷霉素 抑制病毒细胞膜结构形成
O CH3
O
甲萘醌
止 血 药 维 生 素 K4
NH2 H O
N P OH
H 3C
OH
L
O CH3
药动团 药效团
抗感染药阿拉磷 阻断细菌和真菌细胞壁合成
O
OH
吗啡
O
R
S
N
R2
O COOH
O
R
S
N O
R1
COOH
药动团
天然氨基酸：L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运
O
O H CH2 C COOH HN NH2 O CH3
枯草 杆菌溶素是葡萄糖胺合成酶 和克多糖合成酶的抑制剂素 ， 环
氧是药效团。可被细菌的二肽酶 系统主动转运。
B ac ily sin
溴和碘较少用于药物修饰，它们是好的离去基团，但苯环上 的溴稳定。
H O
O
O H O H O
F O
氟 美 松
O
O C F3
H N
F H N N N
N
N
SC H 2
N H
O
N
ON H O O
C l
C l
Lansoprazole
H O
降 亚 药 可 乐 定
• 羟基可改变药物的极性、溶解性和氢键作用
• 巯基由于其稳定性差和亲和性强不用作药物 修饰，但可与体内离子结合，含离子的酶抑 制剂改造可以应用。巯基丙醇是重金属中毒 的解毒剂。
第四章、药物化学结构与生物活 性的关系（构效关系）
分析解释药效团、药动团、毒性基团、 基团变化、药效构象和手性等因素对药物 发生作用的影响
药物作用的特异性—分子识别
• 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在 生命现象和药物作用中起中心作用
• 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结 合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进 行信息处理的基础
HO HO
O OCH3 OH
O
Cl
N
N
H
N O
雷莫司汀
O
Cl
Cl
N
N
H
N O
卡 莫 司 汀 抗肿瘤药
OH
HO HO
O
O
O
H
N
P
OH
HN
葡环磷酰胺
Cl 提 高 了 药 物 分 子 水 溶 性 、 增 加 了 选 择 性 ；
Cl
氨基糖甙类抗生素：链霉素、新酶素、卡那霉素、柔红霉素 和阿霉素
毒性基团
• 环氧化物和可生成阳碳离子的基团，如芳烃、烯、 炔烃、环丙基及含杂原子的类似物。
药效构象：是药物与受体分子间相互适配和诱导契 切合时药物分子的构象（pharmacophoric conformation)
药效构象未必是最低能量构象。两者能量差可允许 5-7 kcal/mol，药物与受体相互作用释放的能量足 可以补偿两种构象能量差。
构象等效性：有相同作用机理的和引起相同药理或 毒理效应的不同结构药物分子具有共同的药效构 象。
CHCH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪（安定药）
阿米替林（安定，抗抑郁）
° ° °
° ° °
N CH2CH2CH2N(CH3)2
丙米嗪（抗抑郁）
° ° °
多巴胺与受体结合的优势构象
多巴胺Dopamine是神经系统的重要递质，多巴胺系统功能 紊乱，引起阿次海默病、帕金森病和精神分裂等。
HO
NH2 HO
2
d
)
静电作用能
偶极-偶极相互作用：广泛存在于药物与 受体的作用 有方向性
1 1
2 2 r
2x 1x 2xc o s 1xc o s 2
E =
xd 3
焓(ΔG)作用—静电作用能
• 氢键相互作用：有方向性，氢给体和氢接受体。 氢接受体为N和O原子
• 诱导作用—分子内电荷的的重新分布 • 电荷转移作用—分子间电荷的重新分布
羧基对药物活性影响取决于他在分子中所占的 比重。苯酚、水杨酸和芳乙酸类抗炎药
若羧酸的引入失去活性，则形成酯或酰胺常常 恢复活性。
酰胺可以同生物大分子形成氢键多肽类药物中 酰胺的氢键作用对生物活性影响较大。
碱性基团：胺、脒、胍和含氮杂环。

酰基
药物分子中的酰基的生物活性表现，是参与 了机体或病原体的酰化反应。
OH O O
二甲胺基四环素
DNA 潜入剂或干扰剂
抗病毒和抗癌作用：喜树碱，阿霉素，柔红 霉素，连苯双酯，白叶藤碱，茶多酚，二 甲胺基四环素等
有一个共平面， HO
根据已有活性强的改造
改变药代，减小毒性，
以茶多酚维母核计算机模拟
CH3
NN CH3
Design and Synthesis of Farnesyltransferase Inhibitors
OH
COOH
O
O P OH 癌 组 织 内 磷 酸 酯 酶 活 性 高
OH
使得药物有选择性