第六章兽药残留检测技术磺胺类

三文鱼饲喂30mg/(kg·d),连喂10日,休药7~10天血浆中残 留量约12mg/kg,肌肉在喂服后立刻采样测定,测得平均残 留量10740µg/kg,停药30天和40天肌肉中平均残留量为 100µg/kg和10µg/kg。
磺胺二甲嘧啶
近年来细菌对本品的耐药性增高,尤其是链球菌属、奈瑟菌 属以及肠杆菌科细菌。主要用于巴氏杆菌病、乳腺炎、子 宫炎、呼吸道及消化道感染,亦用以防治兔、禽球虫病和猪 弓形虫病。
第六章 兽药残留检测技术
第五节 磺胺类药物残留的危害分 析与检测方法
一、概述
磺胺类(Sµlfonamides)药物是兽医上较常用的一 类合成抗感染药物,具有抗病原体范围广、化学 性质稳定、使用方便、易于生产等优点。
磺胺药种类繁多,兽医上常用的有10余种(图) 。
磺胺药单独使用,病原体易产生耐药性,与抗菌增 效剂如TMP(甲氧苄啶)等联用,抗菌范围扩大,疗 效明显增强,用来治疗畜禽肠道感染、乳腺炎、 肺炎等疾病。
猪、牛用药后14~42天,肝、肾和注射部位的母药 残留在总残留中占很低的百分比,同时肌肉和脂 肪的残留量低于检测方法的测定限。猪皮中含 相当高的母药残留,而且降解和消除都比牛快,残 留量相应亦低。
二、样品处理
常用的磺胺类药物,除少数外,一般具有以下的基本结构:
磺酰氨基的酸性表现在 N1上的活泼氢原子,其酸 性的大小取决于N1上的 取代基R。R的吸电性 越大,则其酸性越强。
奥美普林的最高平均残留量:血浆1.5mg/kg、肌肉 3.7mg/kg、肝9.1mg/kg、肾166.0mg/kg;消除半衰期:血浆 63h、肌肉143h、肝95h、肾410h。
磺胺喹恶啉
别名磺胺喹沙啉,为类白色或淡黄色粉末,无臭,不溶于水, 溶于甲醇、乙醇,易溶于碱性溶液。
磺胺喹恶啉属磺胺类药兼有抗球虫作用,广泛用于养禽业, 治疗鸡鸭的家禽霍乱及球虫病。
磺胺药尚可经肠液、胆汁分泌排出,也可由乳汁排泄,但 量较少。
常见磺胺药
磺胺嘧啶 三甲氧苄啶 磺胺二甲嘧啶 磺胺二甲氧嘧啶 磺胺喹恶啉 磺胺噻唑 巴喹普林
磺胺嘧啶
属广谱抑菌剂,用于各种动物敏感菌的全身感染。 内服易吸收,排泄较缓慢,血药浓度易达到有效水平。 磺胺嘧啶与血浆蛋白的结合率低,脑脊液中的浓度比其他
BQP抗菌谱与其他磺胺类药相近,同时又是磺胺等抗菌 药物的增效剂。主要用于牛的肺炎及肠炎、腐蹄病、脐 部感染、感染性外伤、感染性角膜结膜炎、非泌乳期牛 的木舌病和放线菌下颌肿块;猪胃及肠道感染、胸膜肺 炎、乳腺炎、子宫炎、无乳综合症等;狗的泌尿系、呼 吸系、胃肠道及皮肤感染。
巴喹普林
内服生物利用度高且分布广泛、体内的消除半 衰期长。猪肌注的休药期为28天,牛肌注和内服 的休药期分别为28天和21天。奶牛用药后的弃 乳期为4天。主要经胆汁和肾排泄。
家禽内服后吸收迅速,但排泄缓慢,残留在组织器官及鸡 蛋中时间长。
兔饲喂100mg/kg,一日两次、连喂5日,肝和肾中残留量较 高,第4天达峰值。休药7~8天,肝、肾和血浆中的残留量 降到0.1mg/kg。
磺胺噻唑
抗菌作用比磺胺嘧啶强,能抑制细菌的二氢叶酸合 成酶,阻碍细菌的叶酸合成,抑制细菌生长和繁殖。
家禽饲服后吸收快而排泄慢,作用维持时间长。肝和肾中 有较高的药物浓度,血浆蛋白结合率为80%~85%。
除肾脏外,其他组织中药物浓度降低至0.1mg/kg或以下需 休药8天。蛋鸡或火鸡内服后,蛋鸡休药6天、火鸡休药8 天,这样组织残留可低于允许限量值(0.1mg/kg)。
体内乙酰化率低,代谢物N4-乙酰磺胺二甲嘧啶主要存在 于血浆、组织和粪中,消除期约7天。
体内分布、代谢
磺胺药在体内分布相当广泛。各种组织和体液均能到达。 以血液中含量最高,肝、肾次之,胸水、腹水、滑膜液、房 水中浓度也较高,并能透过胎盘进入胎儿体内。
磺胺药在神经、肌肉及脂肪组织中的含量则较低。
磺胺药主要在肝脏代谢,代谢方式有乙酰化、羟基化、结 合等,其中以乙酰化为主。
磺胺药乙酰化后失去抗菌作用,且在尿中的溶解度降低,易 在肾小管析出结晶,造成对泌尿道的损害。应注意同服碳 酸氢钠,并增加饮水,可减少或避免其对泌尿道的损害。
根据肠道吸收的程度和临床用途,分为内服难吸收用于肠 道感染的磺胺药、外用磺胺药、内服易吸收用于全身感 染的磺胺药三大类。
除磺胺脒(琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑现已少用)用于肠道 感染、磺胺嘧啶银局部外用外,其他均用于全身性细菌感 染,某些品种亦用于弓形体病、球虫病和住白细胞原虫病 的治疗。
不同的磺胺药抗菌作用强度不同,一般依次为磺胺-6-甲 氧嘧啶(SMM)>磺胺甲基异恶唑(SMZ) >磺胺异恶唑 (SIZ)>磺胺嘧啶(SD) >磺胺二甲氧嘧啶(SDM)>磺胺对甲 氧嘧啶(SMD) >磺胺二甲嘧啶(SM2′) >磺胺邻二甲氧嘧 啶(SDM′)。
在8℃ 的水温,海水鳟鱼投喂混合鱼料(添加磺胺嘧啶和 甲氧苄啶)后,开始时药物消除很快,但到达某一残留量时 基本不再下降,即使休药90天鱼体内的残留量仍可被检出。 因此,在10℃以上的水温,鳟鱼用药(磺胺嘧啶/甲氧苄啶) 后的休药期应为60天,在10℃ 以下的水温不得使用。
三甲氧苄啶
属化学合成抗菌药,曾称“磺胺增效剂”。
吸收后存在形式
磺胺药吸收后,一部分在血浆中保持游离状态(游 离型),一部分与血浆蛋白相结合(结合型),另一部 分在肝脏中高度乙酰化变成乙酰磺胺。
游离型具抗菌作用,且能透过毛细血管进入各种 体液和组织。
结合型无抗菌活性,也不能透入体液或组织中,但 结合较疏松,能不断分解出游离型磺胺。
乙酰化是磺胺的主要代谢产物,无抗菌活性。
磺胺药高,因此是磺胺类药中治疗脑部细菌性感染的首选 药。 鳗鱼内服放射性标记磺胺嘧啶后,以胆和皮中含量最高, 血液、肝和肾次之。
磺胺嘧啶/甲氧苄啶
猪内服磺胺嘧啶/甲氧苄啶后,胃肠道吸收甲氧苄啶较磺 胺嘧啶快,但甲氧苄啶消除期较磺胺嘧啶消除期缓慢。休 药1天甲氧苄啶残留最高的靶组织为肝脏(0.29µg/kg),但 磺胺嘧啶残留最高的靶组织为肾脏(0.23mg/kg)。休药8 天所有组织均检测不出磺胺嘧啶和甲氧苄啶的残留量。
其可溶性钠盐肌肉注射后迅速吸收。吸收后排泄迅 速,单胃动物内服后,在12h内经肾排出约50%,24h约 90%。其半衰期短,不易维持有效血浓度。
在体内与血浆蛋白的结合率和乙酰化程度均较高,其 乙酰化物溶解度比原药低,易产生结晶尿而Baidu Nhomakorabea害肾脏。
巴喹普林
巴喹普林(BQP)是一种新型动物专用的磺胺类药物,最早 由美国Wellcome Foundation 公司于1989年创制,1991年 美国Malhnd Rrodt公司将其与磺胺类药物配成复方制剂 上市。
部分磺胺药及代谢产物在肝内成为水溶性的葡萄糖醛酸结 合物而失去活性。
排泄
内服难吸收的磺胺药,主要由粪便排出;
内服易吸收的磺胺药主要通过肾脏排泄,通过肾小球滤过 或肾小管分泌到达肾小管腔内的药物,有一部分被肾小管 重吸收。重吸收少、排泄快的药物如磺胺异恶唑在尿中 浓度较高,适用于治疗泌尿道感染。主要由肾小管分泌, 重吸收多的药物在尿中浓度低,但在血中有效浓度维持时 间较长,多属长效如SMZ、SMM等。
对溶血性链球菌、肺炎杆菌、淋球菌、葡萄球菌、 脑膜炎球菌、大肠杆菌及痢疾杆菌等有抗菌作用。
用于敏感菌所致的肺炎、出血性败血症、子宫内 膜炎及禽霍乱、雏白痢等。对感染创可外用其软 膏剂。同时也被用作饲料添加剂,增肥犊牛和猪。
磺胺噻唑
内服吸收不完全,马、牛、猪、羊一次内服0.1mg/kg, 其血药峰浓度仅为20mg/L。
羊一次静注107mg/kg后,体内残留消除很快,休药5天组织(肉、 肝、肾、脂肪)中残留量低于0.1mg/kg。
鱼体内的代谢物主要为N-乙酰磺胺二甲嘧啶,少量为羟基化 衍生物和酰基化衍生物。
磺胺二甲氧嘧啶
主要用于防治犊牛、鸡、兔球虫病,亦用于防治鸡传染性 鼻炎、禽霍乱、卡氏住白细胞原虫病、猪狗的弓形体病 及诺卡菌病。
磺胺二甲嘧啶
奶牛内服或肌注后,奶中母药残留量内服较肌注高,但残留消 除期基本相同。例如,休药3天奶中的乳糖结合物和乙酰化 代谢物均低于10µg/kg,休药4天奶中母药残留量均低于 10µg/kg。
猪体内代谢主要以乙酰化为主,血浆和组织中N-乙酰磺胺二 甲嘧啶代谢物浓度最高,其他代谢物(如磺胺二甲嘧啶-寡糖 缀和物、脱氨基磺胺二甲嘧啶等)则次之。组织消除半衰期 10~14h,血浆消除半衰期3~9天。休药18天血浆中残留量接 近允许限量值(0.1mg/kg)。
三甲氧苄啶
三甲氧苄啶以非离子形式从肾排出,24h排出内服量的 40%~60%。少量从胆汁排泄,其浓度比血浓度高。
马、水牛、黄牛、奶山羊和猪静脉注射的消除半衰期分 别为4.2h、3.4h、o.94h、1.43h和2.5h。鸡、鸭约2h。体 内代谢较少,代谢过程包括氮氧化和羟基化,所有代谢物之 和不超过总残留的5%。
内服后吸收迅速而完全,维持有效血药浓度时间较长。
磺胺二甲嘧啶在牛体内的代谢方式有乙酰化、羟基化、结 合等,其中以羟基化为主,其次为乙酰化,代谢物为6-羟甲基 磺胺二甲嘧啶和N-乙酰磺胺二甲嘧啶。
血液和奶中药物浓度最高,肌肉、肾和肝次之。
肌肉、肾和肝中的N-乙酰磺胺二甲嘧啶浓度比母药浓度低, 但肾中的6-羟甲基磺胺二甲嘧啶浓度超过母药浓度。
猪按规定剂量肌注后3~10天,组织中未检出残留量。连续 饲喂10日剂量5mg/(kg·d),休药3天只有一个肌肉样品能检 测到残留量34µg//kg(方法检测限15µ酽kg),休药5天有两个 皮/脂肪样品的残留量为31µg/kg,休药10天为27µg/kg。
三甲氧苄啶
鱼体内吸收和消除取决于水温。鳟鱼喂服20mg/kg,15℃ 水温、用药后6h内血浆中可以检测到残留量,但7℃水温、 血浆中检测不到残留量,即使延长到12h也是如此。鱼体 内肾中残留量最高,皮和血液次之。血药浓度是肌肉浓度 的2~3倍。消除半衰期约24h。主要通过胆汁排泄。
磺胺二甲氧嘧啶
蛋鸡饮服1.0g/L/日或0.5g/L/日,连续5日,蛋中有较高的残留, 蛋清和蛋黄的最高残留可达30mg/kg和9mg/kg;残留降至 0.1mg/kg,蛋清需体药4~6天,蛋黄需休药7天。
与奥美普林(ormethoprim)联用,三文鱼用药后3~8天,两种 药物在血浆和组织中达到一个相对稳定的残留量。磺胺二 甲氧嘧啶的最高平均残留量:血浆14.3mg/kg、肌肉 17.7mg/kg、肝7.4mg/kg、肾6.8mg/kg;消除半衰期:血浆⒛ h、肌肉19h、肝62h、肾45h。
抗菌谱与磺胺相近,它能抑制二氢叶酸还原酶,而磺胺药 则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用,可使细菌的叶酸代谢 受到双重阻断,因而可大幅度提高抗菌活性(可增效数倍 至数十倍),并可减少抗菌菌株的出现。
内服吸收快而完全,体内分布广,组织中浓度一般比血中 浓度高,肺、肾中浓度分别比血中浓度高17倍和10倍,胆 汁中浓度分别比血中浓度高2.5倍和2倍。
(R′=H),两性化合物,可溶于酸或碱溶液。
其化学性质可从四部分结构上表现出来, 即:磺酰胺基(— SO2NHR)、 芳伯氨基(— NH2)、芳环、N1及N4上的取代基。
磺酰胺基
化学性质
本类药物水溶性较低,易溶于极性有机溶剂如乙醇、丙酮、 乙腈、氯仿和二氯甲烷,难溶于非极性有机溶剂。
由于磺胺药具有酸碱两性,通过调节溶液的pH值(pH7~9), 可以使磺胺药呈不同状态,即中性分子还是离子分子,从 而改变水相和有机相的分配系数。
同时也被广泛的用作饲料添加剂,用来增肥 犊牛 和猪。
危害
这种药物可以残留在动物的体内,人食用后对人体产生耐 药性等副作用,尤其是致癌性物质磺胺二甲嘧啶,能引起 人的再生障碍性贫血,粒细胞缺乏症等疾病。
再生障碍性贫血:骨髓造血干细胞和/或造血微环境损伤 性血液病。
粒细胞缺乏症又叫白细胞减少症,本病多起病缓慢，慢性 经过，少数可无症状。患者可有头晕、乏力、头痛、四 肢无力、食欲不振、低热、失眠等；可有易感染倾向， 如易患疖痈、肺炎、尿路感染，甚至发生败血症等。