多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-抗肿瘤药物偶合物的研究进展

多聚ＨＰＭＡ．多柔比星偶合物（ＦＣＥ２８０６８） ＦＣＥ２８０６８是第１个进入临床的合成大分子偶
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作者单位：１００８５０北京，军事医学科学院毒物药物研究所七室（王 永广，何新华，仲伯华） 通讯作者：仲伯华，男，研究员，博士生导师，研究方向：新药设计与合 成。Ｔｅｌ：ＯｌＯ．６６９６１６３９，Ｅ一Ⅱｌａｉｌ：ｂｏｈｕａｚ｝１０ｎｇ＠ｙａｌｌ００．ｃｏｍ
１．１
ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，ＥＰＲ）效应…，在实体瘤具有蓄积作用； （３）偶合物靶向到达肿瘤组织后通过内吞作用进入 癌细胞，并由细胞内的溶酶体酶或水解酶等作用释 放药物，从而减少药物在正常组织的分布，降低系统
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目 （２００９ＺＸＩ）９１０３—１３０） 作者简介：王永广，男，在读博士研究生，研究方向：新药设计与合成，
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合物，通过Ｇｌｙ—Ｐｈｅ—Ｌｅｕ—Ｇｌｙ四肽将药物与多聚 ＨＰＭＡ连接起来，相对分子质量约３×１０４，多柔比星 质量分数为８．５％（即每个大分子连接４个药物分 子），在水溶液中形成６ ｎｍ左右的单分子微团，可
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国际药学研究杂志２０１０年６月
第３７卷第３期Ｊ
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Ｐｈ删Ｒ鹤，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．３，Ｊｕ鹏，２０１０
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毒副作用口Ｊ。对水溶性多聚Ⅳ．（２－羟丙基）甲基丙 烯酰胺（』、『一（２．ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）
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ＨＰＭＡ］作为抗肿瘤药物载体的研究已有３０多年的 历史Ｈ Ｊ，具有良好的生物相容性、非免疫原性、无毒 和可根据使用目的对结构进行修饰的特点Ｈｊ。而 多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物能形成以疏水药物 为核心的单分子微团，具有较好的稳定性和药代动 力学性质＂Ｊ。因此，多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物 成为当前大分子靶向药物研究的热点之一。目前有 多种多聚ＨＰＭＡ．抗肿瘤药物偶合物进入Ｉ／Ⅱ期临 床试验，而且还有许多正处于临床前研究∞＇７１，本文 综述多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物研究进展。 １处于临床研究的偶合物
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多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物（ＡＰ５２８０和ＡＰ：５３４６） ＡＰ５２８０是将卡铂类似物与多聚ＨＰＭＡ连接形 ＋ｃＨ：斗士—＋ｃＨ２
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国际药学研究杂志２０１０年６月
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Ｐｈ姗Ｒｅｓ，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．３，Ｊ硼ｅ，２０ｌＯ
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ＡＰ５２８０
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［文献标识码】
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［文章编号】
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Ⅳ－（２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
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多聚ＨＰＭＡ．光卟啉偶合物
２．２多聚ＨＰＭＡ一头孢菌素．多柔比星偶合物和多 聚ＨＰＭＡ—Ｂ内酰胺酶偶合物联合应用 为了使药物在肿瘤组织快速且选择性释放， Ｓａｔｃｈｉ－Ｆａｉｎａｍ等瞄。基于聚合物靶向酶解前药疗法 （ＰＤＥＰＴ）将多聚ＨＰＭＡ．头孢菌素一多柔比星与多聚 ＨＰＭＡ・Ｂ内酰胺酶偶合物联合使用。多聚ＨＰＭＡ—Ｂ 内酰胺酶偶合物提前５ ｈ给药后，经水解释放Ｂ内 酰胺酶，再给予多聚ＨＰＭＡ一头孢菌素一多柔比星偶 合物给药，在Ｂ内酰胺酶的作用下头孢菌素发生水 解，最终释放多柔比星。其中多聚ＨＰＭＡ．头孢菌 素．多柔比星偶合物相对分子质量３．１６×１０４，多柔 比星质量分数为５．８５％。多聚ＨＰＭＡ—Ｂ内酰胺酶 偶合物相对分子质量为７．５×１０４—１．５×１０５，其中 Ｂ内酰胺酶相对分子质量为４．５×１０４。研究表明， 偶合物延长了药物的血浆浓度，增加了靶向性，同时 多聚ＨＰＭＡ．Ｂ内酰胺酶偶合物减少甚至消除了Ｂ 内酰胺酶的免疫原性。抑制鼠类Ｂ１６Ｆ１０黑素瘤试
而提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的浓度，减少药物的系统毒性。多聚Ⅳ－（２．羟丙基）甲基丙烯酰胺（ＨＰＭＡ）作为大分子载体具 有许多优点，如生物相容性、非免疫原性等，因此多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物成为当前大分子靶向抗肿瘤药物研究的热点 之一。目前进入临床的偶合物有６种，还有许多处于临床前研究。本文综述多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物研究的进展。 【关键词】多聚Ⅳ－（２一羟丙基）甲基丙烯酰胺；抗肿瘤药物；肿瘤靶向 ［中图分类号】
１．２
溶于水，且由于结构中存在内酯环，在水中不稳定） 与多聚ＨＰＭＡ连接形成的偶合物¨１’１２１，旨在改善喜 树碱的给药方式，即利用ＥＰＲ效应将药物靶向到肿 瘤组织，在体内经酸或酶水解释放药物。偶合物相 对分子质量为１．８×１０４（分散度为ｌ－４），喜树碱载 药量约为１０％，游离药物为总药量Ｏ．１％。Ｉ期临 床试验表明，ＰＮＵｌ６６１４８是目前唯一进入临床而没 有显示应答的多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物。给
・１７５・
被组织蛋白酶Ｂ降解而释放多柔比星［８＇９Ｉ。药代动
力学研究表明，ＦＣＥ２８０６８在血液循环中的时间延 长，在肝脏没有聚集，主要通过肾脏清除。Ｉ期临床 试验显示，ＦＣＥ２８０６８与多柔比星相比毒性明显降低 （相当于多柔比星１６８０ ｍ∥ｍ２也未见心脏毒性），而 且对顽固性癌症也有活性，最大耐受剂量是３２０ ｍｇ／ｍ２（相当于多柔比星的量），比多柔比星临床剂 量（６０一８０ ｍｇ／ｍ２）高４～５倍。Ⅱ期临床试验表 明，给药２８０ ｍｇ／ｍ２时，不良反应主要是引起中性粒 细胞减少，其中乳腺癌患者尤为明显，这可能与组织 蛋白酶Ｂ水平相关。值得注意的是，静脉注射时易 产生急性毒性反应，原因在于生理ｐＨ状态下，水溶 液中正电荷与一些负电荷大量聚集结合造成的。
７％，在体内通过ＥＰＲ效应在肿瘤组织聚集¨８，１９Ｊ。临
床前研究表明，其最大耐受剂量为卡铂的６倍。Ｉ期 临床试验中最大用药量达到４５００
ｎ∥ｍ２Ｌ驯，此剂量
下的主要不良反应为呕吐。３３００ ｍｇ／ｍ２剂量被推荐 用于Ⅱ期临床试验，其结果尚未见报道。 同期研究的另一个多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物是
Ａ巧３４６，它是将奥沙利铂通过Ｇｌｙ—Ｐｈｅ—ｋｕ－ＧＩｙ四肽
多聚ＨＰＭＡ．紫杉醇偶合物（ＰＮｕｌ６６９４５） ＰＮｕｌ６６９４５是将紫杉醇与多聚ＨＰＭＡ结合形
成的偶合物ⅢＪ，旨在提高紫杉醇的水溶性（偶合物 的水溶性为紫杉醇的２０ ０００倍），改善其临床应用。 与聚谷氨酸（ＰＧＡ）．紫杉醇不同，多聚ＨＰＭＡ．紫杉 醇只需经体内酸或酶水解便可释放紫杉醇，而ＰＧＡ 骨架被组织蛋白酶裂解是ＰＧＡ．紫杉醇中紫杉醇释 放的必要条件，因而其释放速率受到患者组织蛋白 酶水平的影响。药代动力学研究表明，ＰＮｕｌ６６９４５ 在血浆中的半衰期为６．５ ｈ，偶合物释放的游离紫杉 醇半衰期则为１．２ ｈ。Ｉ期临床试验发现，给药剂量 尚未达到动物模型最大耐受剂量时便表现出较大的 神经毒性，１２例接受治疗的患者都表现出一级神经 毒性；给药剂量为１９６ ｍ∥ｍ２时，ｌ例患者发生三级 神经毒性；当剂量降至１４０ ｍｇ／ｍ２，２例患者发生二 级神经毒性，因而临床试验终止。
１．４
多聚ＨＰＭＡ一多柔比星一半乳糖偶合物 ＦＣＥ２８０６９是将半乳糖和多柔比星通过Ｇｌｙ—
（ＦＣＥ２８０６９） Ｐｈｅ—ｋｕ．Ｇｌｙ四肽与多聚ＨＰＭＡ结合形成的偶合物， 在体内经组织蛋白酶Ｂ降解而释放多柔比星。它 是根据肝实质细胞存在大量半乳糖受体，而将半乳 糖配基引入到偶合物中，通过半乳糖受体介导的胞 吞作用进入细胞，从而达到肝靶向的效果¨０‘。 ＦＣＥ２８０６９相对分子质量２．５×１０４，载药量为 ７．５％，游离的多柔比星为总药量的２％，糖基含量 为１．５％一２．５％（摩尔比）。由于半乳糖的引入， ＦＣＥ２８０６９水溶性比ＦＣＥ２８０６８差，而且在溶液中形 成的微球结构与ＦＣＥ２８０６８也不同。动物实验表
药剂量２００叫ｍ２，所有患者都出现严重的不良反
应，如中性粒细胞、血小板减少及腹泻等。后续的研 究表明，尽管在血液中偶合物是游离药物的１００倍 以上，但是与啮齿类模型相反，在人体中游离药物在 肿瘤细胞的浓度比正常细胞还低¨３ｌ。同时由于偶 合物主要通过尿液排泄，肾脏毒性也较大¨４ｄ ６｜，目 前已终止临床试验。
与多聚ＨＰＭＡ连接而成，其在铂敏感性和耐药性方 面比卡铂更具有优势，药物在肿瘤组织中浓度时间曲
线下面积（Ａｕｃ）比单独使用奥沙利铂高１６倍。Ｉ期
临床试验发现，Ａ筠３４６最大耐受剂量为１２８０ ｍｇ／ｍ２， 在转移性黑素瘤和卵巢癌治疗中显示了抗肿瘤活性 （在接受治疗的２６例患者中有２例患者显示部分应 答），主要不良反应包括呕吐、疲乏等旧ｍ Ｊ。值得注意 的是，多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物即使在高剂量时，也极 少见铂类抗肿瘤药物常见的肾毒性和骨髓抑制等不 良反应，Ⅱ期临床试验正在进行中。
ＡＰ５３４６
成的偶合物，在体内经酸或酶水解释放药物。偶合物
相对分子质量约２．５×１０４（分散度为１．７），含铂量为
浓度及延长其半衰期，偶合物给药１８ ｈ后肿瘤组织 光卟啉的浓度达到最大，且比其他正常组织高（肝
脏、脾脏除外）１０倍。抑制裸鼠卵巢癌实验结果表 明，两种偶合物组合能明显减少肿瘤细胞的存活率， 从而抑制肿瘤生长。
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当前临床应用的抗癌药物大部分是小分子药 物，而小分子药物由于可穿过细胞膜全身分布，对肿 瘤组织缺少选择性，且因水溶性较差，体内不稳定性 和剂量限制性毒性等限制了其临床应用。为此，人 们设计并合成了大分子一抗肿瘤药物偶合物，与小分 子抗癌药物相比其主要具有以下优点：（１）能避免 被肾脏快速清除，延长药物在血液中的半衰期；（２） 通过“增强渗透和滞留”（ｅＩｌｌｌ肌ｃｅｄ ｐｅ哪ｅａｂｉｌｉｔｙ
１．５
明，肝脏中药物浓度是其他正常组织的１５—２０倍，
具有明显的肝靶向性，在体内主要经过肝脏清除。 Ｉ期临床试验发现，ＦｃＥ２８０６９具有明显的抗肿瘤活
性，在接受治疗的２３例患者中，２例显示部分应答，
１例肿瘤体积减小，１ｌ例病情稳定。
１．３
多聚ＨＰＭＡ．喜树碱偶合物（ＰＮｕｌ６６１４８） ＰＮｕｌ６６１４８是将拓扑异构酶抑制剂喜树碱（难
・１７４・
国际药学研究杂志２０１０年６月
第３７卷第３期Ｊ
Ｉｍ№Ｒｅｓ，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．３，Ｊｕｎｅ。２０１０
多聚Ⅳ－（２－羟丙基）甲基丙烯酰胺一抗肿瘤
药物偶合物的研究进展
王永广，何新华，仲伯华
［摘要］ 大分子聚合物．抗肿瘤药物偶合物能利用增强渗透和滞留效应将抗肿瘤药物一偶合物选择性投放于肿瘤组织，从
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