脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展
ｍ６Ａ_去甲基化酶ＦＴＯ_在脂质代谢中的研究进展
［Ｊ］．中华医学杂志，２０１８，９８（６）：４７２－４７３．［６］ＨａｍｌｙｎＥＬ，ＤｏｕｇｌａｓｓＣＡ，ＰｌａａｔＦ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗ⁃ｄｏｓｅｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｃｏｍ⁃ｂｉｎｅｄｓｐｉｎａｌ⁃ｅｐｉｄｕｒａｌ：ａｎａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｔｅｃｈｎｉｑｕｅｆｏｒｃａｅｓａｒｅａｎｓｅｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃａｒｄｉａｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＯｂｓｔｅｔＡｎｅｓｔｈ，２００５，１４（４）：３５５－３６１．［７］林多茂，卢家凯，卿恩明．妊娠合并艾森曼格综合征患者麻醉处理１例［Ｊ］．中华麻醉学杂志，２０１０，３０（２）：２５０－２５１．［８］ＣｈｏｈａｎＵ，ＡｆｓｈａｎＧ，ＭｏｎｅＡ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａｆｏｒｃａｅｓａｒｅａｎｓｅｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｒｄｉａｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＰａｋＭｅｄＡｓｓｏｃ，２００６，５６（１）：３２－３８．［９］景㊀赫，卢家凯，卿恩明．２０例妊娠合并艾森曼格综合征剖宫产麻醉管理经验［Ｊ］．心肺血管病杂志，２０１２，３１（２）：１１３－１１６．［１０］范倩倩，朱正华，路志红，等．先天性心脏病合并重度肺动脉高压产妇剖宫产不同麻醉方式对预后的影响［Ｊ］．临床麻醉学杂志，２０１９，３５（８）：７６９－７７２．［１１］ＡｇｇａｒｗａｌＮ，ＳｕｒｉＶ，ＫａｕｒＨ，ｅｔａｌ．Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｕｔｃｏｍｅｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ：ｓｉｎｇｌｅ⁃ｃｅｎｔｒｅｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｆｒｏｍＮｏｒｔｈＩｎｄｉａ［Ｊ］．ＡｕｓｔＮＺＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎａｅｃｏｌ，２００９，４９（４）：３７６－３８１．［收稿日期㊀２０２３－０２－０１］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式朱丽娜，李㊀扬，杨㊀瑞，等．艾森曼格综合征患者ＥＣＭＯ辅助下剖宫产术麻醉管理一例［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１１）：１１９２－１１９５．㊀㊀［摘要］㊀肥胖相关蛋白（ＦＴＯ）被认为是第一个可调节体重指数和肥胖的Ｎ６⁃甲基腺嘌呤（ｍ６Ａ）去甲基化酶㊂ＦＴＯ通过参与ｍ６Ａ去甲基化来调控脂质代谢相关基因ｍＲＮＡ的加工㊁翻译和成熟过程㊂在脂肪组织中，ＦＴＯ通过参与ｍ６Ａ去甲基化过程促进脂肪生成并抑制脂肪分解㊂在肝脏中，ＦＴＯ过表达导致脂质过度积累以及非酒精性脂肪肝病㊂在其他组织中，ＦＴＯ表达异常影响脂质摄取和代谢障碍，从而导致相关代谢疾病的发生㊂该文对ｍ６Ａ去甲基化酶ＦＴＯ在脂质代谢中的研究进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀肥胖相关蛋白；㊀脂质代谢；㊀ｍ６Ａ修饰㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ５７５㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１１－１１９５－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１１．１９Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍ６ＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＦＴＯｉｎｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ㊀ＨＵＡＮＧＣｈｕｎ⁃ｘｉａｏ，ＧＵＯＸｕｅ⁃ｙｉｎｇ，ＸＩＡＮＧＸｉｎ⁃ｘｉｎ．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｄｏｎｇＦｉｒｓｔＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉᶄａｎ２７１０１６，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｔｈｅｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ＦＴＯ）ｉｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｍＲＮＡＮ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（ｍ６Ａ）ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ．ＦＴＯｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｍＲＮＡｏｆｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｂｙｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｓ，ＦＴＯｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｐｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｐｏｌｙｓｉｓｂｙｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｔｈｅｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ．Ｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ，ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦＴＯｃａｎｌｅａｄｔｏｌｉｐｉｄｏｖｅｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｎｏｎ⁃ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｏｔｈｅｒｔｉｓｓｕｅｓ，ａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦＴＯａｆｆｅｃｔｓｌｉｐｉｄｕｐｔａｋｅａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｌｅａｄｉｎｇｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍ６ＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＦＴＯｉｎｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ＦＴＯ）；㊀Ｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；㊀Ｎ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（ｍ６Ａ）ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ㊀㊀目前，与脂质代谢紊乱相关疾病的发生率呈升高趋势㊂其中肥胖㊁非酒精性脂肪肝为较常见的脂质紊乱疾病，严重威胁着人类的生命健康与生活质量［１］㊂研究脂质代谢紊乱的发病机制十分重要㊂研究表明，Ｎ６⁃甲基腺嘌呤（Ｎ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ，ｍ６Ａ）修饰与脂质代谢以及脂质紊乱疾病的进展密切相关㊂ｍ６Ａ是指腺嘌呤第６位氮原子发生了甲基化修饰，是真核信使ＲＮＡ（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡ，ｍＲＮＡ）中最丰富的表观遗传修饰，其主要分布在ｍＲＮＡ的３ᶄ非翻译区（３ᶄｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎ，３ᶄＵＴＲ）㊁转录起始区（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓｔａｒｔｓｉｔｅ，ＴＳＳ）以及序列编码区（ｃｏｄｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅ，ＣＤＳ）［２］㊂由ｍ６Ａ甲基转移酶（ｍ６Ａｔｒａｎｓｍｅｔｈｙｌａｓｅ）㊁ｍ６Ａ去甲基化酶（ｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ）㊁ｍ６Ａ识别蛋白（ｍ６Ａｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ）协同调控，从而发挥相应生物学功能［３］㊂肥胖相关蛋白（ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＴＯ）作为ｍ６Ａ修饰主要的去甲基化酶，定位于细胞核，能够通过Ｆｅ（ＩＩ）／α⁃酮戊二酸和２⁃氧戊二酸依赖的方式动态去除ｍ６Ａ甲基化修饰调控脂质相关基因的表达，从而调控脂质代谢［４］㊂本文主要对ＦＴＯ在脂肪㊁骨骼肌等组织和肝脏中脂质代谢的作用和调节机制进行综述㊂１㊀ＦＴＯ生物学功能ＦＴＯ基因仅存在于脊椎动物和少数几种核苷酸和氨基酸序列高度保守的海藻中㊂人类ＦＴＯ基因位于染色体１６ｑ１２ ２，全长约４１０ ５０ｋｂ，包括９个外显子和８个内含子，编码多种蛋白质产物［５］㊂ＦＴＯ基因上游包含色素性视网膜炎ＧＴＰ酶调节因子相互作用蛋白⁃１（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａＧＴＰａｓｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ⁃ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１⁃ｌｉｋｅ，ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ）基因的转录起始位点，且第一个内含子含有转录因子ＣＣＵＴ样同源盒１（ＣＵＴ⁃ｌｉｋｅｈｏｍｅｏｂｏｘ⁃１，ＣＵＸ１）的结合位点㊂该位点与ＣＵＸ１结合后促进ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ的表达㊂下游与易洛魁同源盒基因家族（包括ＩＲＸ３㊁ＩＲＸ５㊁ＩＲＸ６）相邻［６］㊂ＦＴＯ作为ｍ６Ａ修饰的去甲基化酶，可与多种类型的ＲＮＡ结合并将其去甲基化，如ｍＲＮＡ㊁ｓｎＲＮＡ和ｔＲＮＡ等，当ＦＴＯ发挥去甲基化作用时，ｍ６Ａ修饰的原始位点不能被ｍ６Ａ结合蛋白（如ＹＴ５２１⁃Ｂ同源结构域家族）识别，从而影响ＲＮＡ的剪接㊁成熟㊁翻译或降解［７］㊂ＦＴＯ介导的ＲＮＡ去甲基化可以调控脂质合成过程，在多个脂肪生成基因ｍＲＮＡ的３ᶄＵＴＲ区域发挥作用，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ，ＰＰＡＲγ）和固醇调节元件⁃结合蛋白⁃１ｃ（ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１ｃ，ＳＲＥＢＰ１ｃ），从而影响甘油三酯和胆固醇的合成［８］㊂２㊀ＦＴＯ与脂质代谢２ １㊀ＦＴＯ在脂肪组织中的脂质代谢㊀在脂肪组织中，ＦＴＯ可以调节脂肪分化从而促进脂肪生成和脂肪沉积㊂脂肪组织通过储存和释放能量维持机体稳态，分为白色脂肪组织（ｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ＷＡＴ）和棕色脂肪组织（ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ＢＡＴ）㊂ＷＡＴ通过将甘油三酯堆积成大的脂滴来储存化学能，而ＢＡＴ通过非战栗产热消耗能量来应对机体的需求［９］㊂缺氧诱导因子１亚基α（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｓｕｂｕｎｉｔａｌｐｈａ，ＨＩＦ１Ａ）在促进ＷＡＴ的褐变和产热中发挥关键作用㊂研究表明，在高脂喂养条件下构建ＦＴＯ敲除小鼠模型，发现缺失ＦＴＯ可以促进ＨＩＦ１Ａ和相关产热基因的表达，从而显著增加白色脂肪细胞的褐变，在原代白色脂肪细胞中也验证了上述观点［１０］㊂脂肪细胞膜相关蛋白（ａｄｉｐｏｃｙｔｅｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＭＡＰ）在细胞分化过程中起关键作用，能够促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞转化，从而调节脂肪生成㊂在兔原代前脂肪细胞中，发现过表达ＦＴＯ通过与ＹＴＨ结构域家庭蛋白２（ＹＴＨｍ６ＡＲＮＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２，ＹＴＨＤＦ２）的识别功能增加ＡＰＭＡＰ表达，从而促进脂质沉积［１１］㊂锌指蛋白２１７（ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｐｒｏ⁃ｔｅｉｎ２１７，Ｚｆｐ２１７）是参与ＦＴＯ调控脂质代谢的另一个重要因子，Ｚｆｐ２１７可以与ＦＴＯ启动子区域结合并增加其表达，从而降低ｍ６Ａ水平，通过降低成脂基因ＰＰＡＲγ的表达来阻止脂肪分化［１２］㊂已知ｍｉＲＮＡ１３０和ｍｉＲＮＡ１５５可以抑制ＣＣＡＡＴ／增强子结合蛋白β（ＣＣＡＡＴ⁃ｅｎｈａｎｃｅｒ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎβ，Ｃ／ＥＢＰβ）引起的前脂肪细胞分化，而ＦＴＯ可以通过ｍ６Ａ去甲基化下调ｍｉＲＮＡ１３０和ｍｉＲＮＡ１５５的表达，导致３Ｔ３⁃Ｌ１前脂肪细胞中Ｃ／ＥＢＰβ的上调和前脂肪细胞分化增强［１３］㊂此外，Ｃ／ＥＢＰβ还可降低脂肪细胞解偶联蛋白⁃１（ｕｎｃｏｕｐ⁃ｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１，ＵＣＰ⁃１）的表达并抑制ＵＣＰ⁃１介导的向棕色脂肪细胞表型的转化㊂ＵＣＰ⁃１能够通过脂肪酸氧化和电子传递活动将能量以热的形式释放，在能量代谢过程中起重要作用［１４］㊂Ｒｕｎｔ相关转录因子１（Ｒｕｎｔ⁃ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ１，ＲＵＮＸ１Ｔ１）是一种与脂肪生成相关的转录因子㊂在３Ｔ３⁃Ｌ１前脂肪细胞实验中发现ＦＴＯ通过增强ｍ６Ａ水平促进富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子２（ｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ２，ＳＲＳＦ２）的ＲＮＡ结合能力，从而控制ＲＵＮＸ１Ｔ１的外源剪接，调节脂肪分化［１５］㊂除此之外，自噬与脂质代谢密切相关，自噬可以控制脂肪细胞分化且促进脂肪生成，在小鼠实验中敲除ＦＴＯ可导致自噬相关因子ＡＴＧ５和ＡＴＧ７ｍＲＮＡ修饰水平升高，脂肪生成减少［１６］㊂ＦＴＯ可以抑制脂肪细胞的脂肪分解㊂血管生成素样蛋白４（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ⁃ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ４，ＡＮＧＰＴＬ４）是甘油三酯在细胞内外合成和水解的关键靶点㊂ＡＮＧＰＴＬ４可以抑制脂蛋白脂肪酶（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｌｉｐａｓｅ，ＬＰＬ），从而抑制细胞外脂肪分解［１７］㊂ＦＴＯ以ｍ６Ａ修饰介导的方式与ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ结合并降低其蛋白水平，从而促进细胞外甘油三酯的水解㊂ＦＴＯ通过下调ＵＣＰ⁃１导致３Ｔ３⁃Ｌ１前脂肪细胞的线粒体解偶并降低脂肪分解［１８］㊂易洛魁同源盒基因３（Ｉｒｏｑｕｏｉｓｈｏｍｅｏｂｏｘ３，ＩＲＸ３）在下丘脑中高表达，可以抑制肥胖的发生㊂在小鼠实验中发现ＦＴＯ基因的增强子通过下调下丘脑ＩＲＸ３水平，抑制外周脂肪细胞的脂肪分解，还会减少产热作用及增加ＷＡＴ［１９］㊂研究表明，ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ通过降低瘦素敏感性来增加食物摄入量，ＦＴＯ内含子１的结合位点与转录因子ＣＵＸ１相互作用，上调相邻的ＲＰＧＲＩＰ１Ｌ来抑制瘦素受体转运和瘦素信号转导，从而导致热量摄入增加和脂肪分解减少，促进肥胖的发生和发展［２０］㊂因此，在脂肪组织中ＦＴＯ通过动态调控ｍ６Ａ修饰参与脂肪生成相关基因表达，从而影响脂肪组织生成㊂２ ２㊀ＦＴＯ在肝脏中的脂质代谢㊀ＦＴＯ表达异常会影响肝脏脂质代谢，导致肝脏疾病的发生㊂研究发现，敲除ＦＴＯ通过增加靶向脂肪细胞衍生的白细胞介素６来缓解肝脂肪变性［２１］㊂此外，在小鼠原代肝细胞中敲除ＦＴＯ增加了脂肪酸合成酶（ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅ，ＦＡＳＮ）ｍＲＮＡ水平以及ＹＴＨＤＦ２的表达，从而抑制了脂肪生成［２１］㊂在非酒精性脂肪肝病患者的肝脏中观察到ＦＴＯ表达显著增加，并且在肝脏中积累了大量脂肪［２２］㊂在体外研究中，ＦＴＯ的缺失可以减轻内质网应激以及恢复线粒体功能，从而降低ＨｅｐＧ２细胞棕榈酸诱导的脂毒性［２３］㊂而ＦＴＯ过表达会降低ｍ６Ａ水平，从而导致ＨｅｐＧ２细胞中脂肪生成相关基因上调以及促进甘油三酯的积累，这与非酒精性脂肪肝病患者中观察到的脂质代谢异常一致㊂ＦＴＯ表达水平异常会导致肝细胞过度脂质沉积［２４］㊂研究还发现，在非酒精性脂肪肝病小鼠模型中，ＦＴＯ通过ＳＲＥＢＰ１ｃ途径增强肝细胞脂质合成和脂滴扩大㊂ＳＲＥＢＰ１ｃ是启动参与脂质合成的下游基因转录的关键转录因子，其过表达导致小鼠广泛肝脂肪变性［２５］㊂除此之外，ＦＴＯ还通过改变转录因子的活性来调节肝脏脂肪变性，转录激活因子４（ａｃｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４，ＡＴＦ４）是一种主要的转录因子，在脂质代谢中起着重要作用，ＡＴＦ４缺乏引起小鼠肝脂肪生成相关基因表达水平降低以及极低密度脂蛋白产生减少，可以减轻小鼠肝脏因饮食及饮酒引起的脂肪变性㊂反之，过表达ＡＴＦ４可以增强肝细胞中脂质生成基因和蛋白表达，导致甘油三酯水平升高［２６］㊂同样，在斑马鱼中过表达ＡＴＦ４导致肝脏中脂质积累增加，引起肝脏脂肪变性㊂ＦＴＯ作为ＡＴＦ４正向调节因子，ＦＴＯ通过上调ＡＴＦ４促进肝脏脂质积累［２６］㊂ＦＴＯ过表达会损伤肝细胞线粒体，抑制脂质分解，导致肝脏中脂质堆积㊂肉碱棕榈酰转移酶１（ｃａｒｎｉｔｉｎｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１，ＣＰＴ１）是一种长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的限速酶，ＣＰＴ１的缺失会导致线粒体脂肪酸的缺失，从而引起肝细胞的氧化应激［２７］㊂过表达ＦＴＯ通过降低ＣＰＴ１ｍＲＮＡ中的ｍ６Ａ水平和减少肝脏中的脂肪酸氧化来促进肝脏甘油三酯的积累㊂在ＨｅｐＧ２细胞中过表达ＦＴＯ，氧化应激生物标志物丙二醛的水平显著增加，而抗氧化酶超氧化物歧化酶的水平明显受到抑制，氧化应激进一步加剧线粒体功能障碍并阻碍甘油三酯的分解［２７］㊂此外，ＦＴＯ过表达已被证明通过上调与线粒体融合有关的特定基因，同时下调与线粒体生物发生和裂变有关的基因，从而减少肝细胞线粒体的生物发生和数量，最终减弱线粒体功能并阻碍肝脂质分解［２４］㊂因此，在肝脏中ＦＴＯ过表达促进脂肪生成及脂滴增大，抑制脂肪酸氧化，同时损害线粒体并抑制脂质分解，从而导致脂质过度积累㊂２ ３㊀ＦＴＯ在其他组织中的脂质代谢㊀目前除肝脏㊁脂肪组织外，ＦＴＯ主要在骨骼肌中被证实具有调控脂质代谢的作用，骨骼肌是脂质摄取㊁储存及利用的主要场所，也是人体最大的能量产生和消耗器官，还释放各种参与全身代谢的因子㊂参与调控脂肪分解的脂肪酶主要包括单酰甘油脂肪酶（ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｌｉｐａｓｅ，ＭＡＧＬ）㊁激素敏感脂肪酶（ｈｏｒｍｏｎｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｌｉｐａｓｅ，ＨＳＬ）和脂肪甘油三酯水解酶（ａｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａｓｅ，ＡＴＧＬ）［２８］㊂据报道，ＰＰＡＲβ／δ过表达可增强小鼠骨骼肌Ｃ２Ｃ１２成肌细胞对脂质的摄取，ＦＴＯ通过抑制ＰＰＡＲβ／δ的表达导致骨骼肌脂质摄取和代谢障碍，发生高脂血症［２９］㊂腺苷酸活化蛋白激酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）是生物能量代谢的关键分子，在骨骼肌的脂质代谢中发挥重要的作用［３０］㊂研究发现，在小鼠Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中ＡＭＰＫ通过上调ＦＴＯｍＲＮＡ的ｍ６Ａ甲基化来防止骨骼肌纤维中过多的脂质储存㊂过氧化物酶体增殖物激活受体１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１⁃α，ＰＧＣ１⁃α）促进线粒体生物合成，促进骨骼肌中的脂质氧化㊂当胰岛素缺乏时，ＡＭＰＫ活性明显受到抑制，导致ＦＴＯ表达的上调，从而抑制Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中ＰＧＣ１⁃α的表达［３０］㊂同时，ＦＴＯ的表达也抑制了Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中ＣＰＴ１和ＣＰＴ２介导的脂肪酸从细胞质到线粒体基质的β⁃氧化㊂这些脂质氧化相关因子的下调严重破坏了骨骼肌中的脂质利用㊂此外，当ＡＭＰＫ活性受到抑制时，ＦＴＯ表达的增加促进骨骼肌中Ｃ／ＥＢＰα的表达和脂质合成［３１］㊂β１肾上腺素能受体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｂｅｔａ１，ＡＤＲＢ１）基因属于Ｇ蛋白偶联受体超家族成员，主要分布于心血管系统，可以通过介导体内儿茶酚胺类物质发挥生理效应㊂研究发现，在兔的肌肉组织和脂肪组织中增加ｍ６Ａ修饰水平会促进ＡＤＲＢ１的表达，进而抑制脂肪细胞的分化，ＦＴＯ通过上调ＡＤＲＢ１基因的表达以及下调ＡＤＲＢ１ｍ６Ａ修饰水平，从而促进脂肪细胞的分化［３２］㊂因此，ＦＴＯ通过靶向ＡＤＲＢ１影响ｍ６Ａ修饰水平从而调控脂肪细胞脂肪分化㊂在巨噬细胞中，ＦＴＯ抑制脂质摄取并加速胆固醇的排出㊂白细胞分化抗原３６（ＣＤ３６）是一种广泛表达于细胞表面的２型清道夫受体，是介导巨噬细胞摄取细胞外脂质的主要转运蛋白㊂研究发现，ＦＴＯ过表达会降低ＣＤ３６ｍＲＮＡ水平并降低小鼠腹腔巨噬细胞的脂质摄取［３３］㊂此外，ＦＴＯ促进小鼠巨噬细胞中ＡＭＰＫ磷酸化并上调ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａ１（ＡＴＰ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡ１，ＡＢＣＡ１），从而抑制脂质摄入，促进胆固醇的排出，降低动脉粥样硬化的发展［３４］㊂在小鼠内皮细胞中，ＦＴＯ的缺失通过增强ＡＫＴ磷酸化水平防止高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，还通过增加前列腺素Ｄ合成酶的表达水平从而保留阻力动脉中的肌源性张力预防肥胖诱发的高血压的发生［３５］㊂总之，ＦＴＯ参与骨骼肌㊁巨噬细胞㊁内皮细胞的脂质代谢，其异常表达与动脉粥样硬化等疾病密切相关㊂３ 结语ＦＴＯ通过改变ｍ６ＡｍＲＮＡ修饰状态以及与转录因子的相互作用来调节脂肪生成基因表达，从而参与脂质代谢的调节，其异常表达会导致代谢性疾病的发生㊂ＦＴＯ表达水平增高引起脂肪生成相关基因增加，促进脂肪分化，那么降低ＦＴＯ表达可能为治疗脂质代谢相关疾病提供新的治疗方法，目前在筛选抑制ＦＴＯ去甲基化酶活性的化合物时，已鉴定出大黄酸㊁恩他卡朋等分子［３６］㊂有报道，高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗小鼠通过大黄酸治疗可以减轻体重和肥胖，但这些抑制剂发挥作用的具体机制有待研究［３７］㊂目前关于ＦＴＯ抑制剂在脂质代谢紊乱疾病中的研究较少，其作用及机制还需进一步研究㊂目前关于ＦＴＯ在脂质代谢中的作用研究已经取得了很好的进展，但发生机制尚未完全明确，仍有许多问题值得进一步研究㊂同时尚不清楚ＦＴＯ如何选择不同的ｍ６Ａ阅读器蛋白产生不同的生物学效应，其他ｍ６Ａ去甲基化酶ＡＬＫＢＨ５和ＡＬＫＢＨ３在脂质代谢中是否影响ＦＴＯ的调控作用，以及未来有待发现新型去甲基化酶等㊂此外，脂质代谢紊乱导致胰岛素抵抗㊁高脂血症和动脉粥样硬化等多种疾病与ＦＴＯ介导的ｍ６Ａ甲基化密切相关，使其成为潜在的治疗靶点㊂因此，明确ＦＴＯ在脂质代谢中的作用及机制，能为防止脂质代谢紊乱疾病提供新的思路和靶点㊂参考文献［１］蔡联英，王文娟，梁运啸，等．代谢相关脂肪性肝病与代谢综合征相关性的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２１，１４（７）：７３０－７３４．［２］ＳｅｎｄｉｎｃＥ，ＳｈｉＹ．ＲＮＡｍ６Ａｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｃｒｏｓｓｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２０２３，８３（３）：４２８－４４１．［３］钟㊀慧，卿即娜，尹㊀凯．ｍ６Ａ甲基化与代谢性疾病的研究进展［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２０２０，２８（１１）：１００２－１００８．［４］ＡｚｚａｍＳＫ，ＡｌｓａｆａｒＨ，ＳａｊｉｎｉＡＡ．ＦＴＯｍ６Ａｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｉｎｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｃａｎｃｅｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２２，２３（７）：３８００．［５］ＡｎｄｅｒｓｅｎＭＫ，ÄｎｇｑｕｉｓｔＬ，Ｂｏｒｋ⁃ＪｅｎｓｅｎＪ，ｅｔａｌ．ＰｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙａｔｔｅｎｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＦＴＯｒｓ９９３９６０９ｏｎｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０２３，４６（５）：９８５－９９２．［６］ＷｅｉＪ，ＬｉｕＦ，ＬｕＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｍ６Ａ，ｍ６Ａｍ，ａｎｄｍ１Ａｄｅｍ⁃ｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＦＴＯｉｎｔｈｅｃｅｌｌｎｕｃｌｅｕｓａｎｄｃｙｔｏｐｌａｓｍ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２０１８，７１（６）：９７３－９８５．ｅ５．［７］ＦｕＹ，ＪｉａＧ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＦＴＯ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＮ６⁃ｈｙｄｒｏｘｙ⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅａｎｄＮ６⁃ｆｏｒｍｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅｉｎｍａｍｍａｌｉａｎＲＮＡ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１３，４：１７９８．［８］潘明敏，王启阳，杨丽萍．ＦＴＯ介导ＲＮＡ的ｍ６Ａ修饰与发育的研究进展［Ｊ］．基础医学与临床，２０２２，４２（１０）：１５９１－１５９５．［９］ＳａｈｕＢ，ＢａｌＮＣ．Ａｄｉｐｏｋｉｎｅｓｆｒｏｍｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｗｈｏｌｅｂｏｄｙｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０２３，２０４：９２－１０７．［１０］ＷｕＲ，ＣｈｅｎＹ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．ｍ６Ａｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｗｈｉｔｅ⁃ｔｏ⁃ｂｅｉｇｅｆａｔｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｂｙｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇＨｉｆ１ａｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥＭＢＯＲｅｐ，２０２１，２２（１１）：ｅ５２３４８．［１１］ＬｕｏＧ，ＨｏｎｇＴ，ＹｕＬ，ｅｔａｌ．ＦＴＯｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｆａｔｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＰＭＡＰｇｅｎｅｖｉａａｎｍ６Ａ⁃ＹＴＨＤＦ２⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒｉｎＲｅｘｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２３，１２（３）：３６９．［１２］ＸｉａｎｇＨ，ＺｈｏｎｇＺＸ，ＰｅｎｇＹＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｅｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆＺｆｐ２１７ｉｎａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１７，１８（７）：１３６７．［１３］ＳｕｋｓａｎｇｒａｔＴ，ＰｈａｎｎａｓｉｌＰ，ＪｉｔｒａｐａｋｄｅｅＳ．ｍｉＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｕ⁃ｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｎｏｎ⁃ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２０１９；１１３４：１２９－１４８．［１４］ＩｋｅｄａＫ，ＹａｍａｄａＴ．ＵＣＰ１ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｈｅｒｍｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｂｒｏｗｎａｎｄｂｅｉｇｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０２０，１１：４９８．［１５］ＺｈａｏＸ，ＹａｎｇＹ，ＳｕｎＢＦ，ｅｔａｌ．ＦＴＯ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆＮ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｅｓｍＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇａｎｄｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒａｄｉ⁃ｐｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１４，２４（１２）：１４０３－１４１９．［１６］ＷａｎｇＸ，ＷｕＲ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．ｍ６ＡｍＲＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｃｏｎｔｒｏｌｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙａｎｄａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ａｎｄＡｔｇ７［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０２０，１６（７）：１２２１－１２３５．［１７］ＷａｎｇＣＹ，ＳｈｉｅＳＳ，ＷｅｎＭＳ，ｅｔａｌ．ＬｏｓｓｏｆＦＴＯｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｄｅｃｒｅａｓｅｓＡｎｇｐｔｌ４ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｎｄａｌｔｅｒｓｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＳｃｉＳｉｇｎａｌ，２０１５，８（４０７）：ｒａ１２７．［１８］ＴｅｗｓＤ，Ｆｉｓｃｈｅｒ⁃ＰｏｓｏｖｓｚｋｙＰ，ＦｒｏｍｍｅＴ，ｅｔａｌ．ＦＴＯｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｄｕｃｅｓＵＣＰ⁃１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１５４（９）：３１４１－３１５１．［１９］ｄｅＡｒａúｊｏＴＭ，ＶｅｌｌｏｓｏＬＡ．ＨｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃＩＲＸ３：ａｎｅｗｐｌａｙｅｒｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０２０，３１（５）：３６８－３７７．［２０］ＳｔｒａｔｉｇｏｐｏｕｌｏｓＧ，ＢｕｒｎｅｔｔＬＣ，ＲａｕｓｃｈＲ，ｅｔａｌ．ＨｙｐｏｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＦＴＯａｎｄＲｐｇｒｉｐ１ｌｃａｕｓｅｓｏｂｅｓｉｔｙｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１６，１２６（５）：１８９７－１９１０．［２１］ＳｕｎＤ，ＺｈａｏＴ，ＺｈａｎｇＱ，ｅｔａｌ．Ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏ⁃ｔｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｍ６ＡｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅｍＲＮＡ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔ，２０２１，４５（２）：３３４－３４４．［２２］ＧｕｏＪ，ＲｅｎＷ，ＬｉＡ，ｅｔａｌ．Ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅｅｎｈａｎｃｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＤｉｇＤｉｓＳｃｉ，２０１３，５８（４）：１００４－１００９．［２３］ＬｉｍＡ，ＺｈｏｕＪ，ＳｉｎｈａＲＡ，ｅｔａｌ．ＨｅｐａｔｉｃＦＴＯｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＮＡＳＨａｎｄｉｔｓｓｉｌｅｎｃｉｎｇａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐａｌｍｉｔｉｃａｃｉｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｐｏｔｏｘ⁃ｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１６，４７９（３）：４７６－４８１．［２４］ＫａｎｇＨ，ＺｈａｎｇＺ，ＹｕＬ，ｅｔａｌ．ＦＴＯｒｅｄｕｃｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｆａｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＲＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１８，１１９（７）：５６７６－５６８５．［２５］ＬａｉＮ，ＫｕｍｍｉｔｈａＣ，ＨｏｐｐｅｌＣ．Ｄｅｆｅｃｔｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｓｕｂｓａｒ⁃ｃｏｌｅｍｍａｌｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎａｎｏｎ⁃ｏｂｅｓｅｍｏｄｅｌｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌ⁃ｌｉｔｕｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２（８）：ｅ０１８３９７８．［２６］ＨａｏＬ，ＺｈｏｎｇＷ，ＤｏｎｇＨ，ｅｔａｌ．ＡＴＦ４ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇＮＲＦ１⁃ＴＦＡＭｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎａｌｃｏ⁃ｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２１，７０（１０）：１９３３－１９４５．［２７］ＢｒａｖａｒｄＡ，ＬｅｆａｉＥ，ＭｅｕｇｎｉｅｒＥ，ｅｔａｌ．ＦＴＯｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｍｕｓｃｌｅｄｕｒｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄｉｔｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｙｏｔｕｂｅｓａｌｔｅｒｓｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｅｎｈａｎｃｅｓｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｄｕｃｅｓｍｉｔｏ⁃ｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０（１）：２５８－２６８．［２８］ＭｅｎｇｅｓｔｅＡＭ，ＲｕｓｔａｎＡＣ，ＬｕｎｄＪ．Ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂ⁃ｏｌｉｓｍｉｎｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｏｂｅｓｉｔｙ（ＳｉｌｖｅｒＳｐｒｉｎｇ），２０２１，２９（１０）：１５８２－１５９５．［２９］ＵｍｅｋＮ，ＨｏｒｖａｔＳ，ＣｖｅｔｋｏＥ．Ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅａｎｄｆｉｂｅｒｔｙｐｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｔｒａｍｙｏｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｏｂｅｓｅｍｉｃｅ［Ｊ］．ＢｏｓｎＪＢａｓｉｃＭｅｄＳｃｉ，２０２１，２１（６）：７３０－７３８．［３０］ＴｈｏｍｓｏｎＤＭ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＡＭＰＫｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｓｉｚｅ，ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，ａｎｄｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（１０）：３１２５．［３１］ＷｕＷ，ＦｅｎｇＪ，ＪｉａｎｇＤ，ｅｔａｌ．ＡＭＰＫｒｅｇｕｌａｔｅｓｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈＦＴＯ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆＮ６⁃ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１７，７：４１６０６．［３２］ＭｕｓｌｉｍｏｖａＥ，ＲｅｂｒｏｖａＴ，ＫｏｎｄｒａｔｉｅｖａＤ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅβ１⁃ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＤＲＢ１）ｇｅｎｅｉｎｔｈｅｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄβ⁃ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｂｏｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｈｉｓｔｏｒｙｏｆｍｙｏｃａｒｄｉｕｍｉｎｆｒａｃ⁃ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０２２，８４４：１４６８２０．［３３］ＭｏＣ，ＹａｎｇＭ，ＨａｎＸ，ｅｔａｌ．Ｆａｔｍａｓｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏ⁃ｔｅｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｆｏａｍｃｅｌｌｓａｎｄａｌｌｅ⁃ｖｉａｔｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＨｙｐｅｒ⁃ｔｅｎｓ，２０１７，３５（４）：８１０－８２１．［３４］ＷｕＹＲ，ＳｈｉＸＹ，ＭａＣＹ，ｅｔａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｐｉｄｍｅｔａｂ⁃ｏｌｉｓｍｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＡＢＣＡ１ａｎｄＥＲＫ１／２ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉａｂｅｔｏｌ，２０１９，１８（１）：１４６．［３５］ＫｒüｇｅｒＮ，ＢｉｗｅｒＬＡ，ＧｏｏｄＭＥ，ｅｔａｌ．ＬｏｓｓｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＦＴＯａｎｔａｇ⁃ｏｎｉｚｅｓｏｂｅｓｉｔｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０２０，１２６（２）：２３２－２４２．［３６］ＺｈｏｕＬＬ，ＸｕＨ，ＨｕａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＲＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＦＴＯｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＲＳＣＣｈｅｍＢｉｏｌ，２０２１，２（５）：１３５２－１３６９．［３７］ＸｉａｏＳＬ，ＧｕａｎＬＪ，ＪｉａｎｇＲＦ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｐｈａｒｍａｃｏ⁃ｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｒｈｅｉｎａｎｄａｕｒａｎｔｉｏ⁃ｏｂｔｕｓｉｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＭｅｔａｂ，２０２０，２１（１２）：９６０－９６８．［收稿日期㊀２０２３－０４－１８］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式黄春晓，郭雪莹，相新新．ｍ６Ａ去甲基化酶ＦＴＯ在脂质代谢中的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１１）：１１９５－１１９９．。
浅谈减肥药的现状及研究进展
浅谈减肥药的现状及研究进展作者：毛娜张倩来源：《科学与财富》2020年第14期摘要：由于生活方式、行为习惯等方面的原因，肥胖患者逐年增加，并且人们对外在形象的日益重视，致使“减肥”成为热门话题。
本文在查阅相关资料的基础上，对常用减肥药、未来减肥药的发展走势及其引起的不良反应等做一综述。
关键词：肥胖;减肥药;不良反应肥胖症的发病率与生活水平息息相关。
肥胖症作为一种潜在的疾病，会是患者患有糖尿病、动脉粥样硬化心脏病、高血压、脑血管疾病、高脂血症的概率增高等。
因此，减肥药的应用越来越广泛，医学领域也兴起了一股减肥药的研究热潮。
本文按减肥药的发展顺序对减肥药的现状、未来发展及其合理应用一一叙述。
一、减肥药的现状当摄入热量超出机体所能消耗时，将会以脂肪的形式存储在体内，当达到一定值时，就演变成为肥胖症。
按照减肥药的作用机制，可将目前临床应用上的减肥药分为三类，分类介绍如下：（一）食欲抑制剂该药物以调节食欲，减少热量进食为主，代表药物——西布曲明，其主要作用机制是让人产生饱腹感，以此来治疗肥胖症。
研究报告显示，服用西布曲明半年内可以观察到体重减轻的效果[1]，服用1年可减轻体重超过4kg，长期服用的减肥作用可以保持至少2年。
（二）增加能量消耗的药物该类代表药物——麻黄碱，以促进机体产热为主，与咖啡因和阿司匹林联合使用，被称为“ECA组合（ECA stack）”，作用效果明显。
（三）抑制肠道消化吸收的药物代表药物——奥利司他。
这种药物主要是作用于胰酶和脂肪酶，使脂肪吸收减少为主要功效，治疗1年可使体重减少2.7-3.0kg，持续治疗4年可维持治疗效果[2 ]。
二、减肥药的研究进展（一）未被批准上市的减肥药物（1）天然药物：该种药物无疑是除催吐和厌食以外，最容易被人们所能接受的减肥药物。
随着经济和技术的不断增强。
人们从日常食物或中药材中发现了他们在减肥方面的疗效：桔梗和谷物胚芽，能够抑制肠道吸收;金银花和向日葵能够促进机体代谢;杏仁和白术能对中枢神经系统产生抑制;丁香、甘草及何首乌则能抑制脂肪酸合成。
脂肪酸合成途径的研究进展
脂肪酸合成途径的研究进展脂肪酸是生物体内重要的能量储存物质和结构组分，对于维持生命活动具有重要作用。
脂肪酸的合成途径是一个复杂而精密的过程，涉及多个酶和代谢途径的调控。
近年来，对脂肪酸合成途径的研究取得了一系列重要的进展，为我们深入理解脂肪酸合成的机制和调控提供了新的视角。
首先，研究人员发现了新的脂肪酸合成途径。
传统的脂肪酸合成途径是通过乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）在细胞质中逐步合成长链脂肪酸。
然而，最近的研究表明，细胞质中的乙酰辅酶A并不是唯一的脂肪酸合成底物。
研究人员发现，线粒体内的乙酰辅酶A也可以参与脂肪酸的合成。
这一发现揭示了细胞内脂肪酸合成的更加复杂的机制，为我们对脂肪酸合成途径的理解提供了新的思路。
其次，研究人员对脂肪酸合成途径的调控机制进行了深入研究。
脂肪酸合成途径中的关键酶群被发现受多种信号通路的调控。
例如，AMP-activated protein kinase （AMPK）被认为是一个重要的脂肪酸合成抑制因子。
当细胞内能量水平下降时，AMPK活化，进而抑制脂肪酸的合成。
此外，研究人员还发现，一些激素和转录因子也可以通过调节脂肪酸合成途径中的关键酶活性来影响脂肪酸的合成。
这些研究结果揭示了脂肪酸合成途径的调控机制的复杂性和多样性。
另外，研究人员还对脂肪酸合成途径在疾病发生发展中的作用进行了探索。
脂肪酸合成途径的异常调控与多种疾病的发生发展密切相关。
例如，脂肪酸合成途径的过度活化与肥胖和代谢综合征的发生有关。
研究人员通过对脂肪酸合成途径的调控机制的深入研究，发现了一些新的治疗策略。
例如，一些药物可以通过抑制脂肪酸合成途径中的关键酶来减轻肥胖和代谢综合征的症状。
这些研究成果为疾病的治疗提供了新的思路和方法。
此外，脂肪酸合成途径的研究还涉及到一些新的技术和方法的应用。
例如，研究人员利用代谢组学和蛋白质组学等技术手段，对脂肪酸合成途径中的关键酶和代谢产物进行了全面的分析。
这些技术的应用使我们能够更加全面地了解脂肪酸合成途径的调控机制和功能。
FAS脂肪酸合成酶的相关研究
fas酶与细胞生长和发育
总结词
FAS酶对细胞生长和发育具有重要影响，其 活性与肿瘤发生、细胞增殖等密切相关。
详细描述
细胞生长和发育是一个复杂的过程，涉及到 多个基因和分子的协同作用。FAS酶作为脂 肪酸合成过程中的关键酶，对细胞生长和发 育具有重要影响。研究表明，FAS酶的活性 与肿瘤发生、细胞增殖等过程密切相关。在 一些肿瘤细胞中，FAS酶的表达水平异常升 高，导致脂肪酸合成增加，进一步促进肿瘤 的生长和扩散。因此，研究FAS酶的活性及 其调节机制对于深入理解细胞生长和发育的 调控机制以及肿瘤发生机制具有重要的意义。
VS
详细描述
fas酶的生物合成过程是从DNA转录为 mRNA开始的。mRNA经过核糖体翻译 为氨基酸序列，然后经过蛋白质折叠和修 饰形成具有特定三维结构的蛋白质分子。 在折叠过程中，多个亚基相互识别并结合 形成完整的fas酶分子。此外，细胞内特 定的微环境和条件如pH、温度和离子浓 度等也会影响酶的生物合成过程。
FAS在多种疾病的发生和发展过程中发挥重要作用，如肥胖、糖尿病、心血管疾病 等。
目前，FAS已成为药物研发和疾病治疗的重要靶点，对其深入研究具有重要的科学 意义和应用价值。
研究目的和意义
研究目的
深入探讨FAS的生物学功能、作用机 制及其与疾病的关系，为药物研发和 疾病治疗提供新的思路和方法。
研究意义
03 fas脂肪酸合成酶的生物 学作用
fas酶与能量代谢
总结词
FAS酶在能量代谢中起到关键作用，通过调 控脂肪酸的合成，影响细胞能量平衡。
详细描述
FAS酶是脂肪酸合成酶的简称，它参与脂肪 酸的生物合成。在能量代谢方面，FAS酶通 过调控脂肪酸的合成，影响细胞能量平衡。 脂肪酸是细胞内重要的能源物质，其合成与 分解代谢对能量稳态具有重要意义。FAS酶 的活性受到多种因素的调节，包括激素、营
青少年肥胖的发生机制和治疗策略研究
青少年肥胖的发生机制和治疗策略研究随着社会的发展和生活方式的变化，青少年肥胖的问题日益突出。
肥胖不仅会给青少年的身体健康带来风险，也会影响他们的心理健康、社交能力等方面。
本文将通过文献综述的方式，探讨青少年肥胖的发生机制以及目前的治疗策略。
一、发生机制青少年肥胖的发生机制非常复杂，涉及多个因素的综合作用。
1. 遗传因素研究表明，遗传因素是影响青少年肥胖的一个重要因素。
一些基因变异会导致青少年的食欲控制异常，从而增加体重。
例如，青少年中肥胖的亲属比例较高，且多个家庭成员都肥胖的情况也很常见。
2. 环境因素环境因素也是青少年肥胖的重要原因。
食物的种类和数量、运动量、睡眠时间等都会影响青少年的体重。
随着城市化进程的加速和生活方式的改变，饮食越来越不规律、高热量、高脂肪，同时学生们的身体活动量越来越小，而静态娱乐（如手机、电脑游戏）的时间却越来越长，这些都使得青少年肥胖的风险增加。
3. 精神因素青少年的精神状态也与肥胖风险相关。
研究表明，焦虑、抑郁等精神问题会导致青少年倾向于食用高热量的食物，从而增加体重。
此外，青少年的自尊心和社交能力也会受到肥胖所带来的负面影响，这可能加剧其精神问题，形成恶性循环。
二、治疗策略针对青少年肥胖的治疗策略主要包括以下几个方面:1. 饮食控制对于青少年肥胖，饮食控制是首要的治疗方案。
通过合理控制饮食，调整膳食结构，避免高热量、高脂肪和高糖食物，同时增加蔬菜、水果、谷物等纤维素含量高的食物，能够有效降低体重，改善身体健康状态。
2. 运动治疗运动是肥胖治疗的重要组成部分。
适当的体育运动不仅能够帮助减重，还能增强身体素质，提高身体免疫力。
例如，有氧运动能够提高新陈代谢，加速脂肪的分解，有益于减肥效果的提高。
3. 药物治疗药物治疗用于严重肥胖或减重效果不佳的患者。
常用的药物包括脂肪酸合成酶抑制剂、心血管抑制剂等。
但是，药物治疗副作用大，需要在专业医生的指导下进行。
4. 心理干预由于青少年肥胖常常伴随着心理问题，因此心理干预是治疗肥胖的另一个重要方面。
脂肪酸合成酶
脂肪酸合成酶（FAS）基因的研究进展以及日粮成分对其表达的调控随着人们生活水平的提高, 对动物性产品的品质提出了“低脂高蛋白且无各种有毒有害物质残留”的新要求。
为此,营养学家们开始把研究重点转移到体脂沉积的营养调控上。
自从1957年，脂肪酸合成酶由S.J.Wakil等人在鹅肝匀浆中首次发现以来，人们对脂肪酸生物合成途径进行了大量研究，初步阐明了脂肪酸合成规律，并在此基础上从分子生物学水平对脂肪酸合成酶，尤其是脂肪酸合成酶的基因表达进行了探索性的研究。
脂肪酸合成酶在动物体脂生成、沉积中发挥重要作用。
熊文中等发现，猪脂肪组织中脂肪酸合成酶活性与胴体脂肪量、胴体的脂肪率呈极显著正相关。
还发现脂肪酸合成酶是一种新的肿瘤标志物，癌细胞的生长依赖于脂肪酸合成酶的活性，许多肿瘤如乳腺癌、前列腺癌等都有脂肪酸合成酶的高度表达。
人的脂肪酸合成酶基因位于17q25、牛的位于19q22、鸡的位于18号染色体上，正常情况下，在肝和脂肪组织中表达。
随着分子生物学的迅速发展，人们对脂肪酸合成酶进行了大量深入的研究。
1 动物体脂合成的调控动物体脂一方面靠直接摄入，更多的则是在体内自身合成。
脂肪酸合成酶是体内合成脂肪途径中一个关键酶，它通过催化乙酰CoA和丙二酰CoA而生成长链脂肪酸。
通过对能量物质体内生化代谢途径进行分析可以发现，在能量代谢中，乙酰CoA是一个重要而又特殊的物质，主要能量物质碳水化合物、脂肪以及部分氨基酸的初级代谢终产物都是乙酰CoA，其可进入三羧酸循环进行完全氧化，为生物细胞提供能量来源；同时，乙酰CoA也是合成脂肪的起点，先羧化为丙二酰CoA，再由脂肪酸合成酶进行一系列的反应合成为脂肪酸，完成合成脂肪的主要工作。
实际上乙酰CoA是个能量汇集点，能量物质摄入体内后被氧化产生能量还是合成脂肪，均在乙酰CoA这个“关节点”进行分配。
该分配的比率取决于这两大通路的“通畅”程度。
任一通路被阻滞或去阻滞都会影响生能和生脂的分配，造成体脂水平的变化。
FAS脂肪酸合成酶的相关研究
虽然有研究发现部分减肥、抗菌药也具有 较强的FAS抑制活性，但是作为药物广泛应 用还具有一定的局限性，因此开发高效、 低毒、性能更稳定的FAS抑制剂成为当前该 领域研究的热点
当前的研究主要致力于从天然产物中发现 FAS 抑制剂以及在某些减肥、抗菌药或酶结 构上进行改进。另外，利用计算机模拟手 段，寻找和设计有效地FAS抑制剂也取得了 重要的进展
多种中草药及其中的黄酮化合物
有文献陆续报道了多种对FAS有强抑制作用的中草 药, 在动物实验中表现了良好减重抑食功能的中草 药.其中比较典型的有桑寄生[13]、何首乌[14]、高良 姜[15]、银杏叶[16]、夜交藤[17]、枫叶[18]等.其共同特 点是抑制能力很强,最佳溶剂提取物的IC50值在 0.4—5ug/ml,抑制能力明显高于茶和其它已知FAS 抑制剂 经测定表明, 嶰皮素、山奈酚、桑色素、异鼠李素 以及芸香试等对FAS有强弱不等的抑制, 其中最强 的IC50值可达接近1um/ml,(约2umol/l),抑制活性强, 但基本没有不可逆抑制
植物中广泛存在的丹宁类化合物
丹宁是植物中存在非常广泛的一类水溶性多酚化 合物, 主要可分为缩合丹宁和可水解丹宁。丹宁的 最大问题是对蛋白质的非特异性聚沉作用,而蛋白 质包括众多种类的酶、受体、激素和其它生理生 化因子, 是药物最主要的作用靶点, 这种非特异性 的聚沉必将干扰结合而不宜洗脱, 使有效物的分离提纯变得困难。因而在植物提取 物中分离寻找有效物时经常首先把丹宁分离去除 。但研究发现无论在缩合丹宁还是可水解丹宁中 都存在活性很强的FAS抑制剂.
FAS抑制剂
作为一个新靶点，该酶的抑制剂将对防治代谢综 合征有重要作用。但在上世纪只有一个已知的FAS 抑制剂,即有毒性的浅蓝菌素（cerulenin）[4].2000 年美国科学家报道了合成的没有表观毒性的C75[5] ， 但后来发现当其使用于外周时需要较大剂量而 表现出明显副作用,从而,开发高效低毒的FAS抑制 剂受到人们的关注
脂肪酸合成酶基因(FASN)的研究进展
３１ Ｆ Ｓ 基 因外 显子 和 内含子 结构 特性 ． ＡＮ
脊 椎动 物基 因
的典型 特征是 ５ 有 １ 不翻译 的外显子 Ｉ内含子 Ｉ 不 端都 个 ， 把 翻译的外显 子 Ｉ ５ 与 端第 １ 编码 的外 显 子Ⅱ 开 。人 、 、 个 分 鹅 鼠的 ＦＳ ＡＮ都含 有不 翻译 的外显 子 Ｉ 和 鼠的外 显子 Ｉ 。人 有
相对较小 的保守性 ， 只有 ６ ％的共 有序列 ， ５ 人和鹅 的外显子 Ｉ 的保守性更 小 ， 有 ４ ％的相 同序列 。人 和 鼠的 Ｆ Ｓ 仅 １ Ａ Ｎ外显
１ Ａ Ｎ在生命 活动 中的地 位及作 用 Ｆ Ｓ
起始位 点 ， 并且 还 含 有 １ 连 续开 放 的可 读框 ， 个 可读 框 个 这
内含有 半胱氨 酸的密码 子 ， 氨酸 Nhomakorabea 酮 脂酰合 成酶结 构 半胱
域 中不 可缺少 的部 分＿ 。鼠脂 肪 酸合 成 酶序 列 大 约 １ ｂ ４ Ｊ ６ｌ ， （ 分析发现 有 ４ 个 内含 子 ，３个外 显子 ， 区域 还包 括调 节 ２ ４ ５端 脂肪 酸合成 酶基 因表达 的激素调控 位点 ＿ 。 ５ Ｊ
周国 － 金海国 （东 农 大 动 科 学 ，龙 哈 滨１３；聊 大 生 科 学 ，东 城２０９ ３ 吉林 省农 利 ， ， ３ １ 北 业 学 物 技 院黑 江 尔 ５３２ 城 学 命 学 院 山 聊 ５５ ； ． ． ００ ． ２
．
业 科 学 院畜 牧 分 院 ， 吉林 公 主 岭 １６０ ） ３ １０
ａ ｅｙ— ｏ ａｄ ｍａｏ ｙ— Ａ ．ｔ ｆｔ ｃｄ ｓｎｈ ｓ ｓａｋ ｙｅ ｚ ｎ ｏ ｉｏ ｅ ｅ ｉ ａ ｙｐａ ｒｃａ ｏｅ ｉ ｈ ｉｈ ａｉｂｌｙｏ ｈ ｂ ｏ ｎ ｌ ｃ ｔｌＣ Ａ ｎ ｌｎ ｌＣｏ ｒ ａｔ ａｉ ｙ ｔａｅ ｉ ｅ ｎ ｙ￣ ｆｌ ｇ ｎ ｓｓ ｎｄｍａ ｌｙａｃ ｉｌｒｌ ｎ ｔｅｗｅｇ ｔ ｒａ ｉｔ ｆｔｅａ ｄ ｍｉａ Ｉ ｙ ｐ ｕ ｖ ｉ ａ ｉｏｅ ｔ ｓｅ、ｎ ｔｉ ｅ ｉｗ ｈ ｔｔｓ ｆｎ ｔ ｎ， ｐ ｉｇ ｓｒ ｃｕｅ ｏ Ａ ｄｐ ｓ ｉ ｕ Ｉ ｈｓｒｖｅ ｔｅｓａｕ ，ｕ ｃｉ ｍａ ｐｎ ，ｔｕ ｔｒ ｆＦ ＳＮ ｅ ｅ，ｎ ｅ ａｓｃａｉｎｂ ｔ ｅ ｅ ｅｉ ａｉｔ ｎ ｏ ＡＳ ｇ ｎ ｎ ｍ— ｓ ｏ ｇ ｎ ａ ｄ ｔ ｓｏ ｉｔ ｅｗｅ ｎｇ ｎ ｔ ｖｒａｉ ｆＦ Ｎ ｅ ｅａ ｄ ｐ ｈ ｏ ｃ ｏ ｄ ｃｉｎ ｔ ｉ ｗ ｒ ｕ ｕ ｔ ｒ ｔ ｅｅ ｓｍｍａｉ ｄ． ｏ ａ ｒｚ ｅ Ｋｅ ｒ ｓ Ｆ Ｎ ｅ ｅ Ｐ ｌｍｏｐ ｉｍｓ Ｐ ｏ ｕ ｔ ｎｔａｔ ｙ ｗｏ ｄ ＡＳ ｇｎ ； ｏｙ ｒｈｓ ； ｒｄ ｃｉ ｒｉ ｏ
脂肪酸合成酶抑制剂胖大海提取物对营养性肥胖大鼠的减肥作用
利用高脂营养饲料制备大鼠肥胖模型， 观察胖大海
提取物 １ 、０和 １０ｍ ／ ｇ３ ０３ ０ ｇ ｋ 个不 同剂 量对 肥胖 大 鼠的减肥效果及对肝脏脂 肪酸合成 酶 的影 响。于实验结束 时测定体质 量 、 机
体脂肪 、 物消耗量 、 食 血清生物化学指标及肝脏脂肪酸合成酶活性指标 ， 实验持续 ４ 。结果 胖 大海提取 物 １０ｍ ／ ｇ组大 鼠 ５ｄ ０ ｇ ｋ
Ｐ ｎ ｄ ｈ ｉ ０ ３ ｎ ０ ＝ｋ ｅｅ ａ ｍ ｎｓ ｒｄ ｂ ｒ ａ ａ ｅ ｏ ｃ ａ ｙ ｒｓｅ ｔ ｅ ，ｗ ｉ ａ ｔ ｏ ５ ｄ Ａ ｈ ｎ ｆ ａ ｇ ａ ａ ， ０ ａ ｄ １０ ｍｒ ｇ ｗ ｒ ｄ ｉｉ ｅｅ ｙ ｏａ ｇ ｖ ｇ ｎ ｅ ｄ ｉ ｅｐ ｃ ｖ ｌ １ ／ ｔ ｌ ｌ ｉ ｙ ｈｃ ｌ ｅ ｆ ４ ． ｔｔｅ ｅ ｄ ｏ ｈ ｓｄ ｒ
【 ｂｔ ｃ】 Ｏ ｊｃｖ Ｔ ｖ ｔａ ｅ ｆｃｏｓｒ ｌ ａｈ ｓ ａｔ ｒ ｂｅ ｉ ｔ ｅ ｏｎｅｉ ｔ ｔ ｆ ｔｆｔｃ ｉｓ ｐｉ ｒ Ｐ ｎｄｈｉ ｘａ ｔ ｉｓ ｔ ｓ ａｄ ｉ ｔｅ ｃｏ ｉ ｓｇ ｅｈ ｅｅ ｕ ａ ｃ ｇ ａ ｅ ｔ ｃｏ ｆｔａ ｄ ｙ ｈ ｅ ｗ ｇ ｄ ｉ
２０１ １正
８月
首 都 医 科 大 学 学 报
Ｊ ｕ ａ ｆＣ ｐｔｌＭｅ ｉａ ｉｅｓ ｙ ｏ ｒ ｌｏ ａ ｉ ｄｃ ｌ ｎ ａ Ｕｎｖ ｒｉ ｔ
Ａｕ ｇ．２０１１ Ｖｏ ． Ｎｏ． １３２ ４
第３ ２卷 第 ４期
［ ｏ： ０３ ６ ／．ｓ ．０６７９ ．０ １ ０ ．２ ］ ｄ ｉ １ ． ９９ ｊｉ ｎ １０ －７ ５ ２ １ ．４ ０ ０ ｓ
ｉ ｉｔｉ ｄ ｃ ｄ ｏ ｅ ｉ ａｓ ｎ ｄｅ — ｕ ｅ ｂ ｓｔ ｒ ｔ．Ｍ ｅｈ ｄ Ｓ Ｆ ｇａ ｅ ａ ｕ ｔｍａｅ Ｗ ｉｔｒ ｒｔ ｅ ｅ ｆｄ ｗ ｔ ｉ ｈ ｆ ｔｄ ｅ ，ａ ｈ ａ ｉ ｎ ｅ ｔａ ｔｆｏ ｎ ｙ ｔｏ ｓ Ｐ — ｒｄ ｄ ｌ ｌ ｓ ａｓ ｗ ｒ ｅ ｉ ｈ ｇ — ｉｔ ｔｔ ｅ ｓ ｍｅ ｔ ａ ｈ ａ ｍｅ ａ ｘ ｒ ｃ ｒ ｍ
小分子化合物对PKM2作用机制的研究进展
小分子化合物对PKM2作用机制的研究进展於怀龙;余嘉莹;张景红【摘要】M2型丙酮酸激酶（ pyruvate kinase M2，PKM2）在调控肿瘤细胞糖酵解、增殖和信号传递方面发挥了至关重要的作用，随着对其调控机制的研究越来越深入，PKM2 已经成为临床上肿瘤治疗的一个新靶点。
本文通过对小分子化合物对PKM2表达调控、抑制和激动作用及其机制的总结，旨在为抗肿瘤药物的筛选提供了新的方向。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2017(036)006【总页数】6页(P347-352)【关键词】M2型丙酮酸激酶作用机制小分子化合物【作者】於怀龙;余嘉莹;张景红【作者单位】[1]华侨大学生物医学院,福建泉州362021 [2]华侨大学分子药物研究院,福建泉州362021;[1]华侨大学生物医学院,福建泉州362021 [2]华侨大学分子药物研究院,福建泉州362021;;[1]华侨大学生物医学院,福建泉州362021 [2]华侨大学分子药物研究院,福建泉州362021;[1]华侨大学生物医学院,福建泉州362021 [2]华侨大学分子药物研究院,福建泉州362021;;[1]华侨大学生物医学院,福建泉州362021 [2]华侨大学分子药物研究院,福建泉州362021;[1]华侨大学生物医学院,福建泉州362021 [2]华侨大学分子药物研究院,福建泉州362021【正文语种】中文【中图分类】R730.4肿瘤发生的最初原因是线粒体呼吸功能障碍，为了提供维持细胞生存、增殖所需的ATP、氨基酸、核酸等生物大分子，细胞选择激活另一种能量代谢方式－有氧糖酵解(aerobic glycolysis)，这一现象称为Warburg效应[1]。
M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2，PKM2)作为糖酵解途径中重要的限速酶，是连接Warburg效应与肿瘤发生、发展、转移等的重要因子，一直以来都是国内外研究的重点。
减肥产品及其药理作用机制研究进展
减肥产品及其药理作用机制研究进展
梁淑;黄蓉;王略力;陈晨;方雁;杜晓华;肖创;杨为民
【期刊名称】《食品与营养科学》
【年(卷),期】2022(11)1
【摘要】随着人民生活水平的快速提高和国民经济的飞速发展,人们的饮食和生活习惯发生巨大改变,肥胖发病率的逐年递增,减肥产品越来越受欢迎,并且在柜台上可以买到各种各样的这些产品。
长期以来,用于减肥的产品包括化学药、保健品、膳食补充剂等。
因此,为了让肥胖患者了解减肥产品并做出更好的选择,本文对一些减肥产品临床效果及作用机制进行综述。
【总页数】7页(P73-79)
【作者】梁淑;黄蓉;王略力;陈晨;方雁;杜晓华;肖创;杨为民
【作者单位】昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室昆明;昆明医科大学第一附属医院昆明
【正文语种】中文
【中图分类】TS9
【相关文献】
1.脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展
2.减肥手术对2型糖尿病治疗作用机制的研究进展
3.针灸减肥的神经系统作用机制研究进展及思考
4.膳食黄酮消脂减肥的分子作用机制研究进展
5.针灸减肥的下丘脑作用机制研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
生物体内脂肪酸合成途径的研究与进展
生物体内脂肪酸合成途径的研究与进展脂肪酸是生物体内重要的建筑块，它们是合成磷脂、甘油三脂和其他生物活性分子的关键分子。
生物体内的脂肪酸分为外来和内源性两种，其中外来脂肪酸是通过食物摄入进入生物体的，而内源性脂肪酸则是在生物体内部自行合成的。
近些年来，生物体内脂肪酸合成途径的研究受到了广泛关注。
本文将介绍生物体内脂肪酸合成途径的重要研究成果以及未来的发展方向。
1. 脂肪酸合成途径简介生物体内脂肪酸的合成是一个复杂的过程，它由一系列酶催化的反应组成，并涉及到多个途径，其中最具代表性的是脂肪酸合成途径。
在脂肪酸合成途径中，内源性脂肪酸的合成是通过在细胞质中进行酶催化反应来完成的。
在这个过程中，脂肪酸合成通常发生在脂肪酸合成酶复合物（FAS）上，该酶复合物由七种不同的酶组成，包括FAS、酰基载体蛋白、酮酸载体蛋白等。
这些酶分别在不同的生理条件下调控着整个脂肪酸合成途径的进行。
2. 新的研究进展在过去的几年里，研究人员对生物体内的脂肪酸合成途径进行了深入的研究，不断挖掘新的机制和调节因子。
我们将在下面探讨最新的研究进展。
（1）甘油三酯的合成途径生物体内甘油三酯的合成是一个复杂的过程，其中一个重要的步骤是甘油酯化反应。
最近，研究人员发现，脂蛋白酯酶如何在细胞内催化甘油三酯合成的问题一直没有得到解决。
最新的研究表明，甘油三酯合成是由一种酶催化的反应完成的，这种酶叫做甘油三脂合成酶（GPAT）。
其主要功能是在膜上转移酰基，并将酰基转移至甘油分子上。
这项研究对于解决甘油三酯代谢和调节方面的问题有着重要的意义。
（2）微生物合成脂肪酸的途径微生物合成脂肪酸是一种新途径，近年来受到了广泛关注。
它涉及到6个酶和12个底物，是生物合成中最复杂的代谢途径之一。
最近的研究表明，微生物合成脂肪酸的过程中存在一个新的酶，它叫做β-酮酸合成酶（KAS），该酶的作用是促进乙酰辅酶A从C3-C6底物的转化，并合成β-酮烷基。
该项研究为探究微生物合成脂肪酸的新机制提供了重要参考。
内源性脂肪酸合成途径的研究进展
内源性脂肪酸合成途径的研究进展内源性脂肪酸是人体内合成的脂肪酸，与膳食脂肪酸一起构成机体内的脂肪酸库。
内源性脂肪酸合成途径是人体脂肪代谢中至关重要的一个环节，它由多个酶系统组成，通过一系列化学反应合成脂肪酸，进而合成三酰甘油。
本文将从内源性脂肪酸合成途径的研究进展、新兴药物研发以及可能的应用领域等方面加以探讨。
一、内源性脂肪酸合成途径的研究进展内源性脂肪酸的合成途径主要发生在肝脏和脂肪组织中，其中肝脏合成的脂肪酸主要用于供能及膜结构建设，而脂肪组织合成的脂肪酸则主要是脂肪储存的形式。
内源性脂肪酸合成途径由多个酶系统组成，其中乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）和脂肪酰CoA合酶（fatty acid synthase，FAS）是合成脂肪酸的关键酶。
近年来，随着生物化学和分子生物学技术的不断发展，人们对内源性脂肪酸合成途径的研究也越来越深入。
1. ACC酶家族ACC酶家族在合成脂肪酸等生命活动中起着重要的作用。
它能催化乙酰辅酶A 羧化生成环羧乙酰辅酶A，从而推动了内源性脂肪酸的生物合成。
ACC酶家族除了参与内源性脂肪酸的合成以外，还具有多种其他生理功能，如调节胰岛素分泌、细胞增殖和凋亡等。
ACC酶家族包括四个亚型，分别为ACC1、ACC2、ACC3和ACC4。
目前，ACC1和ACC2是研究最为广泛的两个亚型。
ACC1主要天生缺陷会导致肥胖、肝臃肿和肝纤维化等代谢性疾病。
ACC2在心血管疾病和代谢紊乱等领域具有潜在的研究价值。
2. FAS酶家族FAS是一种大分子的蛋白质，隶属于FAS酶家族。
FAS能够将乙酰辅酶A和丙酰辅酶A逐步合成到十六碳的长链脂肪酸，这一能力使得它成为了肝细胞合成脂肪酸的重要酶。
与ACC酶家族一样，FAS酶家族在人体脂肪代谢中具有相当的意义。
FAS酶家族的一项突出研究成果是，科学家们利用基因编辑技术成功调控了FAS酶基因表达，有望为肥胖和糖尿病等代谢性疾病的治疗提供新思路。
改善胰岛素抵抗药物的研究概况
改善胰岛素抵抗药物的研究概况胰岛素抵抗是由于细胞对胰岛素反应不足而导致的一种代谢疾病。
它是糖尿病、心血管病和肥胖症等疾病的主要共同基础。
目前，许多医学研究都着眼于改善胰岛素抵抗的药物疗法，以期治疗上述疾病。
一、改善胰岛素抵抗药物的研究进展1. 二甲双胍二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药物。
它可以提高细胞对胰岛素的反应，降低血糖水平，还可以改善脂肪代谢和血脂水平。
2. 胰岛素感受器增强剂胰岛素感受器增强剂是一种通过增强胰岛素的作用来改善胰岛素抵抗的药物。
他们可以增强胰岛素信号传导，提高细胞对胰岛素的敏感度。
3. 脂肪酸合成酶抑制剂脂肪酸合成酶抑制剂可以抑制脂肪酸的合成，改善脂肪代谢，从而减少体重和改善胰岛素抵抗。
4. 可溶性膳食纤维可溶性膳食纤维是一种可被肠道菌群分解消化的食物成分，可以影响血糖和血脂水平。
他们可以吸收营养物质，减缓肠道内其他物质的吸收。
5. 生物类似物生物类似物是人体胰岛素的合成品，其作用与人体胰岛素基本相同。
通过增加血液中的胰岛素水平，生物类似物可以改善胰岛素抵抗。
二、胰岛素抵抗药物研究的局限性1. 化学药物有副作用二甲双胍等化学药物治疗糖尿病可以引起腹泻、厌食、乏力等副作用。
因此，人们需要谨慎使用这些药物。
2. 调节饮食和运动好于药物调节饮食和适量运动是改善胰岛素抵抗最有效的方法。
大多数患者通过健康的饮食和运动和其他的生活方式改变来改善胰岛素抵抗。
3. 研究不够深入目前，关于胰岛素抵抗研究还有很多未知的知识点，例如胰岛素抵抗的机制、药物治疗的最佳剂量和疗程等。
因此，需要更深入的研究来确定该疾病的治疗方法。
三、结论总的来说，胰岛素抵抗是许多代谢疾病的基础，治疗胰岛素抵抗对于预防和治疗这些疾病至关重要。
虽然目前药物治疗已经有了显著进展，但是我们还需要更多的研究来确定最有效的治疗方案。
此外，调节饮食和运动仍然是最有效的非药物疗法。
脂肪酸代谢和调控在肥胖症和代谢性疾病中的作用研究
脂肪酸代谢和调控在肥胖症和代谢性疾病中的作用研究脂肪酸代谢和调控在肥胖症和代谢性疾病中的作用一直是生命科学研究的热点。
脂肪酸(FA)是构成脂质的基本单元之一，也是生物体的重要营养来源。
然而，过多的饮食脂肪的摄入和脂肪代谢紊乱是诱发肥胖症和代谢性疾病的主要原因之一。
脂肪酸代谢包括脂肪酸的合成、氧化、储存等过程。
脂肪酸在细胞内的代谢和调控是一个复杂的过程，包括多个级别的调控机制。
脂肪酸代谢和调控受到内源性和外源性的多种因素的影响，其中包括营养素利用、运动、荷尔蒙等。
内源性调节包括基因表达调节、翻译后修饰以及蛋白分解代谢等。
同时，脂肪酸代谢受到外源性物质的影响，包括药物、污染物、饮食营养等。
脂肪酸的合成和氧化是生物体内脂肪酸代谢的两个关键环节。
脂肪酸的合成主要发生在肝脏和脂肪组织中，受到多种调节因素的影响。
饮食中的碳水化合物和脂肪可以通过糖原合成和脂肪酸合成的竞争作用互相影响。
此外，糖原和三酰甘油的储存状态和能量需求也是脂肪酸合成的影响因素。
而脂肪酸氧化则主要发生在细胞质和线粒体中。
脂肪酸氧化通过β氧化酶亚基的作用，将脂肪酸分解为较短的乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环产生ATP。
饮食和运动状态对脂肪酸的氧化也有明显影响。
例如，长期的低能量饮食和运动能够提高脂肪酸氧化速率，并促进体内脂肪的降解和消耗。
为了更好地理解脂肪酸代谢和调控在肥胖症和代谢性疾病中的作用，许多研究已经展开。
例如，最近的研究发现，与正常体重人群相比，肥胖人群的脂肪酸合成和脂肪酸氧化速率都显著增加。
此外，肥胖人群的脂肪组织中脂肪酸合成酶基因的表达也显著增加，这表明脂肪酸合成在肥胖症发生和进展中起着重要的作用。
另外，研究还发现，肥胖人群在运动后脂肪酸氧化速率显著降低，其中与肌肉线粒体功能损伤有关。
这一发现说明，体重过大的人会影响脂肪酸氧化的能力，这可能是肥胖症和代谢性疾病的发病机制之一。
除了发现脂肪酸的代谢变化，许多研究还致力于探究脂肪酸代谢调控机制在肥胖症和代谢性疾病中的作用。
刺五加的抗肥胖作用及其机制研究
刺五加的抗肥胖作用及其机制研究引言：肥胖是全球范围内一种常见的慢性代谢性疾病，不仅对健康产生严重影响，还增加了心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的风险。
目前，减肥已经成为许多人的关注焦点。
尽管有各种各样的减肥方法，但安全有效的减肥策略仍然是一个持续研究的热点。
刺五加是一种来源于植物的药材，被广泛应用于药物和保健品领域。
近年来的研究表明，刺五加具有抗肥胖的作用，并对肥胖的多种机制起到调节作用。
本文将探讨刺五加的抗肥胖作用及其机制的最新研究进展。
一、刺五加对脂肪代谢的影响1.脂肪酸合成抑制作用研究发现，刺五加中的某些成分可以抑制脂肪酸合成酶活性，从而减少脂肪的合成。
这些成分通过抑制己酰辅酶A羧化酶的活性，降低脂肪酸的合成过程，减少了脂肪的积累。
2.促进脂肪酸氧化刺五加中的活性成分可以促进脂肪酸的氧化代谢，增加脂肪酸的燃烧。
这种作用可以加速脂肪的消耗，并提高脂肪的氧化效率，从而达到减肥的效果。
二、刺五加对能量代谢的调节1.调节胰岛素抵抗刺五加中的某些化合物具有降低胰岛素抵抗的作用。
胰岛素抵抗是导致脂肪堆积的一个重要因素，而刺五加可以通过调节胰岛素受体的表达和活性来改善胰岛素抵抗，从而改善脂肪代谢。
2.调节食欲刺五加中的活性成分可以通过抑制食欲中枢，减少摄食量和食欲，从而减少能量的摄入。
这种作用可以降低体重和脂肪的累积。
三、刺五加对肠道菌群的调节作用1.增加益生菌含量刺五加中的某些成分可以促进益生菌的生长和活性，维持肠道菌群的平衡。
益生菌对于肠道健康和能量代谢有着重要作用，通过增加益生菌的含量，刺五加可以改善肠道菌群的结构，从而影响能量代谢和肥胖的发生。
2.降低有害菌含量刺五加中的某些成分具有抗菌作用，可以抑制一些有害菌的生长和繁殖。
这种作用可以减少有害菌在肠道中的数量，维持肠道健康，改善脂肪代谢。
结论：刺五加作为一种植物药材，具有抗肥胖的作用。
其主要通过抑制脂肪酸合成、促进脂肪酸氧化、调节能量代谢和影响肠道菌群等多种机制来发挥作用。
FabI抑制剂的分子作用机制及药物设计研究的开题报告
FabI抑制剂的分子作用机制及药物设计研究的开题
报告
本开题报告主要介绍FabI抑制剂的分子作用机制及药物设计研究，旨在深入了解该领域的研究进展和未来发展方向，为制定研究方案提供
参考。
一、研究背景
FabI（Fatty acid synthesis Ⅱ enoyl-ACP reductase）是脂肪酸合成
途径中的重要酶类，其在合成过程中起到将一不饱和脂肪酸的环丙醛还
原生成环丙烷醇的作用，从而推动脂肪酸的合成。
因此，FabI已成为抗
菌剂药物研发的重要靶标。
近年来，越来越多的FabI抑制剂被设计出来并应用于抗菌治疗中。
然而，由于细菌对药物的抗性日益增加，导致一些FabI抑制剂疗效降低，因此寻找更高效和更特异的FabI抑制剂成为了当前研究的热点问题。
二、研究目的
本研究旨在通过对FabI抑制剂的分子作用机制和药物设计的探究，挖掘出更合适的FabI抑制剂，提高其效果，为抗菌治疗提供更多、更好
的选择。
三、研究内容
1. FabI抑制剂的分子作用机制研究。
运用蛋白质晶体学、分子动力学等技术手段，对FabI抑制剂与其结合的方式、作用机制等方面进行深
入研究。
2. FabI抑制剂的药物设计。
结合FabI抑制剂的分子作用机制及其
生物活性测试结果，设计和合成新型FabI抑制剂，并进行体外抗菌活性
评价。
3. 对新型FabI抑制剂进行进一步评价，包括体内和临床前药效学研究。
四、预期成果
本研究将有望发现更加具有特异性和高效性的FabI抑制剂，提高抗菌治疗的疗效，为相关领域的科研和临床应用提供重要参考。
脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展
…嘶圈匝ｉ 国一卿ｃ
？。
ａｃｅｔｙｌ．ＣｏＡ—二啼
奉；；；时
Ｉ苫
ＡＣＣ
Ｆｉｇ １ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍａｌｏｎｙｌ－ＣｏＡ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｍ
关于Ｃ７５如何调节食欲性神经肽，研究者从神 经元脂肪酸代谢特点及能量调节机制的关键环节上 进行了探讨。 ４．１．１ 丙二酰辅酶Ａ作为效应分子 体内合成的 脂肪酸分子中的碳原子来源于乙酰辅酶Ａ，在乙酰 辅酶Ａ羧化酶催化下生成丙二酰辅酶Ａ，然后进入 脂肪酸合成途径，见Ｆｉｇ １¨３。。Ｈｕ等¨纠采用循环分 析法测定了给予Ｃ７５后小鼠下丘脑神经元丙二酰 辅酶Ａ的浓度。在２ ｈ内和２４ ｈ后，Ｃ７５处理组的 丙二酰辅酶Ａ水平与自由进食组相近，含量较高；
２００３ＡＡ２３５０１０） 作者简介：赵励彦（１９８０一）女，硕士生，Ｔｅｌ：０１０－６６８７４６０３，Ｅ—ｍａｉｌ：
ｚｌｙ９３８６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ； 王莉莉（１９６３一）女，博士，副研究员，研究方向：新药筛选 及分子药理学，Ｔｅｌ：０１０－６６８７４６０３，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｌｌ６３＠ｙａ— ｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃａ； 李松（１９６３一）男，研究员，研究方向：新药设计及合成， Ｔｅｌ：０１０－６６９３１２５０，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｓ＠ｎｉｃ．ｂｍｉ．ａｃ．ｃｎ
Ｓｈｉｍｏｋａｗａ等¨叫通过腹腔给予Ｃ７５，观察２４ ｈ 后Ｃ７５对瘦鼠、ｏｂ／ｏｂ小鼠下丘脑神经肽的影响。 结果发现，在瘦鼠，Ｃ７５不仅阻断了禁食诱导的进食 性神经肽ＮＰＹ、ＡｇＲＰ ｍＲＮＡ表达的增加，而且阻断 了禁食诱导的厌食性神经肽ＰＯＭＣ、ＣＡＲＴ ｍＲＮＡ表 达的减少；在ｏｂ／ｏｂ小鼠，Ｃ７５仅阻断了禁食诱导的 进食神经肽ＮＰＹ、ＡｇＲＰ ｍＲＮＡ表达的增加，而对厌 食神经肽ＰＯＭＣ、ＣＡＲＴ ｍＲＮＡ表达没有影响。连续 给药４ ｄ，发现瘦鼠进食神经肽ＮＰＹ、ＡｇＲＰ ｍＲＮＡ 表达的增加，厌食神经肽ＰＯＭＣ、ＣＡＲＴ ｍＲＮＡ表达 减少；ｏｂ／ｏｂ小鼠则仅有进食性神经肽ＮＰＹ、ＡｇＲＰ ｍＲＮＡ表达的增加¨…。这与给药ｄ ２，瘦鼠进食量 恢复，而ｏｂ／ｏｂ小鼠进食量一直维持很低水平，体重 明显下降的结果是一致的。此外，Ｓｅｕｎｇ等ｕ纠对 ｏｂ／ｏｂ小鼠给药３０ ｄ，发现抑制了禁食诱导的进食 性神经肽ｍＲＮＡ增加及厌食性神经肽ｍＲＮＡ减少。 这些说明，Ｃ７５改变了调节进食行为的神经肽表达， 进而实现了其对小鼠进食的抑制作用。但是，瘦鼠 接受连续给药后，产生了耐受，表现为２４ ｈ后神经 肽表达恢复禁食状态，同时，食欲也恢复正常。
脂肪酸合成酶调节机制的研究进展
脂肪酸合成酶调节机制的研究进展曹钟;岑红兵;郑昌旭;夏丹萍;万勇汉;敖启林【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(32)2【摘要】近年来,随着对恶性肿瘤的深入研究,在人类许多恶性肿瘤细胞中发现脂肪酸合成增加,而过去人们认为脂肪酸的生物合成是正常的能量合成形式.该合成过程中的关键酶:脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)使肿瘤细胞的内源性脂肪酸的生物合成发生了明显变化,后者可对肿瘤细胞的生存产生重要的作用,提供了肿瘤细胞生存所需的能量及结构物质,而且与肿瘤细胞的生长、侵袭及患者预后密切相关.这些发现让人们对FASN产生新的认识,使得该酶的研究成为肿瘤研究的热点,其可能对肿瘤的治疗提供新思路.该文现就其目前的研究状况作一综述.【总页数】3页(P197-199)【作者】曹钟;岑红兵;郑昌旭;夏丹萍;万勇汉;敖启林【作者单位】湖北省黄冈市中心医院病理科,黄冈438000;湖北省黄冈市中心医院病理科,黄冈438000;湖北省鄂州市第二人民医院甲乳外科,鄂州436000;湖北省黄冈市中心医院病理科,黄冈438000;湖北省黄冈市中心医院病理科,黄冈438000;华中科技大学同济医学院附属同济医院病理研究所/同济医学院病理学系,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.肿瘤细胞脂肪酸合成酶的研究进展 [J], 蓝英;张哲2.脂肪酸合成酶抑制剂及其抗肿瘤作用研究进展 [J], 陈一婧;张厚德3.脂肪酸合成酶在肿瘤发生和发展中的作用研究进展 [J], 徐芳华4.脂肪酸合成酶与人上皮性卵巢癌的研究进展 [J], 冯星浩5.脂肪酸合成酶促进HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药的研究进展 [J], 章杰; 徐菁铭; 王蓓; 徐小宏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1 前言 肥胖症是由于多种原因引起的脂肪含量过多或
分布异常所造成的一 种病态表现 [ 1] 。目前肥胖已 成为全球发病率迅速增加的一种流行性疾病, 与高 血压、高血脂、冠心病、糖尿病等疾病的发病密切相 关。因此, 深入研究肥胖症的发病机制, 发现有效的 减肥药物作用靶标有着重要的理论 意义和临床价 值。脂肪酸合成酶是催化内源性长链脂肪酸合成的 关键酶。近年来大量研究表明, 脂肪酸合成酶抑制 剂 C75和浅蓝菌素具有减少小鼠进食量, 增加能量 消耗, 降低体重的作用 [ 2~ 6] 。因此, 靶向脂肪酸合成 酶为减肥药物的发展提供了新的思路。本文综述了 脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制 的最新研究进 展。 2 脂肪酸合成酶及其抑制剂
Shim okaw a等 [ 10] 通过腹腔给予 C75, 观察 24 h 后 C75 对瘦鼠、ob / ob 小鼠 下丘脑神 经肽的 影响。 结果发现, 在瘦鼠, C75不仅阻断了禁食诱导的进食 性神经肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加, 而且阻断 了禁食诱导的厌食性神经肽 POM C、CART mRNA表 达的减少; 在 ob / ob小鼠, C75仅阻断了禁食诱导的 进食神经肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加, 而对厌 食神经肽 POM C、CART mRNA 表达没有影响。连续 给药 4 d, 发现 瘦鼠进食神经 肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加, 厌食神经肽 POM C、CART mRNA 表达 减少; ob / ob小鼠则仅有 进食性神 经肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加 [ 10] 。这与给药 d 2, 瘦鼠进食量 恢复, 而 ob / ob小鼠进食量一直维持很低水平, 体重 明显 下降 的 结果 是一 致的。此外, Seung 等 [ 12] 对 ob / ob小鼠给药 30 d, 发现抑制了禁食诱导的进食 性神经肽 mRNA 增加及厌食性神经肽 mRNA 减少。 这些说明, C75改变了调节进食行为的神经肽表达, 进而实现了其对小鼠进食的抑制作用。但是, 瘦鼠 接受连续给药后, 产生了耐受, 表现为 24 h后神经 肽表达恢复禁食状态, 同时, 食欲也恢复正常。
2000年, L oftus等 [ 4 ] 发现通过腹腔或第三脑室 给予 C75或浅蓝菌素均可引起小鼠进食量显著减 少, 体重明显下降。 K um ar等 [ 5] 进一步观察到 C75 对于 瘦鼠、D IO 小鼠 ( 饮 食诱导的 肥胖小鼠 ) 以及 ob /ob小鼠进食及体重的影响有所不同。腹腔给药 后 d 1, C75对 3者的进食抑制率分别为 50% 、70% ~ 80% 、85% ~ 90% 。然 而, d 2~ 5, 瘦鼠的进食量 恢复正常; 而 ob / ob小鼠进食量一直被抑制在 90% 左右; D IO 小鼠介于两者之间。可见, C75更具选择 性的抑制 DIO 小鼠以及 ob / ob 小鼠食欲。此外, 实
发现, C75和 AMPK 抑制剂化合物 C均可使小鼠进 食量下降, 而 AMPK 激动剂 A ICAR 则引起小鼠进食 量增加。A ICAR可使磷酸化的 AM PK 水平增加, 逆 转 C75 诱 导 的 厌 食 效 应 [ 19] 。 此 外, 研 究 表 明, AM PK、NPY 及 cAMP 应答元件结合蛋白 ( CREB) 共 同表达于相同的神经元细胞, 活性形式的 AM PK 减 少, CREB 磷酸化水平下降, 进而影响 NPY mRNA的 表达 [ 19] 。 因 此, C75 可 能 通 过 下 丘 脑 神 经 元 内 AM PK感受能量状态的变化, 引起下丘脑神经肽表 达的改变, 起到调节食欲的作用。 4. 1. 3 C75对大脑中枢神经元活性的影响 除下 丘 脑 外, 大 脑 的 许 多 区 域 也 参 与 进 食 行 为的 调 节 [ 14, 20 ] 。脂肪酸合成酶在 大脑的许多区域包括大 脑皮 层、嗅 球、小 脑、脑 干 及下 丘 脑 均有 表 达 [ 2 ] 。
脂肪酸合成酶抑制剂的最早发现得益于抗肿瘤 作用药物的研究。由于高水平的脂肪酸合成是许多 恶性肿瘤生长重要的生 化特征 [ 7 ] , 因此, 抑 制脂肪 酸合成酶活性, 可抑制肿瘤生长。体外试验发现, 脂 肪酸合成酶抑制剂浅蓝菌素和 C75通过抑制脂肪 酸合成酶活性而抑制具有高脂肪酸合成酶活性的肺
癌、乳腺 癌、胃 癌、结 肠 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 的 生 长 [ 8] 。浅蓝菌素是蓝色头孢霉的自然代谢产物, 特 异性的以环氧部位与脂肪酸合成酶的 B-酮酰基合 成酶的活性部位半胱氨酸巯基形成共价结合, 抑制 脂肪酸合成酶活性。它可以诱导肿瘤细胞凋亡, 而 对正常细胞无影响。体内试验可以使瘦鼠 [ 4] 和 ob / ob鼠 [ 4, 5] 体重明显下降。但是, 浅蓝菌素在体内不 稳定而影响其活性 [ 9] 。 C75是人工合成的脂肪酸合 成酶抑制剂, 是 3-羧-4烷 基-2 亚甲 丁酸 内酯衍 生 物。该化合物无浅蓝菌素之高活性的环氧部分, 稳 定性和特异性均有所增加。而且, 研究证明 C75对 脂肪酸合成酶的抑制作用更强, 具有更加明显的减 肥作用。 3 脂肪酸合成酶抑制剂的减肥作用
2003AA 235010) 作者 简 介: 赵 励彦 ( 1980 - ) 女, 硕士 生, T e:l 010-66874603, E-m ai:l
z ly9386@ s ina. com; 王莉莉 ( 1963- ) 女, 博士, 副研究员, 研究方向: 新 药筛选 及分子 药理 学, Te:l 010-66874603, E-m ai:l w ang ll63@ yahoo. com. cn; 李 松 ( 1963- ) 男, 研究员, 研究方向: 新药设计 及合成, Te:l 010-66931250, E-ma i:l ls@ n ic. bm .i ac. cn
而禁食组丙二酰辅酶 A 水平则明显下降。给予禁 食组 C75后不到 1 h丙二酰辅酶 A 的水平就迅速升 高 [ 14] , 这与 C75引起快速抑制食欲的效应相符。而 同时给予乙酰辅酶 A 羧化酶抑制剂 TOFA 和 C75, 那么, 丙二酰辅酶 A水平下降, C75抑制食欲的作用 减弱。此外, H u等 [ 13] 还发现给予禁食小鼠饲料, 其 下丘脑神经元内丙二酰辅酶 A 水平也会在不到 1 h 的时间内迅速升高。由此推测, C75可能通过增加 下丘脑神经元内丙二酰辅酶 A 水 平升高直接或间 接引起下丘脑神经肽的改变, 进而调节食欲 [ 13, 14 ] 。
脂肪酸合成酶是催化乙酰辅酶 A 和丙二酰辅 酶 A 合成内源性长链脂 肪酸的关键酶。脂肪酸合 成酶系可分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。细菌和植物中 的脂肪酸合成酶属Ⅱ型, 是由 7个独立的酶蛋白聚
收稿日期: 2006 - 02- 25, 修回日期: 2006- 03- 28 基金项 目: 国 家 高 技 术 研 究发 展 计 划 ( 863 计 划 ) 资 助 项 目 ( No
关于 C75如何调节食欲性神经肽, 研究者从神 经元脂肪酸代谢特点及能量调节机制的关键环节上 进行了探讨。
4. 1. 1 丙二酰辅酶 A 作为效应分子 体内合成的 脂肪酸分子中的碳原子来源于乙酰辅酶 A, 在乙酰 辅酶 A 羧化酶催化下生成丙二酰辅酶 A, 然后进入 脂肪酸合成途径, 见 F ig 1[ 13] 。H u等 [ 13] 采用循环分 析法测定了给予 C75 后小鼠下丘脑神经元丙二酰 辅酶 A 的浓度。在 2 h内和 24 h后, C75处理组的 丙二酰辅酶 A 水平与自由进食组相 近, 含量较高;
合在一起的多酶体系, 包括: 乙酰基转移酶、丙二酰 基转移酶、B酮脂酰合酶、B酮脂酰还原 酶、B羟脂 酰脱水酶、烯酰还原酶、硫酯酶; 哺乳类动物的脂肪 酸合成酶属Ⅰ 型, 是由 2 个完全相同的多肽链 ( 亚 基 ) 首尾相 连组成的二聚体多功能酶, 由单一基因 编码, 分子量为 250 ku。脂肪酸合成酶普遍表达于 各种组织细胞中, 肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪组织中 表达丰富。特别是肝脏, 其脂肪酸合成能力较脂肪 组织高 8~ 9倍。
# 780#
中国药理学通报 Chinese P harm acolog ical Bulletin 2006 Ju;l 22( 7): 780~ 4
脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展
赵励彦, 王莉莉, 李 松
(军事医学科学院毒物药 物所, 北京 100850)
中国图书分类号: R-05; R 345193; R 5891 20513; R 9771 3 文献标识码: A 文章编号: 1001- 1978( 2006) 07- 0780- 05 摘要: 脂肪酸合 成酶 是催 化内 源性 长链 脂肪 酸合 成 的关 键 酶。近年研究发现, 脂肪酸合成酶抑制剂 C75可以抑制小鼠 进食量, 增加外周能量消耗, 因 而具有减轻小鼠体重的作用。 目前认为脂肪酸合成 酶抑制剂 C75的减 肥作用 机制主 要通 过调节下丘 脑与 进食 行为 相关 的神 经肽 表达, 使 进 食量 减 少; 此外, 在外周还可以减少脂 肪储存, 加强脂肪酸氧化。
# 782#
中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical B ulletin 2006 Ju;l 22( 7)
有引起 AM PK 的双向 波动。所以 有人认为: TOFA 破坏了 AT P和 AM PK 的双向波动, 这是其对进食没 有抑制作用的主要原因 [ 18] 。进一步在体内实验中
中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical B ulletin 2006 Ju;l 22( 7)
# 781#
验还发现在进食量相同的情况下, C75 处理组与对 照组相比, 前者体重减少多 24% ~ 50% [ 6] 。这一现 象提示, C75不仅有抑制小鼠食欲的作用, 还可以增 加其能量消耗 [ 6, 11, 24] , 由此实现其减肥作用。 4 脂肪酸合成酶抑制剂的减肥作用机制
脂肪酸合成酶抑制剂 C75 在小鼠模型上有明 确的减肥作用, 吸引了人们对其作用机制的深入研 究。根据 C75在中枢和外周两方面的作用, 现对其 作用机制的研究进展分述如下。 4. 1 进食调节的中枢作用机制 下丘脑是高等生 物能量调节的重要部位。下丘脑神经元接收并整合