药品上市后安全性监测

药品上市后安全性监测

摘要：药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察。本文就分析药品不良反应的监测方法进行概述。

关键词：药品上市后安全性监测药物警戒

药品上市后进行安全性监测意义重大。鉴于药品上市前临床评价存在固有的局限性，药品生产上市并不意味着药品临床评价的结束，而是在临床实际应用条件下，在大样本人群应用中接受社考察的开始。药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察，为药品的安全性再评价提供科学依据。许多国家从6O年代就开展药物不良反应监测。我国2011 年7 月1 日实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》有助于监测工作的开展，但目前监测体系建设尚不完善。需要借鉴国外的先进模式和经验，确保公众用药安全有效。任何一种药品必须在上市前经过严格、可靠的临床研究才能获批上市，但上市后的药品并非完全安全。近百年来发生约40 起重大件告诫人们：药品上市前的相关研究并不能完全保证药品的安全性，还应在药品上市后继续展跟踪研究，并对其安全性和有效性进行再评价。因此，药品上市并不意味着药品临床评价的终结，而是在临床实践、大样本人群的更为宽泛的应用，接受社会性考查的开始。

1 临床前研究的局限性

原创新药（化合物）在开发研究过程中，都会经过合成、筛选，临床前的动物体内试验，临床人体试验（I-Ⅲ期），但上市前的临床研究存在一定的时效性和局限性，药品的有效性、不良反应和给药方案等

难以完全确定。实验动物与人存在种属差异，难以预测全部不良反应，特别是主观反应，如头痛、晕、口干等；上市前的临床试验研究病例数少，观察指标一般仅限于试验所定的内容，难以发现发生率低于千分之一的不良反应；受实验周期的影响，一般难以发现迟发性的不良反应；实验对象范围窄，临床试验排除老人、儿童、孕妇、哺乳妇女等特殊人群参加存在心肾功能异常、精神异常、造血系统异常的患者一般也不纳入临床试验，所以难以确定该药品在特殊人群中的安全性和有效性；临床试验目的单纯，未列入试验的内容一般不予评价，安全性和有效性评价指标可能不全。·

2 我国目前药品上市后安全性监测的状况

我国目前对上市后药品的安全性监测主要是通过ADR 报告与监测的

方式进行。只有把“ADR 监测”做完善了，才能过渡到“药物警戒”，并针对存有安全隐患的品种，建立“风险管理”等系列上市后安全性监测和管理的制度。2011 年5 月4 日由卫生部签发的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《办法》）已于2011 年7 月1 日正式实施[4]。这是保障我国开展ADR监测工作的重要法律基础。《办法》进一步明确了省、市、县各级监管部门和ADR 监测机构的职责；进一步规范了ADR 的报告和处置；增加了市、县两级监测机构对严重ADR、群体药品不良事件的调查、核实及处置要求；强化了药品生产企业在监测工作中的作用，同时引入重点监测，加强药品安全性监测和研究；增加了ADR 信息管理的内容，提高了对ADR 评价工作的技术要求。在《办法》这一法律体系支撑下，我国对于药品上市后安全监

的ADR事件，并及时做出评价和制定控制措施，保障公众用药的安全合理。与ADR监测概念相关的另一个重要概念就是药物警戒，药物警戒是相关药物不良作用的检出、评估、掌握、防范以及其他任何药物相关问题的科学与活动，其涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，而ADR监测仅仅是药品上市后的监测。药物警戒的提出，扩展了ADR监测工作的内涵。

4药物不良反应监测方法

不良反应监测表。我国的ADR报告表比较单一，药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现可能与用药有关的不良反应后，填写《药品不良反应／事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心或(食品)药品监督管理局报告。

不良反应的来源有3种：①主要从医院和门诊医师直接获得报告的国家：澳大利亚、法国、爱尔兰、荷兰、新西兰、北欧、西班牙、泰国、英国等。②主要从制药企业获得ADR信息的国家：德国、意大利、美国等。③主要从住院医师获得ADR信息的国家：日本、印度、罗马尼亚、保加利亚等。一些国家还接受来自药师、护士和消费者的报告

不良反应报告范围。多数国家对新药要求报告所有ADR，对老药则仅要求报告严重的、新的以及发生率增加的ADR。为此，一些国家明确列出需要密切监测的新药品种。例如，英国将这样的产品在国家处方

集中标以黑三角，同时建议生产企业在药品说明书和广告中申明。新西兰和爱尔兰则选择一些品种列人重点报告计划中。

不良反应报告要求。(1)快速报告。约l8个国家规定，严重的、新的ADR必须在指定时间内报告，但限定时间各国不同。例如，德国、法国、奥地利、芬兰、瑞士、韩国规定发现后要立即报告；英国

规定要立刻报告；瑞典、挪威规定要迅速报告；南非规定为不许耽搁；澳大利亚规定为72小时美国、中国、日本、加拿大、意大利、巴基斯坦规定为15天。(2)定期汇总报告。对于程度不严重和已知的ADR，制药企业定期进行汇总报告，但各国的规定不完全相同。例如，我国规定对新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；对新药监测期已满的药品，每5年汇总报告1次，但若该药品批准证明文件未满有效期的，应在有效期届满当年汇总报告1次；澳大利亚规定新药上市后头3年必须每年汇总上报1次；法国规定上市后2年内每半年报告1次，以后2

年每年1次，再之后每5年报告1次；德国规定上市后2年、5年各汇总报告1次，此后每5年1次；美国规定上市后3年内每季度1次，以后每年1次。

5．国际上常用药物不良反应监测方法

(1)自发呈报。自发呈报有正式自发呈报和非正式自发呈报两种形式。正式自发呈报指国家或地区设有专门的ADR登记处，有ADR的专门委员会或监测中心，以收集、整理、分析自发呈报的ADR资料，并负责反馈。非正式自发呈报无正式登记处，也不设监测中心等组织，多由医生发现可疑的ADR后向医药商或医学期刊投稿。①正式自发呈报监测：

正式自发呈报监测在些发达国家开展较早，英国l964年由药物安全委员会负责成立不良反应登记处，印发统一表格给医生，如发现可疑的ADR就填写呈报，此即“黄卡系统”。澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，要求医生报告可疑ADR，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。美国、瑞典、新西兰等国家，ADR监测工作都开展较早。这些国家每年都对报告来的不良反应进行评价和总结。例如英国药物安全委员会自1964年以来共收集有2O万份黄卡，药物安全委员会每年都对“黄卡”进行总结，过去一年里的“黄卡”加以

分析，以了解药物尤其新药物不良反应发生情况，及时发现问题。正式自发呈报系统的优点是监测范围广，时间长。药物上市后就自然而然地加入被监测行列，且没有时问限制，可以及早使ADR得到早期警告。缺点是资料漏报。②非正式自发呈报监测：我国过去对ADR的监测以非正式自发呈报为主，过去有关ADR的资料主要是通过医、药学期刊的报道。临床医生将临床实践中的现象加以分析、整理通过杂志进行报道，这种方法基本上能排除其它原因，得出的结论较可靠，但是此种方法得到的信息较为零散，加之杂志发表周期长，因而信息呈报延续时间较长。

（2）医院集中监测。医院集中监测是指在一定的时间(数月或数年)、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用作详细记录，以探讨ADR的发生规律。根据监测对象不同可分为住院和门诊病人监测。根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监测；前者以病人为线索，对某一种或几种药物的不良反应进行监测。通过对

资料的收集、整理，可以对ADR全貌有所了解，如ADR出现的缓急、轻重程度、出现部位、持续时间、是否因不良反应而停药、是否延长住院期限、各种药物引起的不良反应生率以及转归等。医院集中监测的优点是记录可靠、病例数多、随访方便、可以计算ADR的发生率以及进行流行病学研究。缺点是费用高，由于是在一定的时间、一定的范围内进行，所以代表性不强。

(3)处方事件监测。处方事件监测于1982年正式开始，主要在英国实施。其是英国统计学家David Finney于1965年首先提出的，强调对药物不良事件而非药物不良反应的报道。“处方事件监测”中的“事件”是指凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现

症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“贫血倾向”等均属“事件”。“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的“事件”，就可对其用药的相关性进行审查。在选定一个研究药物后，处方事件监测通过处方计价局可从全英人群中识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深人调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表(即绿卡)，询问暴露于该药后病人的结果。处方事件监测的优点：迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的ADR；相对于前瞻性队列研究费用较少。缺点：研究的可信性