感染_炎症与肿瘤的发生_朱元民

doi：10．3969/j．issn．1006-5709．2013．02．003

感染、炎症与肿瘤的发生

朱元民，刘玉兰

北京大学人民医院消化内科，北京100044

【摘要】全球新发癌症患者中约17%是由感染性因素所致，本文介绍了感染、炎症与肿瘤发生的相关发病机制，一些常见的细菌、病毒感染与肿瘤发生的研究进展，并介绍及展望了一些研究成果在肿瘤预防、治疗的应用情况。

【关键词】感染；炎症；癌；肿瘤发生

中图分类号：R57文献标识码：A文章编号：1006－5709（2013）02－0105－04收稿日期：2012-10-15

Infections，inflammation and tumorigenesis

ZHU Yuanmin，LIU Yulan

Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Peking University，Beijing100044，China

【Abstract】Approximately17%cases of the worldwide incidence of cancer can be attributed to bacterial or virus in-duced infections．In this article，we review the pathogenesis of tumorigenesis related with infections and inflammation，the new progress in the researches of the common viral and bacterial pathogens and the related cancers，we also review and prospect the favoring implications to prevent or treat the related cancers．

【Key words】Infections；Inflammation；Cancer；Tumorigenesis

恶性肿瘤的发病率在世界范围内越来越高，对人类健康及生命的威胁也愈加严重，2008年全球癌症新发病例约为1270万，癌症死亡例数为760万，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年将超过1100万；另一方面，恶性肿瘤的发生是一个漫长的过程，可防可控，因而世界卫生组织在2006年正式将肿瘤列入慢性病的范畴。近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一些病毒、细菌和支原体等在机体的慢性感染可以促进肿瘤的发生，如人乳头状瘤病毒（HPV）与子宫颈癌、乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌、幽门螺杆菌（H．pylori）与胃癌的发病均密切相关。全球新发肿瘤患者中约17%是由感染因素所致，在发展中国家这一比例更高，达26%，在发达国家的比例则更低，为7．2%［1］。胃癌、肝癌、宫颈癌等感染相关性癌在我国均是发病率较高的恶性肿瘤，尤其胃癌及肝癌高居我国恶性肿瘤的发病率前3位，因而重视感染因素在恶性肿瘤的发病中的作用，对恶性肿瘤的预防、诊断及治疗等方面均有重要意义。

1感染、炎症与肿瘤的发生机制

HPV、HBV、H．pylori等致病原在人群中都有较高的感染率，在人体相关组织中长期存在，可在局部形成慢性炎症，引起临床或亚临床表现。慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。早在两千年前古人就怀疑炎症和肿瘤相关，此后不断进行着观察和研究，目前感染、炎症可以导致肿瘤发生已找到大量的动物实验及临床研究的证据，如与炎症因素相关的结肠癌称之为炎症相关性结肠癌（colitis-assocated cancer，CAC），并建立了一些成熟的动物模型，也已发现一些炎症促进肿瘤的传导途径和关键分子，如核转录因子κB（nuclear tran-scription factor kappa B，NF-κB）及其活化激酶（IKK）系统、信号转导子与转录激活子3（signal transducen and activator of transcription，STAT3）等系统。一般认为炎症对肿瘤发生的影响主要与炎症局部细胞释放细胞因子和氧化游离基产生过多有关，还与炎症诱发的基因变异及免疫抑制等有关。

1．1炎症相关细胞因子与肿瘤发生的关系感染可激活和募集大量白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞等，聚集在感染部位，分泌各种细胞因子，包括炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等，如白细胞介素-6因子（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、活性氧簇（reac-tive oxygen species，ROS）、活性氮簇（reactive nitrogen species，RNS）及花生酸类等物质，一起组成新的炎症环境，另外炎细胞也可分泌蛋白溶解酶，这些炎症介质可在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，并刺激肿瘤细胞生长，血管和淋巴管生成以及肿瘤的浸润转移。

细胞因子对炎症的影响既可表现为促炎作用（pro-inflammation），也可表现为抗炎作用（anti-inflam-mation），促炎作用的细胞因子如IL-1、IL-8、IL-6、TNF-

通讯作者：刘玉兰，E-mail：liuyulan@pkuph．edu．cn

α、免疫反应性纤维结合素γ（IFN-γ）、集落刺激因子（CSF）、巨噬细胞游走抑制因子（MIF）等；抗炎的细胞因子如IL-10、IL-13等。慢性炎症过程中由于促炎的细胞因子和抗炎的细胞因子比例失衡，从而始发或增强肿瘤的生长。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）在涉及的炎症细胞中所占比例最大（可占炎症细胞的50%），作用最为显著。巨噬细胞能分泌乳脂球表皮生长因子-8（milk fat globule EGF fac-tor VIII，MFG-E8），通过激活STAT3，介导癌症干细胞的Sonic Hedgehog信号通路，导致细胞异常增殖和凋亡障碍，促进肿瘤的形成和发展。在局部肿瘤MIF的多态性与慢性炎症的严重程度相关，是连接炎症和肿瘤的重要介质，MIF可抑制巨噬细胞游走，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、增生、激活并分泌TNF-α、IL-1、IL-8等细胞因子，与TNF-α协同诱导巨噬细胞产生一氧化氮（NO），加重DNA的损伤；还可通过启动ERK1/ERK2磷酸化等级联事件引起NF-κB的激活、环氧化酶-2（COX-2）和一氧化氮合成酶（NOS2）的增加、依赖或非依赖P53对凋亡的抑制。在促炎作用的细胞因子当中，TNF-α是影响肿瘤发生的关键细胞因子。TNF-α和其他炎症相关细胞因子能通过激活NF-κB信号，促进细胞生长，抑制细胞凋亡。环氧化酶是花生四烯酸转变为前列腺素（PG）的限速酶，包括COX-1和COX-2两种亚型。COX-1在体内多种组织中表达，而COX-2在生理状态下处于低表达状态，在炎症状况下呈高表达状态，增强肿瘤生成并激活Wnt 通路。IL-10能抑制抗原递呈DC诱导调节T细胞，削弱细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的杀伤免疫。VEGF对肿瘤细胞的增生、生存、转移起重要作用，也是肿瘤形成不可缺少的一个方面。

1．2炎症相关ROS及RNS与癌基因在慢性感染过程中，中性粒细胞和其他炎症细胞可产生大量的ROS及RNS用于对抗感染，ROS和RNS引起细胞内大分子尤其是DNA分子的损伤，其主要变化为DNA 链断裂和碱基突变，导致抑癌基因突变以及与细胞凋亡、DNA修复、细胞周期关卡等细胞基本进程相关的蛋白翻译后修饰，活性簇的自由基类型、半衰期以及与靶标的趋近性决定损伤的程度和特异性。炎症过程中产生大量的炎性细胞因子导致的DNA突变、染色体的不稳定性、癌基因的激活和抑癌基因的灭活，在肿瘤的发生、发展中也起着至关重要的作用。在游离基方面，许多代谢过程中形成的氧化基团对肿瘤的发生也有影响，这些游离基对蛋白质、脂质膜和DNA均有不利的影响。NO可与超氧化物作用产生超氧化亚硝酸，它可引起组织损伤和基因突变。在慢性炎症产生的大量ROS及T细胞、巨噬细胞分泌的前炎性细胞因子－巨噬细胞游走抑制因子极大地抑制P53基因的功能，尤其是MIF通过自分泌方式，在花生四烯酸、环氧合酶（COX-2）同时表达的情况下通过抑制P53基因功能，使其丧失细胞周期关卡的作用，促使正常细胞向恶性细胞转化，同时也导致DNA氧化损伤（包括点突变、缺失、基因重排等），破坏DNA修复及癌症倾向的翻译后修改，这种损伤被巨噬细胞及T淋巴细胞分泌MIF加强。有DNA损伤或发生了基因突变的增殖细胞在富含炎症细胞和多种生物因子的微环境中细胞凋亡减少，失控性增殖，持续血管生成，修复程序混乱，最终癌变。

1．3细菌分泌遗传毒性物质一些体内常驻革兰氏阴性细菌如埃希氏大肠杆菌（Escherichia coli，E．coli）等可以产生遗传毒性物质，如细胞致死膨胀性毒素（cytolethal distending toxin）以及Colibactin等，能够分泌这些遗传毒性物质的细菌定植于局部组织，如结肠黏膜，机体细胞长期接触遗传毒性物质，可以导致DNA损伤，并导致中毒细胞修复及细胞周期的停滞，不可逆的DNA损伤导致细胞凋亡或衰老，导致癌变的发生。细菌分泌遗传毒性物质致癌的机制目前主要在结肠癌的发病过程中受到重视，并得到一些动物实验的证据。

1．4其他炎症相关机制表观遗传学的改变也在感染相关癌变中发挥重要作用，炎症中失调的miRNA表达与转录因子及肿瘤发生间也存在着复杂关系。大量研究也发现在微生物感染中慢性炎症与超甲基化也存在密切联系。感染的过程尤其是消化道感染常常有固有免疫系统的参与，慢性炎症通过免疫抑制导致免疫系统对肿瘤细胞无反应，这种免疫抑制也与Toll样受体等有关。

2不同病原感染与肿瘤的发生

一些病毒感染与人类肿瘤的发生关系密切。如肝炎病毒与肝细胞癌，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌，人乳头瘤病毒（human pap-illoma virus，HPV）与宫颈癌有直接关联。另外，腺病毒、人类免疫缺陷病毒、多瘤病毒等亦与肿瘤发生有一定的关系。全球每年HPV感染可导致约555100例宫颈癌，其中80%以上出现在中低收入国家［1］。HPV 感染不但与宫颈癌息息相关，也与其他生殖道肿瘤（如外阴癌、阴道癌、阴茎癌等）、头颈部肿瘤、直肠肿瘤的发生有着密切的关系。肝癌是我国恶性肿瘤发病率最高的恶性肿瘤之一，大多数的肝癌与乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒所导致的慢性肝炎相关。在HBV 的高发地区，如我国大陆地区、香港、台湾以及韩国等HCC中60% 90%有HBV感染，而在日本及欧洲一