缓控释制剂的开发详解

口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
6. 多介质考察 充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依 据。 仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制 剂药学等同性，减少体内不等效的风险。
7. 释药模型研究 通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。 对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。
Release % 体外累积释放率-时间 的释放曲线
线性最小二乘法回归 体内吸收率-时间 的吸收曲线
相关
预测
口服缓释制剂释放度研究
小结
用于评价批间质量的一致性。 指导制剂的开发。
产品质量标准的制定。
产品发生某些变更后如处方、工艺、生产场所及生产工艺放大后，确保 质量和疗效的一致性。 用于稳定性研究。 建立IVIVC，可用于体内释药行为的预测、评价药品生产过程变更
口服缓释制剂释放度研究
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案例分享
总结与展望
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究的目的
指导处方工艺开发: 核心关键 评价工艺稳定性和产品稳定性 控制产品质量：制定质量标准
释放度研究需要考虑的因素
1. 与药物理化性质和生物药剂学相关的因素
剂量 溶解性 pH—溶解度关系 物理化学稳定性 晶型（多晶型现象） 润湿性 溶剂化作用 粒径分布 药物在消化道的吸收部位 生物药剂学性质
1. 溶解性与渗透性
热力学溶解度 动力学溶解度 亲水性/亲酯性 BCS分类
2. 3. 4. 5.
转运机制：被动扩散与载体介导 熔点 固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径 盐效应 活性物质成盐类别缓释制剂处方设计开发的药物因素
易与水形成溶剂化物的离子成盐 形成晶格能不同的盐 形成pH值不同的盐
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
8. 限度的确定 释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。
一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过 20％（即±10％），如具有充分的理由，偏 差浮动可适当放宽至 25％以内；如超过 25％的限度，可能影响到产品的体内行为，建议 进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。
9. 法规符合性
FDA溶出度数据库：http://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm SFDA溶出度数据库： 药品体外溶出试验信息库 指导原则
口服缓释制剂释放度研究
10. 体内外相关性
IVIVC目的 体外释放度预测生物利用度 制定质量标准 开发过程的IVIVC 研究
释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH
6. 稳定性
化学稳定性 与辅料的相互作用
原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基 辅料杂质含量与种类
水解：酯类、酰胺类等 氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等 生物稳定性 物理稳定性
缓释制剂处方设计开发的药物因素
适宜制备缓释制剂的药物
• 缓释制剂处方设计开发的药物因素
35个已上市缓释制剂 活性成分BCS分类统计。
缓释制剂处方设计开发的药物因素
结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较 容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.
口服释药系统处方工艺开发流程
分析方法的建立
含量、有关物质、释放 度、稳定性等分析方法 研究。
口服缓控释制剂简介
口服缓控释制剂的释药类型
• 定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固 体分散体 • 定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药； • 定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾 病易发病的时间而释放。
口服缓控释制剂简介
口服缓控释释放曲线
口服缓控释制剂简介
替代或豁免生物等效实验 （BCSⅠ，A水平相关）
临床研究阶段体内外相关性研 究，为进一步改进处方工艺、 优化体外释放度测定条件、预 测体内吸收行为提供依据。 药品生产过程(处方、工艺、 场地)变更评价
口服缓释制剂释放度研究
体内外相关性评价（线、点或参数相关）
Absorption% 体内血药浓度-时间 曲线
4~8
7.5
70~90%
转速(rpm) 50 转篮法 限度 25~45% 35~55% 50%以上
药典标准
时间（hours） 2 4 6 溶出介质 稀盐酸溶液 （24 至1000）
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架膜控系统：处方工艺（二）
体外释放影响因素
注册标准
缓控释给药系统处方开发
Formulation development of oral extendedrelease drug delivery system
林巧平
口服缓控释制剂简介
• 缓控释制剂的概念
缓释：一级速率，非恒速释放。 按释药速率的差异分 控释：以零级或接近零级释放。 • 按释药部位分：胃溶型和肠溶型。
质量研究
质量标准研究 稳定性研究
途径、剂型设计
工Hale Waihona Puke Baidu研究
人体试验
处方前研究
原料药特性的研究 物理和化学性质 生物药剂学特性 辅料选择：相容性试验
包装材料选择与 相容性试验 辅料种类 用量筛选
临床前药代、药 效及安全性评价
主要内容
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基于药物结构的处方设计与开发概述
Phyllocontin®制备工艺：压片包衣 释药技术：凝胶骨架和蜡质（溶蚀型）骨架混合型 释药机制：扩散释药机理
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架膜控系统：处方工艺（二） 制备处方与工艺
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架膜控系统：处方工艺（二）
释放度测定条件
注册标准
时间（hours） 0~1 1~2 2~3 3~4 溶出介质pH 1.2 2.5 4.5 7.0 转速(rpm) 50 转篮法 40~60% 50~70% 限度
二、胶囊剂
主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。
三、液体制剂
缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。
口服缓控释制剂简介
缓控释辅料
溶蚀性骨架材料
骨架型阻滞材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯
口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂
• 骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材 料混合后通过挤出--滚圆等工艺制备的颗粒或小 丸状制剂。 • 根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨 架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而 成的骨架--膜控微丸两种类型。
主要内容
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基于药物结构的处方设计与开发概述
口服缓释制剂释放度研究
案例分享
总结与展望
基于药物结构的处方设计与开发概述
•药物结构决定： •药理活性 •物理化学性质
•水溶性 •脂溶性 •分配性 •晶型 •化学稳定性 •· · ·
•药代动力学性质
•渗透性 •酶稳定性 •血浆蛋白结合 •组织分布 •排泄 •· · ·
•毒理学性质 •药理药效学性质
缓释制剂处方设计开发的药物因素
口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料
衣膜常用辅料
• 成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅 酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲 纤维素酞酸酯等。 • 增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂 溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二 丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 • 致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及 其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。 • 抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。 • 其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、 消泡剂如二甲基硅油。



口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
4. 与释放度测定条件相关的因素： 溶出装置 温度 转速 溶出介质
– – – – – 水性介质、加入表面活性剂或有机溶剂 体积（漏槽条件） 缓冲盐浓度和离子强度 介质的pH梯度 与生理相关的溶出介质
流体动力学 测定方法
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
微丸、胶囊、片剂、混悬剂 复方缓控释制剂
2. 与剂型相关的因素
3. 与释药技术相关的因素
膜控系统 水溶性药物 渗透泵释药系统：零级释药 扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣 骨架系统 不溶性骨架 溶蚀或溶胀骨架 混合系统 速释核心+缓释包衣 溶蚀或溶胀核心+缓释包衣 一单元或多单元系统 离子交换系统 释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关 树脂+—药物- + X- →树脂+ —X- +药物 树脂-—药物+ + X+ →树脂- —X+ +药物+
国内注册信息
1985年上市 国内首个缓控释制剂 规格：100mg/片 上市9家
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架系统：处方工艺（一）
Phyllocontin®处方
片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇 包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG 400、Opaspray M-1-3058
主要内容
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基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究
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案例分享 总结与展望
案例分享
氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响 盐酸曲马多缓释片（Ⅱ） ：骨架与膜控混合释药系统
释放度影响因素
美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发 阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发
案例1－－氨茶碱缓释片
亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
不溶性高分子材料
包衣阻滞材料
EC、 CA、Eudragit NE30D CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS 明胶、PVP、CMC、PVA
肠溶性高分子材料
增稠剂
水溶性高分子材料 增塑剂、致孔剂 CPU
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其它
口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料
口服缓控释制剂的类型
一、片剂
1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、 生物粘附片、多层片、结肠定位片等。 2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。 3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。 4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高 级醇或蜡增加浮力。 5.多层片：速释+缓释或复方成分。
丸芯常用辅料
• 稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或 仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱 、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。 • 蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖 症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。 • 淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17μm，小麦淀粉的 平均粒径为23μm。 • 微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料 相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓， 不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
5. 缓释制剂释放轮廓 第一点：0.5－2h，考察药物突释； 第二点：累计释放量约为50％左右，考察释药特性及释药平稳性； 第三点：累计释放量至少达80％，考察药物释放是否完全 。 控释制剂除上述取样点外，还应增加 2个取样时间点，此5点可用于表征体外 控释制剂药物释放度。
氨茶碱结构与性质
理化性质
结构式：
特点： 乙二胺盐 溶解性好 水不稳定，与pH有关，易分解：析出茶碱（难溶性）、释放 乙二胺 温度不稳定 金属离子：氧化变色（黄到棕） 治疗窗狭窄：5～20ug/ml
BCS分类：BCS Ⅲ
案例1－－氨茶碱缓释片
国外上市信息
活性成分： Aminophylline 商品名：Phyllocontin® Continus® and Phyllocontin® Forte Continus® 上市规格：225mg/片