缓控释制剂的开发详解
口服缓控释制剂研发概述
口服固体缓控释制剂的开发概述缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。
对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。
据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。
其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。
目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。
我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。
一、基本概念及特点中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。
而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。
因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。
另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。
缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。
缓控释制剂研发的几点问题讨论ppt课件
（二）缓控释制剂优化设计
在缓控释制剂的优化过程中，采用正交设计、 均匀设计、多元线形回归分析、神经网络分析等， 需要采用释放参数进行量化分析和优化，要确定优 化指标。
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1、单点优化法
如选择Q2 、Q6、Q8 等时间点释放度，或T50、Td 等。
当释放曲线线性较差时，方法误差大。
2、双点优化法
选择Qa 和Qb 两点， Y= 100- Qa +Qb
若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、 L 分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压，ΔP 为流体静压差，则
dV KA ( P)
dt L
34
若上式右端保持不变，则
dV K' dt
如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物 饱和溶液浓度，则
dm dV
Cs K'Cs
2
A
SP12
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Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散 系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释 放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素； A—单位体积骨架中的药物含量
该公式基于以下的假设： 1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S 3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小 得多； 5。D保持恒定
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②包衣（空气悬浮技术包衣） ③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，
孔径254ūm 注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药
速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h
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（五）中药、天然药物的生产可行性、可控性
▪ 生产工艺的可操作性、重复性 ▪ 药物组分的重现性、可控性 ▪ 药物释放的稳定性
中药、天然药物缓控释制剂研发 的几点问题讨论
《缓控释制剂》课件
药物浓度是指药物在体内某一时刻的 含量。
药物浓度的变化趋势又会影响药物的 疗效和安全性，因此，合理控制药物 的释放速率是缓控释制剂设计的重要 环节。
药物在体内的分布与代谢
01
药物在体内的分布是指药物进入体内后在不同组织器官中的分布情况 。
通过缓控释制剂，实现药物的稳定释 放，提高精神疾病的治疗效果。
05 缓控释制剂的研 发与展望
缓控释制剂的研发进展
1 2 3
缓控释制剂的研发历程
从早期的药物缓释技术到现代的智能药物传递系 统，缓控释制剂的研发经历了漫长的发展过程。
关键技术突破
在制备工艺、材料科学、药物释放机制等方面取 得了一系列突破，为缓控释制剂的进一步发展奠 定了基础。
包衣技术简单易行，适用于不同形状的药物颗粒，但包衣层厚度和均匀性对药物释 放性能影响较大。
骨架技术
骨架技术是通过将药物与高分 子材料混合，制成骨架片剂， 以达到控制药物释放的目的。
骨架片剂中药物均匀分散在骨 架材料中，药物释放速度受骨 架材料的性质和片剂的物理性 能影响。
常用的骨架材料包括蜡类、脂 肪类、纤维素衍生物等，可根 据药物性质和释药要求选择合 适的骨架材料。
01
02
03
高血压治疗
缓控释制剂能够平稳控制 血压，减少血压波动对心 血管的损害。
心绞痛治疗
通过持续释放药物，改善 心肌缺血，缓解心绞痛症 状。
心力衰竭治疗
优化药物释放，改善心功 能，延缓心力衰竭进展。
肿瘤治疗
化疗药物缓释
缓控释制剂能够降低化疗药物的毒副作用，提高肿瘤局部药 物浓度。
生物反应调节剂的缓释
缓控释给药系统研究开发及工艺控制
（五）、缓释、控释制剂的设计 ）、缓释、 缓释
1.影响缓释、控释制剂设计的因素 药物理化因素 剂量 pKa Ko/w 稳定性 生物因素 生物半衰期 吸收（速度、部位） 代谢 2. 设计要求 生物利用度 普通制剂的80~120% 峰浓度与谷浓度之比 低于普通制剂
（六）缓释、控释制剂的处方和制备工艺 缓释、
膜控型缓释、 膜控型缓释、控释制剂 1）微孔膜包衣片 ） 不溶性材料: 醋酸纤维素，丙稀酸树脂， ， 不溶性材料 醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC， EVA 可溶性致孔剂: 可溶性致孔剂 PEG,PVP, 糖，盐 药物释放： 药物释放：衣膜中的微孔控制 2）肠溶膜控释片 ）
膜控型缓释、 膜控型缓释、控释制剂 3）膜控释小片 ） 小片（ 小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚 ） 度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速 度的材料包衣，然后装入胶囊， 释放。 释放。 优点:恒定的释药速率 优点 恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制 4）膜控释小丸 ） 与片类似的方法， 与片类似的方法，然后装入胶囊
1 骨架型缓释、控释制剂 骨架型缓释、
亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 缓释、 缓释、控释颗粒压制片 胃滞留片 生物粘帖片 骨架型小丸
1）亲水性胶体骨架片 ）
辅料： 辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 、 、 、 释药机理：扩散药速率：取决于高分子粘度及浓度
1）单室渗透泵给药系统: ）单室渗透泵给药系统
半渗透膜（ 半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、 、 合物 、EC、EVA等 等 包衣） 包衣）
水溶性药物、 水溶性药物、 水溶性聚合物、 水溶性聚合物、 电解质等 含药 渗透芯
Drug
H2O
2）双室渗透泵给药系统 ）
缓控释制剂的工艺和质量研究
缓控释制剂的工艺和质量研究1.药物选择：选择合适的药物进行缓控释制剂的研究。
通常选择具有疗效持久、毒副作用较小的药物。
此外，药物的化学性质、生理药理特征以及体内代谢情况也需要进行充分的了解。
2.制剂设计：根据所选药物的特性，设计合适的制剂形式。
常见的制剂形式包括胶囊、片剂、注射剂、贴剂等。
正因为药物在不同的制剂形式中释放特点不同，所以制剂设计对于缓控释制剂工艺的研究至关重要。
3.载体选择：根据所选药物的溶解度、稳定性等特性，选择合适的载体。
常见的载体包括胶体、纳米颗粒、微球、水溶性高聚物等。
载体的选择直接影响到药物的释放速率和稳定性。
4.制备工艺：根据所选药物和载体的特性，选择合适的制备方法。
常见的制备方法包括湿法制备、干法制备、共沉淀法、溶剂蒸发法等。
制备工艺的研究需要考虑到制备条件的调节，以确保药物在制备过程中的稳定性和释放性能。
5.影响因素研究：缓控释制剂的性能受到多种因素的影响，包括药物的溶解度、药物与载体的相互作用、载体的粒径和表面性质、制备工艺的条件等。
因此，需要对这些因素进行详尽的研究，以获得最佳的缓控释效果。
质量控制是缓控释制剂研究中的另一个重要方面。
1.质量标准：制定缓控释制剂的质量标准，包括药物的含量、溶解度、释放速率等参数。
质量标准需要基于合理的依据和充分的实验数据，以确保制剂的质量和性能符合要求。
2.质量评价方法：开发合适的质量评价方法，对缓控释制剂进行质量检测。
根据制剂的特性和质量要求，选择合适的分析方法，包括物理性质检测、化学性质分析、释放性能测试等。
3.稳定性研究：缓控释制剂通常具有长时间的有效期，所以稳定性研究至关重要。
通过对制剂的物理化学性质、药物释放速率等方面的研究，确定制剂的稳定性，并制定相应的储存条件和有效期。
4.一致性评价：对于批生产的缓控释制剂，需要进行一致性评价，保证不同批次的制剂符合质量标准。
一致性评价通常包括药物含量一致性、释放速率一致性等方面的研究。
缓控释药物制剂的研究和开发
缓控释药物制剂的研究和开发缓控释药物制剂的研究和开发中国药科⼤学平其能⼀、缓控释制剂的现状与进展⼝服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要⽅向。
由于开发周期短、投⼊少、经济风险低、技术含量增加⽽附加价值显著提⾼等⽽被制药⼯业看重。
国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。
2002年，全球⼝服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。
国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。
近年来我国缓释及控释制剂的研发和⽣产得到很⼤发展，⽆论从⽣产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多⽅⾯已经⼤⼤缩短了与先进国家的距离，还有⼀些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。
但是，作为⼀类新剂型和新制剂，其⽣产⽔平、质量控制和重现性等⽅⾯有待提⾼，⽅便临床⽤药的不同剂量和规格还有待发展。
缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作⽤时间、⽅便⽤药、平稳⾎药浓度、减⼩毒副作⽤为⽬标进⽽以提⾼病⼈在疾病状态下的药效为⽬标。
根据这⼀⽬标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并⾮恒释就好）、释药时间（并⾮延长释放时间就好）及释药部位或靶位。
从剂型⽽⾔，近⼏年研发较多的是根据疾病治疗时⾠药理学的定时脉冲缓释系统和⼀天⼀次⽤药的缓控释系统。
从药物⽽⾔，则有更多不同类型的药物进⼊了⼝服缓释及控释选择的范围，如⼀些抗菌素药物开发了缓控释制剂。
⼆、缓控释药物制剂的设计原则1、设计⽬的（1）适应症及治疗需要主要适⽤于长期性及慢性疾病如⾼⾎压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、⾼胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。
（2）⽅便⽤药⽅便⽤药是开发缓控释制剂的重要⽬的之⼀。
缓控释制剂提⾼病⼈⽤药顺应性，减少⽤药次数。
液体⼝服缓控释制剂⽅便⼉童、⽼⼈和吞咽困难病⼈⽤药。
复⽅缓控释制剂可以减少漏药率、提⾼效果、减少花费等。
（3）缓控释制剂的经济学缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。
缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散
缓控释制剂的开发课件
要点三
竞争格局
目前缓控释制剂市场主要由国际知名 制药企业占据，但随着国内制药企业 的不断发展壮大，国内企业在此领域 的竞争力也在逐步提升。未来，市场 竞争将更加激烈，国内企业需要加强 技术创新和产品研发。
政策法规与标准规范
01
政策支持
02
法规要求
政府对制药行业的支持力度不断加大 ，未来政策将更加注重创新和规范化 发展。制药企业需关注政策动向，加 强与政府部门的沟通合作，争取政策 支持。
微囊与微球制备技术
囊壁材料
选择适当的囊壁材料，如明胶、聚乳酸等。
制备方法
采用乳化法、喷雾干燥法等方法制备微囊与微球。
药物包裹与释放控制
通过调节囊壁厚度、孔径等参数控制药物释放速度。
04 缓控释制剂的质量评价
释放度试验
释放度试验是评价缓控释制剂质量的 重要手段，通过模拟药物在体内的释 放行为，对制剂的释放特性进行评估 。
市场前景与趋势分析
要点一
市场需求
随着人们对药物治疗的需求不断增加 ，缓控释制剂的市场需求也在不断增 长。未来，随着人口老龄化和慢性疾 病的增加，缓控释制剂的市场需求还 将继续扩大。
要点二
技术创新
随着材料科学、药物释放技术等领域 的不断发展，缓控释制剂的技术创新 也在不断涌现。未来，新技术和新材 料的出现将为缓控释制剂的发展带来 更多机遇和挑战。
03 缓控释制剂的制备技术
包衣技术
包衣材料
选择适当的包衣材料，如不同聚合度的丙烯酸树脂、乙基纤维素 等，以满足缓控释制剂的释放要求。
包衣厚度与均匀性
控制包衣厚度和均匀性，以调节药物释放速度。
包衣工艺
采用流化床、喷雾干燥等工艺进行包衣，确保包衣过程药物不损 失。
缓释控释制剂课件
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
总结词
采用高分子材料作为药物载体
详细描述
骨架型缓释控释制剂通常采用高分子材料作为药物载体，如纤维素衍生物、聚乙烯醇等。这些高分子 材料具有较好的生物相容性和可降解性，能够保证药物在体内缓慢释放，同时减少副作用和药物相互 作用的风险。
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
渗透泵型缓释控释制剂的优点是药物释放速度稳定，受外 界环境影响较小，但制备工艺较为复杂，需要精确控制各 组分的比例和粒径。
生物降解型缓释控释制剂的制备工艺
生物降解型缓释控释制剂是指能够在 体内降解的高分子材料作为药物的载 体，通过材料的降解控制药物的释放 速度。
制备方法包括溶液法、乳化法和喷雾 干燥法等，其中溶液法是将药物与高 分子材料溶解在有机溶剂中，然后进 行干燥；乳化法是将药物与高分子材 料混合后进行乳化，形成稳定的乳剂 ；喷雾干燥法则是将药物与高分子材 料的溶液或悬浮液喷洒在热空气中， 进行干燥。
总结词
制备工艺简单，易于工业化生产
详细描述
骨架型缓释控释制剂的制备工艺相对简单，通常采用湿法制粒或直接压片的方式制备。 这些工艺在制药工业中已经非常成熟，易于实现工业化生产，从而降低生产成本，提高
药品的可及性。
案例二：某膜控型缓释控释制剂的应用与评价
总结词
通过控制药物的释放速率实现长效作用
详细描述
03
膜控型缓释控释制剂的优点是控制药 物释放效果较好，但制备工艺较为复 杂，需要使用较多的有机溶剂。
渗透泵型缓释控释制剂的制备工艺
01
渗透泵型缓释控释制剂是通过渗透压差控制药物的释放速 度，通常由药物储库、渗透压驱动孔和释放孔组成。
02 03
药物缓释及控释制剂研究与开发平其能ppt演示课件
二、缓控释药物制剂的设计
18
1、设计目的
• （1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病
高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病
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（2）延长产品生命周期
缓释制剂
普通制剂
$0
上市
专利到期
市场寿命
新缓释制剂
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缓控释产品的经济价值
1000 800 600 400 200 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 21
8
9
3、国内缓释和控释制剂概况
• 国内缓释、控释制剂不断增加。 • 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 • 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛
芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 • 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐
酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 • 2005年版中国药典：14个缓释片、4个缓释胶囊
➢该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？ 是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相 关，特别是在疾病状态下的相关？
➢该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否 包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综 合考虑。
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（1）根据疾病治疗时辰次的美托洛尔迟 释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse formulation）在晚间10时服药， 6小时后开始缓释药物，在上 午8时至12时有最大血药浓度， 然后维持有效血药浓度至第二 次服药。这对于清晨发作频率 最高的偏头痛的治疗无疑优于 一般的缓释制剂。
2
缓释制剂血药浓度-时间曲线
3
2、国外缓释和控释制剂概况
缓控释制剂的工艺和质量研究讲课文档
缓控释制剂的工艺和质量研究
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第十六页，共41页。
缓、控释制剂工艺处方的设计要点(二)
❖ 主药的晶形、粒度和粒度分布 – 晶形和粒度尤其是对于难溶性药物更加重要，它是工艺设计的关键点， 直接影响到释放速率。某些专利结晶，可以直接用于缓释制剂的生产， 不须进行加工处理，免除了原料处理过程的静电现象和再聚集的可能 性。
缓控释制剂的工艺和质量研究
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第九页，共41页。
缓、控释制剂的简介(四)
关于缓释片：Sustained Release Tablet。
多数采用骨架片方式，包括不溶性骨架材料制成的骨架片，溶蚀性 材料制成的骨架片和亲水性凝胶制成的骨架片。
早在70年代初天津就生产了复方氨茶碱缓释片，采用双层片压片，一层为 缓释颗粒，用溶蚀性骨架材料制成，另一层为速释层，即普通颗粒。从回
❖ 缓控释制剂的成膜材料的理化性状及释药机制或骨架型释药系统的 骨架材料的选择也是工艺处方设计的要点。工艺、处方、使用设备 要一体考虑并选用。
❖ 包衣材料的溶解系统对释放度的稳定性有较大影响。六、七十年代开发缓、
控释制剂选用的是溶蚀性缓释蜡层(MW+GDS/GMS)，通常用三氯乙烷
或三氯乙烷/二氯甲烷混合物作溶媒，效果比较理想。鉴于含氯有机溶剂对大气 臭氧层有破坏作用，1987年蒙特利尔公约(Montreal Protocol)已在全球范 围内陆续禁止使用，九十年代后期，多次尝试用乙醇代替，但成品稳定性差。 对于EC来说，也是同样。包衣材料不得不转向水分散体，这就引起工艺，以至 设备的变革。
– 粒度的分布状态也是重要因素，它关系到释放度曲线，因此 除设定结晶形态控制原料的平均粒度外，还需控制粒度分布 范围及百分比，以期在设定的条件下，批与批之间呈现良好 的重现性……（例）
缓控释制剂的工艺和质量研究 ppt课件
达到可靠的治疗效果又不致由于单剂量大而可能导致突
然释放所带来的危险性。
ppt课件
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缓、控释制剂的简介(二)
缓、控释制剂的开发主要是解决某些药物半衰
期短、用药频繁的问题。避免用药过程由于
“谷峰”现象带来的毒副作用较大的缺点，也有为轻部分药物对胃肠道的刺激而制成缓释
制剂如缓释铁制剂……(见附图)
ppt课件
控释制剂Extended Release Preparations
包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、 缓释作用(sustained release) （收载在包衣片项下）
ppt课件 4
缓、控释制剂的简介(一)
根据药典有关指导原则，缓、控释制剂与普通制剂比较， 为药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少的制 剂，而控释制剂则要求按零级速率规律释放，可以接近 恒速释放，它的“峰谷”波动更小。因此在缓、控释制 剂开发中对工艺条件的设计上要比普通制剂复杂，要求
期、水分散体的固体重量，增塑剂等。
ppt课件
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缓释小丸机理
采用先进的Wurster底喷流化包衣工艺 将定量的不同药物活性成份分别喷洒在基丸上，先包以保护性的 聚合物外层，然后包以具有缓释功能的水性聚合物缓释包衣材料， 最后进行抗潮性的隔离层和色层包衣，形成药物缓释小丸
ppt课件
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采用和药物亲和力较低的材料包隔离层，可使药物
ppt课件 19
缓、控释制剂工艺处方的设计要点(五)
缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性， 成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性， 以严格的经过验证的操作规程及中控手段来实现而不强
19.-药物制剂技术.第十九章-药物制剂的新剂型-第1节-缓控释制剂
19.-药物制剂技术.第十九章-药物制剂的新剂型-第1节-缓控释制剂第一节缓控释制剂缓控释制剂是指药物制剂中的药物在体内被释放出来的速度是可控制的，并在一段时间内持续释放药物。
通过这种方式，可以达到合理的血药浓度，提高药效，减少药物的副作用和频繁用药的次数。
缓控释制剂广泛应用于临床，具有良好的应用前景。
本节将详细介绍缓控释制剂及其制备方法。
一、缓控释制剂的定义缓控释制剂是通过改变药物的释放速度和时间来调控药物在体内的血药浓度的制剂。
它可以分为缓释制剂和控释制剂两种类型。
缓释制剂是指药物在体内被持续释放，在一定时间内使血药浓度保持在一定水平；控释制剂是指药物在体内被延缓或定时释放，使血药浓度符合治疗需要。
二、制备方法1. 控释胶囊剂：通过将药物包裹在一层纳米胶粒中，形成控制释放的胶囊剂。
这种技术可以将药物释放速度控制在几小时到数天。
2. 反应注射剂：通过将药物与控释载体进行化学反应，将药物包裹在载体中，并在体内的一定时间内释放出来。
这种技术主要应用于植入物的制备。
3. 控制释放片剂：通过将药物包埋在缓冲剂或聚合物材料中，形成控制释放的片剂。
这种技术可以将药物释放速度控制在数小时到数月。
4. 推进剂：通过在药物周围包裹几层推进剂，形成控制释放的制剂。
这种技术可以将药物释放速度控制在几小时到数天。
5. 脂质体：通过将药物包裹在脂质体中，形成控制释放的制剂。
这种技术可以将药物释放速度控制在几小时到数天。
三、缓控释制剂的应用1. 肿瘤化疗药物：缓控释制剂可以延长药物在体内的释放时间，减轻患者的不适症状，并提高药物的疗效。
2. 糖尿病治疗药物：缓控释制剂可以使药物在体内持续释放，减少频繁注射的次数，提高患者的生活质量。
3. 高血压治疗药物：缓控释制剂可以使药物在体内持续释放，使血药浓度稳定，减少副作用。
4. 心脑血管治疗药物：缓控释制剂可以使药物在体内持续释放，保持血药浓度稳定，提高疗效。
综上所述，缓控释制剂是一种将药物包裹在控制释放的载体中，通过调控药物的释放速度和时间，使药物在体内持续释放，从而实现合理的血药浓度。
缓控释制剂 技术
缓控释制剂技术
缓控释制剂技术是一种将药物缓慢释放到体内的方法，以实现持续的治疗效果。
这种技术通常用于治疗长期且需要持续用药的疾病，例如高血压、心血管疾病和糖尿病等。
缓控释制剂技术可以通过多种方式实现，例如控制药物释放速率、使用可降解的载体和改变药物物理化学性质等。
这种技术的优点包括减少用药的频率和剂量，减少药物副作用和提高患者的治疗依从性。
因此，缓控释制剂技术在药物研发和临床应用中具有广阔的前景和重要的意义。
- 1 -。
缓控释给药系统研究开发及工艺控制
Q = kHt1/2
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
1、包衣 小丸或片剂包衣 2、包微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成植入剂 6、制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制
（四）渗透压原理
1）单室渗透泵给药系统 半透膜：EC、醋酸纤维素 片芯：水溶性药物、渗透压促进剂 释药：水渗透，溶解药物产生渗透压
4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)， 药物由激光小孔泵出 关键：膜厚度、孔径、孔率、 片心处方、激光孔径
1）单室渗透泵给药系统:
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等
1）亲水性胶体骨架片
辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物） 释药速率：取决于高分子粘度及浓度
2）溶蚀性骨架片
辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片
3）不溶性，溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片
控制粒子大小；
（二）扩散原理
1、水不溶性包衣膜
dM ADKC dt L
dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程
（二）扩散原理
2、含水性孔道的包衣膜
公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数 制剂的释放接近零级释放
迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加 了脉冲制剂。
脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过 一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂
缓释控释型制剂开发及优化研究
缓释控释型制剂开发及优化研究第一章概述缓释控释型制剂作为一种新型的药物提供方式，已经被广泛应用于临床治疗和研究领域。
其作用是通过控制药物释放速率，使药物在体内持续释放，从而延缓其作用时间，降低药物浓度变化的幅度，达到更为稳定的治疗效果。
缓释控释型制剂应用于治疗心脑血管疾病、糖尿病、神经系统疾病、癌症等领域，具有广阔的应用前景。
第二章缓释控释型制剂的研究方法缓释控释型制剂的开发需要涉及多种科学技术，包括物理化学方法、药理学、生物技术、生产工程等方面。
按照研发流程，通常需要完成以下工作：1. 药物特性分析：如药物溶解度、稳定性、药物分子结构等。
2. 缓释控释技术的选择：包括生产工艺、控制释放速率、控制药物在体内的代谢以及生物利用度等。
3. 生物活性检测：通过检验药物的生物活性，评估制剂效果。
4. 制剂开发：包括药物制备、脂质体包封、微粒制剂纳米载体等。
第三章缓释控释型制剂的种类按照控制药物释放的方式，缓释控释型制剂可分为不同种类。
其中，脂质体包封型、微粒制剂纳米载体和针剂控释型制剂是三类常见的制剂：1.脂质体包封型：脂质体包封型制剂是通过将药物包封在聚合物膜中，实现药物的控制释放。
药物颗粒进入体内后，其药效能够得到充分释放。
2. 微粒制剂纳米载体：微粒制剂纳米载体是利用药物分子的化学特性，在纳米级别上沉淀药物，利用其自身特性来实现药物控制释放。
该制剂的特点是药效迅速、生物利用度较强等。
3. 针剂控释型制剂：针剂控释型制剂通过针筒将药物注射到体内，以该制剂的方式进行缓释、控释。
该制剂不仅可以进行胰岛素注射，还可以用于制剂中含有微晶固体治疗物的注射等。
第四章缓释控释型制剂的优缺点缓释控释型制剂的优点是稳定药效，减少药物副作用，减轻患者的用药负担等。
而其缺点也是显而易见的：成本高、制剂繁琐、技术要求较高等。
第五章缓释控释型制剂的应用前景随着缓释控释型制剂的不断发展，其应用前景越来越广阔。
在医学领域之外，缓释控释型制剂还可以应用于其他领域。
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9. 法规符合性
FDA溶出度数据库：http://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm SFDA溶出度数据库： 药品体外溶出试验信息库 指导原则
口服缓释制剂释放度研究
10. 体内外相关性
IVIVC目的 体外释放度预测生物利用度 制定质量标准 开发过程的IVIVC 研究
1. 溶解性与渗透性
热力学溶解度 动力学溶3. 4. 5.
转运机制：被动扩散与载体介导 熔点 固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径 盐效应 活性物质成盐类别缓释制剂处方设计开发的药物因素
易与水形成溶剂化物的离子成盐 形成晶格能不同的盐 形成pH值不同的盐
释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH
6. 稳定性
化学稳定性 与辅料的相互作用
原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基 辅料杂质含量与种类
水解：酯类、酰胺类等 氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等 生物稳定性 物理稳定性
缓释制剂处方设计开发的药物因素
适宜制备缓释制剂的药物
口服缓控释制剂简介
口服缓控释制剂的释药类型
• 定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固 体分散体 • 定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药； • 定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾 病易发病的时间而释放。
口服缓控释制剂简介
口服缓控释释放曲线
口服缓控释制剂简介
二、胶囊剂
主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。
三、液体制剂
缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。
口服缓控释制剂简介
缓控释辅料
溶蚀性骨架材料
骨架型阻滞材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
6. 多介质考察 充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依 据。 仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制 剂药学等同性，减少体内不等效的风险。
7. 释药模型研究 通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。 对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。
国内注册信息
1985年上市 国内首个缓控释制剂 规格：100mg/片 上市9家
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架系统：处方工艺（一）
Phyllocontin®处方
片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇 包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG 400、Opaspray M-1-3058
口服缓释制剂释放度研究
3
4
案例分享
总结与展望
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究的目的
指导处方工艺开发: 核心关键 评价工艺稳定性和产品稳定性 控制产品质量：制定质量标准
释放度研究需要考虑的因素
1. 与药物理化性质和生物药剂学相关的因素
剂量 溶解性 pH—溶解度关系 物理化学稳定性 晶型（多晶型现象） 润湿性 溶剂化作用 粒径分布 药物在消化道的吸收部位 生物药剂学性质
口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂
• 骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材 料混合后通过挤出--滚圆等工艺制备的颗粒或小 丸状制剂。 • 根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨 架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而 成的骨架--膜控微丸两种类型。
主要内容
1
2 3 4
基于药物结构的处方设计与开发概述
丸芯常用辅料
• 稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或 仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱 、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。 • 蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖 症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。 • 淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17μm，小麦淀粉的 平均粒径为23μm。 • 微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料 相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓， 不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。
口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料
衣膜常用辅料
• 成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅 酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲 纤维素酞酸酯等。 • 增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂 溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二 丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 • 致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及 其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。 • 抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。 • 其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、 消泡剂如二甲基硅油。
替代或豁免生物等效实验 （BCSⅠ，A水平相关）
临床研究阶段体内外相关性研 究，为进一步改进处方工艺、 优化体外释放度测定条件、预 测体内吸收行为提供依据。 药品生产过程(处方、工艺、 场地)变更评价
口服缓释制剂释放度研究
体内外相关性评价（线、点或参数相关）
Absorption% 体内血药浓度-时间 曲线
缓控释给药系统处方开发
Formulation development of oral extendedrelease drug delivery system
林巧平
口服缓控释制剂简介
• 缓控释制剂的概念
缓释：一级速率，非恒速释放。 按释药速率的差异分 控释：以零级或接近零级释放。 • 按释药部位分：胃溶型和肠溶型。
口服缓控释制剂的类型
一、片剂
1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、 生物粘附片、多层片、结肠定位片等。 2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。 3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。 4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高 级醇或蜡增加浮力。 5.多层片：速释+缓释或复方成分。
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
微丸、胶囊、片剂、混悬剂 复方缓控释制剂
2. 与剂型相关的因素
3. 与释药技术相关的因素
膜控系统 水溶性药物 渗透泵释药系统：零级释药 扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣 骨架系统 不溶性骨架 溶蚀或溶胀骨架 混合系统 速释核心+缓释包衣 溶蚀或溶胀核心+缓释包衣 一单元或多单元系统 离子交换系统 释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关 树脂+—药物- + X- →树脂+ —X- +药物 树脂-—药物+ + X+ →树脂- —X+ +药物+
• 缓释制剂处方设计开发的药物因素
35个已上市缓释制剂 活性成分BCS分类统计。
缓释制剂处方设计开发的药物因素
结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较 容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.
口服释药系统处方工艺开发流程
分析方法的建立
含量、有关物质、释放 度、稳定性等分析方法 研究。
主要内容
1
基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究
2 3
4
案例分享 总结与展望
案例分享
氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响 盐酸曲马多缓释片（Ⅱ） ：骨架与膜控混合释药系统
释放度影响因素
美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发 阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发
案例1－－氨茶碱缓释片
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
5. 缓释制剂释放轮廓 第一点：0.5－2h，考察药物突释； 第二点：累计释放量约为50％左右，考察释药特性及释药平稳性； 第三点：累计释放量至少达80％，考察药物释放是否完全 。 控释制剂除上述取样点外，还应增加 2个取样时间点，此5点可用于表征体外 控释制剂药物释放度。
4~8
7.5
70~90%
转速(rpm) 50 转篮法 限度 25~45% 35~55% 50%以上
药典标准
时间（hours） 2 4 6 溶出介质 稀盐酸溶液 （24 至1000）
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架膜控系统：处方工艺（二）
体外释放影响因素
注册标准
口服缓释制剂释放度研究
案例分享
总结与展望
基于药物结构的处方设计与开发概述
•药物结构决定： •药理活性 •物理化学性质
•水溶性 •脂溶性 •分配性 •晶型 •化学稳定性 •· · ·
•药代动力学性质
•渗透性 •酶稳定性 •血浆蛋白结合 •组织分布 •排泄 •· · ·
•毒理学性质 •药理药效学性质
缓释制剂处方设计开发的药物因素
亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
不溶性高分子材料
包衣阻滞材料
EC、 CA、Eudragit NE30D CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS 明胶、PVP、CMC、PVA
肠溶性高分子材料
增稠剂
水溶性高分子材料 增塑剂、致孔剂 CPU
6
其它
口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料
Release % 体外累积释放率-时间 的释放曲线
线性最小二乘法回归 体内吸收率-时间 的吸收曲线
相关
预测