药物相互作用

作用增强
作用减弱
Wonderful !!!!
临床疗效增加、 毒副作用降低
awful !!!!
临床疗效降低、 毒副作用增加
重视药物相互作用：
我国已有西药制剂和中药制剂各5000余 种，西药处方药3200多种，联用方式 2.8×1015。精神科常用药物也有100余 种，必须重视药物之间的相互作用。
西立伐他汀+ 吉非贝齐 横纹肌融合反应
联合用药的定义
联合用药是指同时或相隔一定时间
内使用两种或两种以上的药物。
联合用药的目的
治疗病人的多种疾病或症状 ；
提高药物的疗效；
减少药物的某些副作用；
提高机体的耐受性 ；
延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生， 可延长疗程，提高疗效。
药物相互作用
临床疗效、毒副作用
3)药物对受体的直接作用
胍乙啶+NA 长期用胍乙啶
NA受体敏感性升高
升压
2、改变电解质平衡
钾丢失利尿药+强心苷 低钾 机体对强心苷敏感性升高 强心苷中毒
3、作用于同一生理或生化代谢系统 庆大霉素+链霉素
庆大霉素或链霉素+速尿
听神经
神经性耳聋
药动学方面药物相互作用
是指一种药物的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）、 排泄（E）等为其他药物所改变（药物浓度）。
肾小管重吸收
影响因素有药物的脂溶性、解离型
与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。
影响电解质平衡 有些利尿剂可使体内钾离子浓度减
低，与氨基糖甙类药物合用能引起永久性耳聋
排泄过程的药物相互作用
1、尿pH 非解离型 弱酸性药物 弱碱性药物
pH 酸化尿液 非解离型 再吸收 排泄 非解离型 再吸收 排泄
药效学方面药物相互作用 药物产生药理作用与其和体内某些器官、组 织或细胞的作用部位或受体的结合有关。
药效学方面药物相互作用
药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药物，
如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等
于或大于单用效果之和。
1）作用于同一作用部位或受体 2）作用于不同作用点或受体 3）敏感化现象 一种药物可使组织或受体对另一种药物敏感
血 中 依 托 泊 苷 浓 度
依托泊苷吸收后经MDR1向肠管分泌 奎尼丁抑制MDR1
奎尼丁2mg 奎尼丁1mg 奎尼丁0mg
奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响
Brush Border Membrane (BBM) 刷子縁膜 管腔 小腸上皮細胞
பைடு நூலகம்
Basolateral membrane 側底膜 血液 PEPT1：能動輸送系 駆動力： H +
药物相互作用
药理学系
临床药理学clinical pharmacology 是研究药物 在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过 程的一门交叉学科。 以药理学和临床医学为基础，阐述药动学、药效 学、毒副作用机制和药物相互作用的规律。 目的：促进医药结合、基础与临床结合，指导临 床合理用药，提高治疗水平。 发展史：始于1920s，1947年美授予HarryCold 为院士；1954年John Hopkins Lasagna Lab(临床药理研究室）1960s“thalidomide” 促使人们重视新药的毒理学研究。 • 1980年至今每3年一次国际临床药理学与治疗 学会议
是指在患者用药前，药物相互间发生化 学或物理性相互作用，使药性发生变化， 即物理化学性相互作用。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉 输液中或注射器内。
静脉输液中加入药物，药物相互作用可 产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血 管内就能引起意外，应力求避免发生。
也可发生一种药物使另一种药物失效， 达不到预期的治疗效果
异丙肾上腺素与NA相反
三、影响生物转化过程
• 酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速
另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、 苯妥英钠 )
• 酶抑制
肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，
使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯
霉素 、雷尼替丁 )
药物
诱导
原形药 药效减弱 代谢物
药物
抑制
原形药 药效增强 代谢物
例2
出现沉淀 ！！！
（1）白蛋白 2.5g 静滴 （2）50ml生理盐水冲管 （3）培氟沙星 0.4 静滴
例4
5％和10％葡萄糖注射液：添加氨茶碱、 可溶性巴比妥盐、红霉素、卡那霉素、 氢化可的松、可溶性磺胺类和华法林 （×） 各种分子量的右旋糖酐：加入氨基已酸、氨苄西林、 维生素C、氯丙嗪、可溶性苯巴比妥盐、维生素K1、 异丙嗪和链激酶等 （×） 复方氯化钠溶液：加入两性霉素B、促肾上腺皮质激素、 间羟胺、去甲肾上腺素和四环素等 （×） 20％和25％甘露醇：加入促肾上腺皮质激素、琥珀胆碱、 去甲肾上腺素、间羟胺、可溶性巴比妥盐、 四环素以及氯化钾或其他电解质 （×）
2，竞争组织蛋白结合位点 仅有少数药物竞争组织蛋白结合位点 奎尼丁＋地高辛
血 中 地 高 辛 浓 度 （ng/ml)
地高辛血中浓度增加
奎尼丁置换与心肌组织蛋白结合的地高辛
奎尼丁合用后
奎尼丁合用前
（二）改变药物的组织分布量
NA+利多卡因：
NA减少肝血流量 肝代谢利多卡因减少 利多卡因肝分布减少 利多卡因血浓度升高
pH升高,四环素溶解度下降 pH2-3 pH5-6 四环素溶解度下降到1/100
3）离子的作用 四环素类+二，三价金属离子
四环素
难溶解 络合物
四环素
铁剂对四环素胃肠道吸收的影响
4）吸附作用 活性炭减少乙酰氨基酚的吸收
5,小肠转运蛋白的影响
小肠粘膜存在MDR1(p-gp),被吸收药物向肠管分泌功能
合用奎尼丁
奎尼丁对地高辛血中浓度的影响
药物相互作用引起的不良反应
严重的不良药物相互作用
高血压危象
严重低血压反应 心律失常 出血 呼吸麻痹
低血糖反应
严重骨髓抑制 听力反应
易产生高血压危象的药物
单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药； 去甲肾上腺素合成前体物； 三环类抗抑郁症药； 胍乙啶及其同类抗高血压药；
药代动力学方面药物相互作用是指一种药 物使另一种并用的药物发生药代动力学的 改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生 改变。
一、影响药物的吸收（A）
药物在胃肠道吸收时影响因素有： pH的影响
络合与吸附 （金属离子与药物的络合，吸附有活性
碳、氢氧化铝凝胶、思密达 ）
胃肠运动的影响（普鲁本辛、灭吐灵、阿托品）
性增强 eg. 缺钾
药物效应的拮抗作用
药物效应相反，或发生竞争
性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药
时的效果小于单用效果之和。 机制：1）在靶位上通过直接受体（作用位点） 2）通过生理、生化控制链发生作用。 竞争性拮抗作用：eg.红霉素和林可霉素 非竞争性拮抗作用：如左旋多巴与VB6
药效动力学方面药物相互作用
分布过程的药物相互作用
（一）影响药物与血浆蛋白结合
1、竞争血浆蛋白结合位点
置换作用 置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义
华法令蛋白结合率97％，游离型3%
用蛋白结合率99.8%的药物置换华法令，若置换出3％ 华法令的抗凝作用则加倍 置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大
血浆中结合率高的药物： 双香豆素、安定、保泰松、洋地黄毒苷、 华发林、氯丙嗪、甲氨喋呤、氯唑西林、 苯唑西林
肠吸收功能的影响（对氨基水杨酸、环磷酰胺） 改变肠道菌丛
一、 吸收过程的药物相互作用 1）食物的影响 螺内酯＋食物 吸收量高于空腹给药 一般来说，食物减少药物的吸收 2）消化道的pH值 酸性药物在碱性环境中解离度高 水杨酸+碳酸氢钠 水杨酸吸收
四环素
四环素＋碳酸氢钠
四环素
碳酸氢钠对四环素吸收的影响
合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现
高血压危象。
严重低血压反应
氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，
引起严重的低血压。 普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明 显增强。
心律失常
强心苷 与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用， 易诱发异位节律。
奎尼丁 与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。 低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停
如硝基安定单独用药过量极少发生死亡，但是若与酒 类或巴比妥类合用，却大大提高了死亡率。如三环类 抗抑郁药的增压效应。
高血压危象
低血压休克
实质器官损害
严重药物相互作用
惊厥
低血压昏迷
出血
药物相互作用的方式
1，体外药物相互作用 2，药效学的药物相 互作用
3，药代动力学的药 物相互作用
体外药物相互作用－体外配伍禁忌
1、影响药物对靶位的作用 1）干扰摄取过程 5-HT+ 5-HT再摄取抑制剂（三环类抗抑郁药等） 或选择性5-HT再摄取抑制剂 5-HT综合征：发热，失眠，激动，恶心， 盗汗等精神，自律性神经功能紊乱.
2)抑制代谢酶
单胺氧化酶抑制剂+三环类抗抑郁药 MAO NA在神经组织堆积 心律加快，惊厥 意识丧失等
一 研究内容
1. 药效学（ pharmacodynamics） 药物对人体的作用， 即对人体生理生化功能的影响 2. 药物代谢动力学（药动学pharmacokinetics）人体对 药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 生物利用度(bioavailibility) 药物吸收进入血液循环的速 度和程度，有绝对生物利用度和相对生物利用度 3. 毒理学(toxicology) 观察药物可能发生的副作用、毒 性反应、过敏反应和继发性反应 4. 临床试验(clinical trial) 评价新药 的疗效和毒性， 分 为 1~4 期临床试验 5. 药物相互作用(drug intraction)
药物体外的相互作用 药物进入机体之前，药物之间，药物与 接触物之间的相互作用 1、配伍禁忌 2、药物与容器 吸附作用 甲氧氟烷被橡胶管吸附 3、赋形剂的影响
例1
塑料制品
吸附
安定、硝酸甘油、硝酸异山梨醇、 醋酸酯、华法林钠、盐酸肼酞嗪 和硫喷妥钠，抗组胺类药、吩噻 嗪类药
例2
隐形眼镜 染色 口服利福平
Dipeptide Tripeptide peptide類似薬物 PEPT1 H+ Glucose SGLT1 Na +
側底膜t rans por t er Dipeptide Tripeptide peptide類似薬物 Glucose H+ ATP 3Na+ ADP 促進拡散系
SGLT1： Na +/Glucose Transporter GLUT2 GLUT2： Glucose Transporter 2K +
Na +
6，胃肠道运动的影响
抗胆碱药丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对 乙酰氨基酚的吸收减慢
7，肠吸收功能下降 机制：损害肠粘膜的吸收功能 新霉素+地高辛 地高辛吸收
8，其他
抗胆碱药+硝酸甘油 局麻药+缩血管药
口干
硝酸甘油溶解
局麻药吸收延缓，疗效延长
二、改变药物的分布
竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物 时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争， 使某一药被置换出来变成游离型，加大了 游离型的比例，可能加大了该药的毒性。 改变组织分布量
二 任务
• 新药的临床研究与评价 有效性和安全性 新 药研制的重要环节 • 血药浓度监测 • 指导临床合理用药 • 上市药物不良反应监察
定义
• Drug interaction: 某种药物由于其他药物 或化学物质存在而受到干扰，使该药物的 疗效发生变化或产生不良反应甚至毒性反 应 。
拜斯汀 事件
酮康唑抑制CYP
血 中 他 克 莫 司 浓 度 (ng/ ml）
他克莫司 酮康唑连给药7日
酮康唑连给药3日
四、影响药物的排泄
肾小球滤过
结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游
离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。
肾小管分泌 有酸性药物载体和碱性药物载体，当两
种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。
搏。
维拉帕米与β 受体阻断药合用，易引起心动过缓、
心律失常
强心苷 与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用， 易诱发异位节律。
奎尼丁 与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。 低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停
搏。
维拉帕米与β 受体阻断药合用，易引起心动过缓、
呼吸麻痹
pH 非解离型 再吸收 排泄 非解离型 再吸收 排泄
碱化尿液
2、干扰药物从肾小管分泌
丙磺舒＋青霉素
呋塞米妨碍尿酸排泄 阿司匹林妨碍甲氨蝶呤排泄 双香豆素妨碍氯磺丙脲排泄 丙磺舒抑制青霉素从肾小管分泌 尿酸蓄积 痛风
甲氨蝶呤中毒 降血糖作用增加
奎尼丁抑制地高辛从肾小管MDR1的分泌
血 中 地 高 辛 浓 度 （ng/ ml)