替米沙坦降糖抗压双管齐下
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替米沙坦降糖抗压双管齐下
邦坦的化学结构
Cl N
OH N
N N NH
N
氯沙坦
O N COOH
N N NH
N
缬沙坦
N NO
N N NH
N
厄贝沙坦
N
O
NO
OOOO
N N NH
N
坎地沙坦
HyCH2CH2C
HyC CH3
C
N
OH
N COCH2 CH2 O
CH3 O
OO
N
N N
N H
奥美沙坦
咪 唑 基
独特的化学结构保证了 邦坦的高度受体亲合力 及优越的药代动力学特 性。
2020/11/14
Vitale et al. Cardiovasc Diabetol 2005;4:DOI 10.1186-1475-2840-145-6
Metabolic Effects of Replacing Valsartan or Candesartan by Telmisartan
Plasma Glucose
*
40 new-diagnosed hypertensive patients with metabolic syndrome: Telmisartan (80 mg/d, n=20) vs. Losartan (50 mg/d, n=20), 12 week treatment
* P<0.05 vs Losartan
降低血浆FFA游 离脂肪酸
胰腺 -细胞保护
2020/11/14
胰岛素作用下葡萄糖摄 取，逆转代谢综合症
核受体 PPAR 激活
肾脏 蛋白尿
脂肪细胞 炎性因子 抗炎因子
血管 动脉硬化
血压
9
ARB
替米沙坦
NN
HOOC
NN
PPAR激动剂
吡格列酮
O
NH
O
S
O
2020/11/14
10
电子显微镜下替米沙坦和PPARγ结合方式
5uM
2020/11/14
S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 122004
Luciferase activity (x-fold induction over vehicle treated cells
替米沙坦具有部分PPAR激动剂的作用
由于替米沙坦具有高亲脂性，是组织分布能力最高 的ARB，因此能进入细胞核激动PPARr受体。
美国高血压学会主席：Michael Weber
2020/11/14
7
过氧化体增殖剂活化受体 --- PPAR
PPAR 属于核受体超家族, 调控许多基因的表达
PPAR 激动剂
细胞质
细胞核 受体复合物
PPAR RXR
DBD
DNA 应答elements
关键靶基因表达
2020/11/14
8
PPAR对代谢方面的影响
2020/11/14
5
新型ARB药物与胰岛素增敏作用
邦坦
替米沙坦：非TZD PPAR调节剂
2020/11/14
6
美国高血压学会 高血压新定义2005
高血压的特征是一种进行性心血管系统综
合征，由许多病因所致，造成结构和功能 方面的改变，形成心脏及CV综合征
高血压是以血压升高为主，并有多种代 谢异常的一种综合征
葡萄糖脂肪代谢改善 是
是
脂肪合成
是
是
体重增加
是
否
液体潴留
是
否
2020/11/14
14
替米沙坦改善胰岛素敏感性
Change from baseline (%)
FPG
5
空腹血糖
FPI
HOMA-IR
空腹血胰岛素原
HbA1c
0
-5
-10
*
*
-15
-20 -25 -30
Losartan
Telmisartan
Telmisartan
0 Candesartan/ Vausartan Telmisartan
182例0220型/11糖/14尿病高血压或者替米沙坦40mg治疗12周
16 Millra Y et al. Diabetes Care 2005 Mar; 28:757-758
Effects on adiponectin and hs-CRP Levels of Replacing Valsartan or Candesartan by Telmisartan
Plasma Insulin
TG
(mg/dl)
NS
160
(mU/l)
**
12
(mg/dl)
*
160
140
140
10
P<0.01
P<0.05
120
120
8
100
100
80
6
80
60
4
60
40
40
2
20
20
0
Candesartan/ Vausartan
Telmisartan
0
Candesartan/ Vausartan
N N
N N
HOOC
替米沙坦
2020/11/14
苯并咪唑核 亲脂性佷强 比氯沙坦至少强5倍
2
邦坦与其他ARB类药物的药代动力学比较
氯沙坦
缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦
活性代谢物 生物利用度(%) 半衰期(h) 食物影响 蛋白结合力(%) 清除途径
胆道(%) 肾脏(%)
是 30 6-9 Cmax 99.8
500
450
400 350
300
平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布
250 于脏器，所以代谢时间长，达到24H
200
150
100 50
坎地沙坦
缬沙坦
奥美沙坦 氯沙坦
氯沙坦 代谢产物
厄贝沙坦
替米沙坦
2020/11/14
4
替米沙坦的药理学特点
替米沙坦不仅是ARB，而且具有部分PPAR激动剂 亲脂性佷强，比氯沙坦至少强5倍 在体内的分布容积为ARB中最大者 拮抗AT1受体的作用强大，比氯沙坦强六倍 半衰期为ARBs中最长者，接近24小时
2020/11/14
Benson SC, et al., Hypertension. 2004;43:993
11
不同类型ARB对PPAR 激活强度
活性倍数
16 14
替米沙坦激活PPAR靶基因最强
基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶
12
10
替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARB
8
6
4 2
氯沙坦 奥美沙坦 依普罗沙坦 厄贝沙坦 缬沙坦 坎地沙坦 替米沙坦
否 25 6-9 Cmax 94-97
65
79
35
21
否Fra Baidu bibliotek
否
是
60-80
40-60
15
11-15
24 h
5-9
无
Cmax
无
90-92
99.5
99
80
98
40
20
2
60
2020/11/14
Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1)3:6
L
邦坦在体内的分布容量
(药物进入全身组织能力的指数)
25
20
吡格列酮
15
10
替米沙坦
5
0
2020/11/14
0.1
1
PC12W 细胞
10
100
uM
一个 AT1 受体缺陷模型
13 Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004
两类 PPAR 激动剂
吡格列酮 罗格列酮
替米沙坦 nTZDpa (Merck)
邦坦的化学结构
Cl N
OH N
N N NH
N
氯沙坦
O N COOH
N N NH
N
缬沙坦
N NO
N N NH
N
厄贝沙坦
N
O
NO
OOOO
N N NH
N
坎地沙坦
HyCH2CH2C
HyC CH3
C
N
OH
N COCH2 CH2 O
CH3 O
OO
N
N N
N H
奥美沙坦
咪 唑 基
独特的化学结构保证了 邦坦的高度受体亲合力 及优越的药代动力学特 性。
2020/11/14
Vitale et al. Cardiovasc Diabetol 2005;4:DOI 10.1186-1475-2840-145-6
Metabolic Effects of Replacing Valsartan or Candesartan by Telmisartan
Plasma Glucose
*
40 new-diagnosed hypertensive patients with metabolic syndrome: Telmisartan (80 mg/d, n=20) vs. Losartan (50 mg/d, n=20), 12 week treatment
* P<0.05 vs Losartan
降低血浆FFA游 离脂肪酸
胰腺 -细胞保护
2020/11/14
胰岛素作用下葡萄糖摄 取，逆转代谢综合症
核受体 PPAR 激活
肾脏 蛋白尿
脂肪细胞 炎性因子 抗炎因子
血管 动脉硬化
血压
9
ARB
替米沙坦
NN
HOOC
NN
PPAR激动剂
吡格列酮
O
NH
O
S
O
2020/11/14
10
电子显微镜下替米沙坦和PPARγ结合方式
5uM
2020/11/14
S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 122004
Luciferase activity (x-fold induction over vehicle treated cells
替米沙坦具有部分PPAR激动剂的作用
由于替米沙坦具有高亲脂性，是组织分布能力最高 的ARB，因此能进入细胞核激动PPARr受体。
美国高血压学会主席：Michael Weber
2020/11/14
7
过氧化体增殖剂活化受体 --- PPAR
PPAR 属于核受体超家族, 调控许多基因的表达
PPAR 激动剂
细胞质
细胞核 受体复合物
PPAR RXR
DBD
DNA 应答elements
关键靶基因表达
2020/11/14
8
PPAR对代谢方面的影响
2020/11/14
5
新型ARB药物与胰岛素增敏作用
邦坦
替米沙坦：非TZD PPAR调节剂
2020/11/14
6
美国高血压学会 高血压新定义2005
高血压的特征是一种进行性心血管系统综
合征，由许多病因所致，造成结构和功能 方面的改变，形成心脏及CV综合征
高血压是以血压升高为主，并有多种代 谢异常的一种综合征
葡萄糖脂肪代谢改善 是
是
脂肪合成
是
是
体重增加
是
否
液体潴留
是
否
2020/11/14
14
替米沙坦改善胰岛素敏感性
Change from baseline (%)
FPG
5
空腹血糖
FPI
HOMA-IR
空腹血胰岛素原
HbA1c
0
-5
-10
*
*
-15
-20 -25 -30
Losartan
Telmisartan
Telmisartan
0 Candesartan/ Vausartan Telmisartan
182例0220型/11糖/14尿病高血压或者替米沙坦40mg治疗12周
16 Millra Y et al. Diabetes Care 2005 Mar; 28:757-758
Effects on adiponectin and hs-CRP Levels of Replacing Valsartan or Candesartan by Telmisartan
Plasma Insulin
TG
(mg/dl)
NS
160
(mU/l)
**
12
(mg/dl)
*
160
140
140
10
P<0.01
P<0.05
120
120
8
100
100
80
6
80
60
4
60
40
40
2
20
20
0
Candesartan/ Vausartan
Telmisartan
0
Candesartan/ Vausartan
N N
N N
HOOC
替米沙坦
2020/11/14
苯并咪唑核 亲脂性佷强 比氯沙坦至少强5倍
2
邦坦与其他ARB类药物的药代动力学比较
氯沙坦
缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦
活性代谢物 生物利用度(%) 半衰期(h) 食物影响 蛋白结合力(%) 清除途径
胆道(%) 肾脏(%)
是 30 6-9 Cmax 99.8
500
450
400 350
300
平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布
250 于脏器，所以代谢时间长，达到24H
200
150
100 50
坎地沙坦
缬沙坦
奥美沙坦 氯沙坦
氯沙坦 代谢产物
厄贝沙坦
替米沙坦
2020/11/14
4
替米沙坦的药理学特点
替米沙坦不仅是ARB，而且具有部分PPAR激动剂 亲脂性佷强，比氯沙坦至少强5倍 在体内的分布容积为ARB中最大者 拮抗AT1受体的作用强大，比氯沙坦强六倍 半衰期为ARBs中最长者，接近24小时
2020/11/14
Benson SC, et al., Hypertension. 2004;43:993
11
不同类型ARB对PPAR 激活强度
活性倍数
16 14
替米沙坦激活PPAR靶基因最强
基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶
12
10
替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARB
8
6
4 2
氯沙坦 奥美沙坦 依普罗沙坦 厄贝沙坦 缬沙坦 坎地沙坦 替米沙坦
否 25 6-9 Cmax 94-97
65
79
35
21
否Fra Baidu bibliotek
否
是
60-80
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15
11-15
24 h
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无
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无
90-92
99.5
99
80
98
40
20
2
60
2020/11/14
Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1)3:6
L
邦坦在体内的分布容量
(药物进入全身组织能力的指数)
25
20
吡格列酮
15
10
替米沙坦
5
0
2020/11/14
0.1
1
PC12W 细胞
10
100
uM
一个 AT1 受体缺陷模型
13 Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004
两类 PPAR 激动剂
吡格列酮 罗格列酮
替米沙坦 nTZDpa (Merck)