四川大学 医学免疫学课件 4细胞因子

细胞因子受体共用链
三、可溶性细胞因子受体 (sCKR )
sCKR 是CKR的一种特殊形式。sCKR的氨基酸 CKR的一种特殊形式 sCKR的氨基酸 的一种特殊形式。 序列与mCKR 胞膜外区同源， 序列与mCKR 胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞 质内区。通过膜受体脱落或mCKR mCKR的不同剪接而形 质内区。通过膜受体脱落或mCKR的不同剪接而形 sCKR与细胞因子特异性结合 与细胞因子特异性结合， 成。sCKR与细胞因子特异性结合，但亲和力一般 mCKR低 比mCKR低。
第二节
黏附分子
黏附分子（adhesion molecules, AM） ）
是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基 质间相互接触、结合和作用的一类分子, 质间相互接触、结合和作用的一类分子,多 为糖蛋白。 配体-受体结合的形式发挥作 为糖蛋白。以配体-受体结合的形式发挥作 使细胞间或细胞与基质间发生黏附， 用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参 与细胞的识别、活化、信号转导及生长、 与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分 迁移等过程，是免疫应答、 化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等 发生的分子基础。 发生的分子基础。
（一）造血细胞因子受体超家族 （二）肿瘤坏死因子受体超家族 （三）免疫球蛋白超家族受体 （四）趋化因子受体
二、细胞因子受体中的共用链
CKR多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚 CKR多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚 常包括特异性配体结合链和信号转导链。 体，常包括特异性配体结合链和信号转导链。
可溶性细胞因子受体形成机制
sCKR生物学功能 sCKR生物学功能
1. 将细胞因子转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子浓度，有利于细胞因子在局部发挥作用。 2. 作为膜受体的清除机制,是使细胞对细胞因子的 反应降低. 3.与膜受体竞争结合细胞因子，下调相应细胞因子 的作用。 4.一些sCKR和相应细胞因子特异性结合后，再与 靶细胞表面细胞因子受体的信号转导亚单位结合， 上调相应细胞因子的生物作用。
第一节 细胞因子的分类
按其主要生物学功能分类
1.白细胞介素（interleukin, IL) 白细胞介素（ 白细胞介素 淋巴细胞,单核细胞或其他非单个核细胞 淋巴细胞 单核细胞或其他非单个核细胞 产生 调节细胞间的相互作用,参与免疫调节 造 调节细胞间的相互作用 参与免疫调节,造 参与免疫调节 血及炎性反应. 血及炎性反应
共用链： 共用链：
一条肽链参与多种CKR的组成，称为“共用链” 一条肽链参与多种CKR的组成，称为“共用链”，主要 CKR的组成 与信号转导有关。特异性配体结合链称为“私有链” 与信号转导有关。特异性配体结合链称为“私有链”。 CK功能的重叠性主要是由CKR共用链决定的。 功能的重叠性主要是由CKR共用链决定的 CK功能的重叠性主要是由CKR共用链决定的。
CD也可指单克隆抗体群，但在实际研 也可指单克隆抗体群， 也可指单克隆抗体群 究中若无特别说明，CD主要是指分化 究中若无特别说明， 主要是指分化 抗原，即细胞膜分子的命名编号（ － 抗原，即细胞膜分子的命名编号（1－ 339）。 ）。 CD分子参与机体多种重要的生理和病 分子参与机体多种重要的生理和病 理过程. 理过程
第四节 细胞因子受体
（cytokine receptor, CKR） ）
一、细胞因子受体结构和分类 二、细胞因子受体中的共用链 三、可溶性细胞因子受体
一、细胞因子受体结构和分类
胞外配体结合区、跨膜区、 胞外配体结合区、跨膜区、胞内区
根据CKR三个区域cDNA序列及胞膜外区氨基酸 根据CKR三个区域cDNA序列及胞膜外区氨基酸 CKR三个区域cDNA 序列的同源性和结构特征， CKR分为 分为： 序列的同源性和结构特征，将CKR分为：
二产生特点 产生特点
多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因 多源性和重复性 一种细胞可产生多种不同的细胞因 子.如单核巨噬 细胞可以产生 如单核巨噬 细胞可以产生IL-1、6、8、10、 、 、 、 、 TNFGM- CSFIFN-γ及TGF-β等.多种细胞在不同条 及 等 多种细胞在不同条 主要由单核件下亦可分泌同一种细胞因 子,如IL-l主要由单核 如 主要由单核 巨噬细胞产生， 细胞 细胞、 细胞 细胞、 巨噬细胞产生，B细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌 IL-l。 。 瞬时性 多由活化细胞产生
参与细胞凋亡
细胞因子直接诱导细胞凋亡 TNF-α在体外 可诱导肿瘤细胞、树突状细胞、大鼠肝细胞 和小鼠胸腺细胞凋亡。IL-2可诱导抗原刺激 后的TCRαβ细胞凋亡。IL-4可诱导IL-2、LPS 激活的单核/巨噬细胞凋亡。
细胞因子参与对细胞凋亡的调节 Fas抗原与其配体或抗体结合后可介导细胞 凋亡。IL-2、TNF、IFN-γ可促进Fas抗原的 表达，从而介导细胞凋亡。某些细胞因子 （如IL-1，IL-3，IL-5，TNF，GM-CSF等） 可通过影响某些肿瘤原癌基因（c-myc,c-cos 等）表达而参与调节细胞凋亡。某些细胞因 子则可抑制细胞凋亡，如IL-3可阻止肥大细 胞凋亡，IL-2，IL-7可抑制T细胞凋亡促进增 殖。
2.干扰素（interferon, IFN）： 型，II型 干扰素（ ）：I型 干扰素 ）： 型 抗病毒,抗肿瘤 免疫调节 抗病毒 抗肿瘤,免疫调节 控制细胞增殖及 抗肿瘤 免疫调节,控制细胞增殖及 引起发热等 白细胞,成纤维细胞和活化 细胞产生 白细胞 成纤维细胞和活化T细胞产生 成纤维细胞和活化
刺激造血 某些细胞因子如IL-3可刺激多能干细胞 和祖细胞的增殖和分化；GM-CSF、GCSF、M-CSF可促进粒细胞和巨噬细胞增 殖分化；EPO则可促进红细胞生成
与神经内分泌系统构成机体调节网络
细胞因子对神经-内分泌的调节 多种细胞因子（如IL1、IL-6、TNF等）可促进星形细胞有丝分裂；bFGF可 参与神经元的分化、存活和再生，刺激神经胶质细胞 移行。IL-1、TNF、IFN-γ等可诱导下丘脑合成和释放 促皮质释放因子，诱导垂体释放ACTH，促进皮质激素 的释放。IL-1、IL-6可直接作用于体温调节中枢引起发 热 。IL-1、TNF-α、IFN-γ可抑制甲状腺合成和释放甲 IL-1 TNF-α IFN-γ 状腺素。 神经-内分泌系统对细胞因子的影响 应急时交感神经 兴奋，使儿茶酚胺和糖皮质内固醇释放增多，进而抑 制IL-1、TNF的合成和分泌。
第四讲
细胞因子& 白细胞分化抗原和黏附 分子
第五章 细胞因子 主 要 内 容
细胞因子的分类 细胞因子的共同特性 细胞因子的生物学作用 细胞因子受体
细胞因子（ 细胞因子（cytokine, CK） ） 是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应 答的细胞合成分泌的小分子蛋白质, 答的细胞合成分泌的小分子蛋白质,能调节 细胞生长,分化成熟,功能维持和免疫应答; 细胞生长,分化成熟,功能维持和免疫应答; 参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等. 参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等.
T cell IL-2R
IL-2
PΒιβλιοθήκη Baiduracrine (旁分泌） 旁分泌） 旁分泌
IL-12
T cell
IL-12R
Endocrine (内分泌）: IL-1, IL-6, TNFa 内分泌） 内分泌
与受体结合而发挥作用
IL-12R CD4 IL-12 NK IL-12R
Mφ
作用的复杂性
多效性 重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞， 重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞， 产生相同或相似的生物学效应。 产生相同或相似的生物学效应。 协同性 拮抗性
此类抗原除在白细胞表达外， 此类抗原除在白细胞表达外，也可在 红系和巨核细胞/血小板谱系表达； 红系和巨核细胞/血小板谱系表达；亦 广泛分布于血管内皮细胞、 广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细 胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非 造血细胞。 造血细胞。
人白细胞分化抗原的鉴定与分类
应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实 应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法 将不同实 验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化 验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化 ），并以序号表 群（cluster of differentiation，CD），并以序号表 ， ）， 示不同的分化群。 示不同的分化群。
第六章
第一节 人白细胞分化抗原
免疫细胞间相互识别及传递信息的物质 基础是表达于细胞膜表面的功能分子， 基础是表达于细胞膜表面的功能分子， 即细胞表面标志（ 即细胞表面标志（surface marker）， ）， 包括多种表面抗原、 包括多种表面抗原、表面受体和其他分 子。
白细胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA) 是指不同谱系白细胞在正常分化、 是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不 同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面 同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面 出现或消失 标志,多属跨膜糖蛋白 分为膜外区 跨膜区、 标志 多属跨膜糖蛋白,分为膜外区、跨膜区、 多属跨膜糖蛋白 分为膜外区、 胞质区。 胞质区。
网络性:细胞因子调节网络 多样性:介导调节免疫应答,炎性反应,促 进细胞增殖,分化成熟,刺激造血等 非特异性:作用无选择性和针对性
第三节 细胞因子的生物学作用
调节免疫应答 在免疫应答识别阶段 IFN可诱导MHC-Ⅱ类分子表达，促进抗原提呈；IL10可起相反的作用，抑制抗原提呈 在增殖和分化阶段 IL-2、4、5、6等均可促进T、B细胞活化、增殖和 分化，而TGF-β则起抑制作用 在效应阶段 趋化因子可趋化炎性细胞，巨噬细胞活化因子（如 TNF-α，IL-1、IFN-γ、GM-CSF等）可使巨噬细胞活
5.生长因子（growth factor, GF） 生长因子（ 生长因子 ） 介导不同类型细胞生长和分化 TGF- β,NGF, EGF等 等
6.趋化因子（chemokine） 趋化因子（ 趋化因子 ） 对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家 族 化学趋化活性,在细胞黏附 脱颗粒与生物 化学趋化活性 在细胞黏附,脱颗粒与生物 在细胞黏附 活行介质释放,血管生成 血管生成,造血细胞和免疫 活行介质释放 血管生成 造血细胞和免疫 细胞发育,淋巴器官起源中起作用 细胞发育 淋巴器官起源中起作用. 淋巴器官起源中起作用
三作用特点 作用特点
自分泌或旁分泌 高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合， 高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合， 微量即可发挥作用。 微量即可发挥作用。 通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。 通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。
作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌 作用方式：自分泌，旁分泌，
Autocrine (自分泌） 自分泌） 自分泌
3.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, 肿瘤坏死因子（ 肿瘤坏死因子 TNF）： α ，β ）： 单核吞噬细胞和活化T细胞产生 单核吞噬细胞和活化T 杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节, 杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节,发热和炎症 的发生 恶病质素α 恶病质素α
4.集落刺激因子（colony stimulating 集落刺激因子（ 集落刺激因子 factor, CSF） ） 刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞 增殖分化,还可促进成熟细胞的功能 还可促进成熟细胞的功能. 增殖分化 还可促进成熟细胞的功能 巨噬细胞CSF（ CSF）、粒细胞CSF（ 巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞CSF（GCSF ）、粒细胞CSF CSF）、巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）、 CSF）、巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）、 ）、巨噬细胞 CSF 干细胞CSF SCF）、红细胞生成素（EPO） CSF（ ）、红细胞生成素 干细胞CSF（SCF）、红细胞生成素（EPO） 等。
第二节 细胞因子的共同特性
一 理化特性
绝大多数分子量为2.5× 糖蛋白。 绝大多数分子量为 ×104糖蛋白。 多以单体形式存在 少数为二聚体（ 多以单体形式存在，少数为二聚体（如IL单体形式存在， 12）或三聚体（如TNF）。 ）或三聚体（ ）。 多数编码基因为单拷贝基因,并由 多数编码基因为单拷贝基因 并由4~5个外显 个外显 并由 子和3~4个内含子组成 个内含子组成. 子和 个内含子组成