【学习课件】第十四章-长期毒性作用及其试验方法
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第十四章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
18.11.2020
.
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
18.11.2020
.
2
第一节
基本概念和目的
18.11.2020
.
3
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
18.11.2020
.
24
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统 的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
.
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
18.11.2020
.
23
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
.
9
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
18.11.2020
观察的毒效应不同
.
10
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程
长期毒性试验重点观察体重、血液生化等量反应
指标（量变→质变）
18.11.2020
.
11
二、目的与意义
18.11.2020
.
12
长期毒性试验的目的
18.11.2020
.
25
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
18.11.2020
.
28
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
18.11.2020
.
29
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
2
处于生长发育阶段的动物对药物 的毒性反应较敏感；
年龄较大的动物反应性降低, 存在 3 许多自发性疾病干扰试验结果。
18.11.2020
.ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
18.11.2020
.
急性毒性试验 是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小时内 多次给予受试药物后，一定时间内所产生的毒性反应。
18.11.2020
.
4
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
3
18.11.2020
.
5
根据给药期限的长短，可分为：
亚慢性毒性试验——给药期限不超过90天
同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
18.11.2020
.
19
一、一般原则和要求
基本要求 给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为每天 1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水中给予， 但要保证每只动物按规定剂量在一定时间内服入。
静脉注射大鼠时可采用腹腔或皮下代替，各剂量 组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作说明。
当较长时间连续、反复给药时，或者说给药的时间 间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出现药 物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总 量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐增加并贮 存起来，即蓄积作用。
18.11.2020
.
8
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
18.11.2020
18.11.2020
.
20
二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
18.11.2020
.
21
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
18.11.2020
基本要求 选 三 给用个药两 剂 途种 量 径实 应验 与动临物床拟用途径相同
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.
17
一、一般原则和要求
基本要求 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
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18
一、一般原则和要求
基本要求
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。
高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。
18.11.2020
.
15
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
18.11.2020
.
16
一、一般原则和要求
1 预测受试物可能引起的临床不良反应
2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织
3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围
4 提示临床试验中需重点监测的指标
5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
18.11.2020
.
13
第二节
试验设计原则及方法
18.11.2020
.
14
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
大鼠起始周龄要求在 4~9周龄；
犬的起始月龄为4~9月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些。
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.
31
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
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32
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
或不超过试验动物平均寿命的10%；
慢性毒性试验——给药期限超过90天
或超过试验动物平均寿命的10%；
终生毒性试验
数代毒性试验
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长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
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.
7
蓄积作用 (accumulation action)
long-term toxicity impact and test method
18.11.2020
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第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
18.11.2020
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第一节
基本概念和目的
18.11.2020
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3
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
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二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统 的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
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二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
18.11.2020
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二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
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长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
18.11.2020
观察的毒效应不同
.
10
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程
长期毒性试验重点观察体重、血液生化等量反应
指标（量变→质变）
18.11.2020
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11
二、目的与意义
18.11.2020
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12
长期毒性试验的目的
18.11.2020
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25
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
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二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
18.11.2020
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二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
2
处于生长发育阶段的动物对药物 的毒性反应较敏感；
年龄较大的动物反应性降低, 存在 3 许多自发性疾病干扰试验结果。
18.11.2020
.ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
18.11.2020
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急性毒性试验 是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小时内 多次给予受试药物后，一定时间内所产生的毒性反应。
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长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
3
18.11.2020
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5
根据给药期限的长短，可分为：
亚慢性毒性试验——给药期限不超过90天
同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
18.11.2020
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一、一般原则和要求
基本要求 给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为每天 1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水中给予， 但要保证每只动物按规定剂量在一定时间内服入。
静脉注射大鼠时可采用腹腔或皮下代替，各剂量 组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作说明。
当较长时间连续、反复给药时，或者说给药的时间 间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出现药 物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总 量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐增加并贮 存起来，即蓄积作用。
18.11.2020
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蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
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18.11.2020
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二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
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二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
18.11.2020
基本要求 选 三 给用个药两 剂 途种 量 径实 应验 与动临物床拟用途径相同
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一、一般原则和要求
基本要求 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
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一、一般原则和要求
基本要求
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。
高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。
18.11.2020
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15
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
18.11.2020
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一、一般原则和要求
1 预测受试物可能引起的临床不良反应
2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织
3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围
4 提示临床试验中需重点监测的指标
5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
18.11.2020
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13
第二节
试验设计原则及方法
18.11.2020
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14
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
大鼠起始周龄要求在 4~9周龄；
犬的起始月龄为4~9月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些。
18.11.2020
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31
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
18.11.2020
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32
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
或不超过试验动物平均寿命的10%；
慢性毒性试验——给药期限超过90天
或超过试验动物平均寿命的10%；
终生毒性试验
数代毒性试验
18.11.2020
.
6
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
18.11.2020
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蓄积作用 (accumulation action)