第20章 肿瘤免疫
《肿瘤免疫》PPT课件
肿瘤特异性抗原： （Tumor specific antigen , TSA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在
肿瘤相关抗原： （Tumor associated antigen , TAA)
正常细胞组织也存在，但肿瘤细
胞中含量明显增高
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（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类 1. 理化因素诱发的肿瘤抗原
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（三）非特异性免疫 1. NK细胞
不依赖抗体或补体、不需预先活化、 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别
特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）
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2、 T细胞 3、自然细胞毒细胞
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4. 巨噬细胞 作为APC，激活T 活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞
治
肿瘤细胞如何逃逸免疫监视 疗
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一. 肿瘤抗原
定义：细胞癌变过程中新出现的抗原 以及过度表达的抗原物质 的总称
产生机制
新的蛋白质
蛋白的特殊降解产物
基因突变或重排使蛋白结构发生改变
隐蔽的抗原表位暴露
多种膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原或分化抗原的异常高表达
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（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类
巨噬细胞杀伤肿瘤： 吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤
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三. 肿瘤免疫逃逸机制 （一）与肿瘤有关的因素
1. 抗原缺失或抗原调变
遗传不稳定性
突变或丢失
免疫原性极弱
抗原调变( antigenic modulation )
免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗
免疫习题
第二十章肿瘤免疫一、选择题A型题1．最早发现的人类肿瘤特异性抗原是A.MAGE-蛋白B.T抗原C.CEAD.E1A抗原E.EBV蛋白2．机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是A.体液免疫B.细胞免疫C.巨噬细胞杀伤肿瘤D.NK细胞杀伤肿瘤E.细胞因子杀瘤作用3．介导补体溶解肿瘤的主要抗体是A.IgAB.IgMC.IgED.IgGE.IgD4．介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是A.IgAB.IgMC.IgED.IgGE.IgD5．能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是A．INF-γB．TNF-αC．TGF-βD．IL-2E．CSF6．在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是A.IgG NK细胞B.CD4+T细胞C.IgM巨噬细胞D.CD8+T细胞K7．抗体抗肿瘤的机制不包括A.CDCB.ADCCC.调理作用D.增强抗体E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体8．NK杀伤瘤细胞的机制不包括A.ADCCB.释放穿孔素C.诱导瘤细胞凋亡D.CDCE.释放IL-1、IL-2、IFN-γ9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是?A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的)B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位D.检测CEA有助于诊断直结肠癌E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是A．细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制B．抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用C．NK细胞是抗肿瘤的第一道防线D．静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞E．嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是A.抗原具有个体特异性B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性C.人类肿瘤中较少见D.抗原性弱E.免疫学诊断困难12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述，错误的是A.无特异性B.无需预先活化, 即可直接杀瘤C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤E.无MHC限制性13．与宫颈癌发病有关的病原是：A.EBVB.HTLV-1C.HPVD.HCVE.HIV14．HTLV-1与下列哪种疾病有关：A．B细胞淋巴瘤B．鼻咽癌C．原发性肝癌D．成人T细胞白血病E．胰腺癌15．.关于肿瘤逃避免疫监视的机制，下列哪项是错误的？A.瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭B.增强抗体C.瘤细胞的“漏逸”D.宿主抗原提呈细胞功能低下E.某些细胞因子对机体免疫应答的抑制16．由病毒编码的肿瘤抗原是：A．CEAB．E1A抗原C．MAGE-1D．AFPE．P53蛋白17．肿瘤发生的主要机制是：A．免疫防御功能的障碍B．免疫监视功能的障碍C．免疫自稳功能的障碍D．免疫调节功能的障碍E．免疫功能亢进18．可特异性直接杀伤肿瘤细胞的是：A．NK细胞B．巨噬细胞C．CTLD．TCRγδ+细胞E．CD4+T细胞19．用于主动特异免疫治疗肿瘤的是：A．独特型抗体瘤苗B．短小棒状杆菌C．IL-2、INF-αD．放射免疫疗法E．输入肿瘤特异性T淋巴细胞20．癌胚抗原：A．只存在于某种肿瘤细胞表面B．可以用作肿瘤的特异性诊断标志C．在所有的肿瘤中均可检查到D．结合在细胞表面不易脱落E．对宿主无免疫原性21．已检出特异性抗原的肿瘤细胞是：A．宫颈癌细胞B．胰腺癌C．肝癌D．黑色素瘤细胞E．鼻咽癌细胞X型题1．巨噬细胞可通过分泌哪些因子促进肿瘤细胞生长A.IL-12B.IL-10C.EGFD.TGF-βE.IL-42．巨噬细胞可通过哪些途径杀瘤细胞A.溶酶体酶B.ADCCC.分泌TNFD.激活T淋巴细胞E.通过补体调理作用3．参与ADCC杀肿瘤细胞的有A.CTL细胞B.树突细胞C.巨噬细胞D.NK细胞E.中性粒细胞4．CD4+T细胞杀瘤细胞的途径正确的有A.辅助CTL细胞杀瘤B.激活Mφ、NK细胞杀瘤C.辅助B细胞产生抗瘤抗体D.分泌IL-2、TNF等细胞因子杀瘤E.亦可直接杀瘤细胞5．参与抗肿瘤作用的细胞有A.CTLB.NK细胞C.中性粒细胞D.嗜酸性粒细胞E.巨噬细胞6．CTL杀伤肿瘤的机制有A．分泌INF-γ、TNF杀瘤B．分泌穿孔素C．释放颗粒酶D．分泌NOE．诱导瘤细胞凋亡7．肿瘤细胞产生的免疫抑制性物质有：A.IL-4B.IL-12C.IL-10D.FGFE.TGF-β8．.关于肿瘤的逃逸机制下列哪项正确?A. 肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ或Ⅱ类分子缺失B. 增强抗体C. 瘤细胞抗原调变D.宿主免疫功能低下E.瘤细胞缺乏B7协同刺激分子9．实验诱发肿瘤的特点是：A．化学致癌剂诱发的肿瘤抗原特异性高B．物理因素诱发的肿瘤抗原性较强C．化学致癌剂诱发的肿瘤抗原性较弱D．同一种病毒诱发的肿瘤可具有种属及组织特异性E．化学、物理因素诱发的肿瘤抗原有明显个体差异10．关于TSA下列叙述正确的是：A．胚胎性抗原主要为TSAB．MAGE-1蛋白是TSAC．自发性肿瘤主要为TSAD．TSA主要诱导机体产生细胞免疫应答E．病毒诱发的肿瘤抗原多为TSA11．下列哪种肿瘤细胞表面分子表达降低可使其逃避机体免疫监视：A．B-7B．MHC-ⅡC．MHC-ⅠD．FasLE．CD40L12．下列哪种属于肿瘤的被动治疗：A．肿瘤DNA疫苗B．短小棒状杆菌C．LAKD．卡介苗E．放射免疫疗法二、填空题1．根据根据肿瘤抗原特异性，可将肿瘤抗原分为：和。
肿瘤免疫习题
第二十二章肿瘤免疫[A1型题]1. 肿瘤发生的主要机制是:A．免疫防御功能障碍B．免疫监视功能障碍C．免疫自稳功能障碍D．免疫调节功能障碍E．免疫功能亢进2. 肿瘤特异性抗原是:A．MAGE-1蛋白B．CEAC．AFPD．HCVE．EBV3. 在人体内能形成免疫耐受的肿瘤抗原是：A．HPV蛋白B．T抗原C．BAGED．MAGE-1蛋白E．AFP4．机体抗肿瘤免疫的主要机制是：A．NK细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞作用B．体液中非特异性免疫成分抗肿瘤作用C．细胞免疫D．体液免疫E．Mφ杀伤肿瘤细胞作用5．介导ADCC抗肿瘤的主要抗体是：A．IgAB．IgMC．IgDD．IgGE．IgE6．可特异杀伤肿瘤细胞的是：A．NK细胞B．巨噬细胞C．CD8+CTLD．LAK细胞E．TCRγδT细胞7．用于肿瘤的主动免疫治疗物质是：A．酵母多糖B．卡介苗C．瘤苗D．生物导弹E．IL-28．LAK细胞是用肿瘤患者的外周血淋巴细胞在体外经下列哪种细胞因子激活的？A．IL-1B．IL-2C．IL-3D．TNFE．IFN9．增强抗体的作用机制是：A．激活补体溶解肿瘤细胞B．通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞C．封闭肿瘤细胞上的某些受体D．改变肿瘤细胞的粘附特性E．覆盖了肿瘤细胞的抗原位点[A2型题]10．抗体抗肿瘤的机制不包括：A．CDCB．ADCCC．调理作用D．抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体E．增强抗体的作用11．NK细胞杀伤瘤细胞的机制不包括A．ADCCB．释放穿孔素C．诱导瘤细胞凋亡D．需要补体参与E．释放IL-1、IL-2、IFN-12．不能用于肿瘤被动免疫治疗的是？A．DNA疫苗B．TNFC．TILD．外源的免疫效应物质E．生物导弹13．关于肿瘤的免疫诊断下列哪些是错误的？A．检测血清抗AFP抗体，协助诊断原发性肝细胞肝癌B．检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌的诊断C．用放射免疫显象诊断肿瘤所在部位D．检测CEA有助于诊断结肠癌E．检测抗EBV抗体有助于Burkitt淋巴瘤的诊断14．抗肿瘤抗体不能通过哪种方式发挥抗肿瘤作用：A．CDCB．ADCCC．调理作用D．免疫促进E．使肿瘤细胞的粘附特性改变15．不能用于过继免疫治疗的细胞有：A．Tc细胞B．NK细胞C．TIL细胞D．LAK细胞E．嗜碱性粒细胞16．关于机体抗肿瘤免疫机制哪项是错误的？A．细胞免疫是抗肿瘤的主要因素B．体液免疫在抗肿瘤免疫中起协同作用C．NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线D．静止的和活化的巨噬细胞均能杀伤瘤细胞E．CD4+Th细胞有一定的直接杀伤肿瘤细胞作用17．关于肿瘤的免疫逃逸机制哪项是错误的？A．瘤细胞表面MHC-I类分子表达降低或缺失B．瘤细胞不表达B7分子C．宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态D．瘤细胞缺乏抗原性表位E．以上都不是18．肿瘤免疫学的内容不包括：A．肿瘤抗原B．肿瘤的免疫诊断C．肿瘤的形态特征D．机体对肿瘤的免疫应答E．肿瘤的免疫治疗[B型题]问题19-24A．EBVB．HPVC．HTLV-1D．HBVE．HIV19．与成人T细胞白血病发生有关的病毒是20．与肝细胞性肝癌发生有关的病毒是21．与人宫颈癌发生有关的病毒是22．与非洲儿童Burkitt`s淋巴瘤发生有关的病毒是23．与人B淋巴细胞瘤发生有关的病毒是24．与鼻咽癌发生有关的病毒是问题25-27A．T 抗原B．E1A抗原C．EAD．E6抗原E．E1B抗原25．人腺病毒诱发肿瘤表达26．EBV诱发鼻咽癌表达27．SV40病毒转化细胞表达问题28-31A．抗癌药物B．DNA疫苗C．免疫毒素疗法D．CIKE．BCG28．可用于肿瘤过继免疫疗法的是29．可用于肿瘤非特异性主动免疫治疗的是30．可用于肿瘤特异性主动治疗的是31．可用于肿瘤免疫导向治疗的是问题32-34A．非肿瘤细胞所特有的抗原，在细胞癌变时其含量明显增高B．肿瘤细胞表面的特异受体C．只存在肿瘤细胞表面的新抗原D．肿瘤细胞表面的MHC分子E．肿瘤细胞膜的类脂成分32．TAA是33．TSA是34．TSTA是问题35-40A AFP含量升高B AFP含量降低C AFP含量不变D CEA含量升高E CEA含量降低35．胚胎期36．肝癌患者37．卵巢畸胎瘤患者38．肺癌患者39．孕妇40．结肠癌患者[C型题]问题41-42A．TSAB．TAAC．两者都可D．两者都不可41．只能由CD8+CTL识别的抗原是42．由B细胞识别并产生抗体的抗原是问题43-46A．相同的抗原性B．不同的抗原性C．两者均有D．两者均无43．病毒诱发的肿瘤抗原具有44．化学因素诱发的肿瘤抗原具有45．自发肿瘤抗原具有46．物理因素诱发的肿瘤抗原具有问题47-48A．细胞免疫B．体液免疫C．两者均有D．两者均无47．自发肿瘤抗原可诱导48．胚胎抗原可诱导问题49-50A．CTL细胞B．Th细胞C．两者均有D．两者均无49．参与抗肿瘤作用的细胞免疫的细胞有50．参与抗肿瘤作用的体液免疫的细胞有问题51-52A．活化信号1B．活化信号2C．两者均有D．两者均无51．肿瘤细胞膜表面B7分子表达低或无是使T细胞活化缺乏52．肿瘤细胞膜表面MHC -I类分子表达低或无是使T细胞活化缺乏问题53-55A．TSAB．TAAC．两者均是D．两者均不是53．AFP是54．MAGE-1蛋白是55．CEA是问题56-57A．化学致癌物诱发的肿瘤抗原B．病毒因素诱发的肿瘤抗原C．两者均是D．两者均不是56．抗原特异性低，抗原性强的是57．抗原特异性高，抗原性弱的是问题58-62A．正常细胞基因编码的肿瘤抗原B．病毒基因编码的肿瘤抗原C．两者都是D．两者都不是58．AFP是59．T细胞/B细胞克隆性抗原是60．CEA是61．MAGE是62．EIA抗原是[X型题]63．基因免疫毒素特点是：A．将毒素蛋白基因取代生物导弹中的毒素蛋白B．将毒素蛋白基因通过鱼精蛋白与单克隆抗体连接C．降低了生物导弹的免疫性D．可以源源不断的产生毒素蛋白E．具潜在致瘤性64．化学致癌物诱导人体发生肿瘤的特点是：A．大多数人肿瘤抗原是化学致癌物诱导的B．抗原具个体特异性C．同一宿主不同部位诱发的肿瘤具相同抗原性D．抗原性较弱E．抗原性较强65．具有杀伤肿瘤细胞作用的细胞有：A．CTLB．NK细胞C．活化的巨噬细胞D．中性粒细胞E．Th细胞66．巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制是：A．处理和呈递抗原B．释放溶细胞酶C．ADCCD．分泌TNF等细胞因子E．通过补体调理作用67．具有免疫监视作用的细胞是：A．CTL细胞B．NK细胞C．巨噬细胞D．中性粒细胞E．LAK细胞68．肿瘤免疫治疗的作用特点有A．能清除少量游离的肿瘤细胞B．对清除实体瘤细胞有效C．副作用大D．能替代化疗、放疗和手术治疗法E．能动地调动机体自身的免疫力69．抗肿瘤主动免疫治疗是给机体输入：A．BCGB．TNF-αC．自体瘤苗D．DNA疫苗E．iRNA70．抗独特型疫苗的特点是A．可代替肿瘤抗原进行主动免疫B．抗原性较相应的肿瘤抗原的抗原性强C．易诱导机体形成耐受D．抗独特型抗体是肿瘤抗原的内影像E．对人体而言，仍是异种抗原，可引起超敏反应71．肿瘤逃避免疫监视的机制包括：A．肿瘤抗原调变B．瘤细胞呈递抗原功能缺陷C．宿主处于免疫耐受状态D．瘤细胞的“漏逸”E．宿主体内存在一定量的“增强抗体”72．病毒基因编码的肿瘤抗原有：A．SV40B．HBVC．EBVD．HPVE．HTLV I/II73．实验性诱发肿瘤的特点是：A．化学致癌剂诱发的肿瘤抗原特异性高B．物理因素诱发的肿瘤抗原特异性低C．化学致癌剂诱发的肿瘤抗原免疫原性弱D．一种病毒诱发的肿瘤具有种属及组织特异性E．化学、物理因素诱发的肿瘤抗原有明显个体差异74．根据肿瘤诱发和发生情况可将肿瘤抗原分为：A．化学、物理因素诱发的肿瘤抗原B．病毒诱发的肿瘤抗原C．自发性肿瘤抗原D．胚胎抗原E．肿瘤相关抗原标准答案1．B 2．A 3．E 4．C 5．D 6．C 7．C 8．B 9．E 10．E 11．D 12．A 13．A 14．D 15．E 16．D 17．E 18．C19． C 20． D 21． B 22． A 23． A 24． A 25． B 26．C 27．A 28．D 29．E 30．B 31．C 32．A 33．C 34．C 35．A 36．A 37．A 38．D 39．A 40. D41.A 42.B 43.A 44 .B 45.C 46.B 47.C 48.D49.C 50.B 51.B 52.A 53.B 54.A 55.B 56. B 57.A 58.A 59.A 60.A 61.A 62.B63*.ABCDE 64.BD 65.ABCDE 66.ABCD 67.BC 68.AE 69.CD 70* .ADE 71.ABCDE 72.ABCDE 73.ACDE 74.ABCD注解[题58-62] 正常细胞基因编码的肿瘤抗原有MAGE-1、AFP、CEA和T细胞/B细胞克隆性抗原。
第二十章 肿瘤免疫
免 疫 病 理
肿瘤免疫
本科免疫学POWERPOINT 本科免疫学 POWERPOINT 讲稿 POWERPOINT讲稿
第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答
机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉及多 机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂， 种免疫成分，包括非肿瘤特异性和肿瘤特异性免疫， 种免疫成分，包括非肿瘤特异性和肿瘤特异性免疫， 二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。 二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。 对于多数免疫原性较强的肿瘤， 对于多数免疫原性较强的肿瘤 ， 特异性免疫应 答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤， 答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性 免疫应答可能具有更重要的意义。 免疫应答可能具有更重要的意义。
免 疫 病 理
肿瘤免疫本科免疫学POWEPOINT 本科免疫学 POWERPOINT 讲稿 POWERPOINT讲稿
“免疫监视”(immunosurveillance) 免疫监视” 免疫监视 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤， 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤， 若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。 若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。
免 疫 病 理
肿瘤免疫
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第二十章 肿瘤免疫
教学要求： 教学要求：
1. 掌握TSA、TAA的定义；常见肿瘤抗原的特点；机体的抗 肿瘤免疫效应机制。 2. 熟悉肿瘤的免疫逃逸机制；肿瘤抗原的分类。 3.了解肿瘤的免疫诊断和免疫治疗原则。
免 疫 病 理
肿瘤免疫
本科免疫学POWERPOINT 本科免疫学 POWERPOINT 讲稿 POWERPOINT讲稿
肿瘤免疫学
2. 癌胚抗原（ CEA）
主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常情况下CEA 入胃肠道，而肿瘤细胞分泌的CEA则进入血液和 淋巴液，故血中CEA 含量会增高。CEA是一种广谱的肿瘤标志物。
CEA的检测： EIA 、RIA 参考值<5μg/L （97%健康人低于此值） 吸烟者可达 5 μg/L
4. 肿瘤细胞缺乏共刺激分子
● 某些肿瘤细胞缺乏共刺激分子B7-1和黏附分子，因此，不能诱
发机体产生有效抗肿瘤疫应答，使T细胞不能有效的杀伤瘤细胞
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第三节 肿瘤逃避免疫攻击机制
一、与肿瘤细胞有关的因素
5. 肿瘤细胞的“漏逸”
● 当肿瘤的生长速度，超过的机体有效清除肿瘤细胞的能力，大量 肿瘤细胞留在体内得以生长
某些可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原，如（TL）抗原
● 由于分化抗原是正常细胞的一部分，不能刺激抗肿瘤的免疫应答
● 可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志
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第一节 肿瘤抗原
一、根据肿瘤抗原特异性分类
㈡ 肿瘤相关抗原（TAA）
3. 其他TAA
● 糖链抗原（CA）、组织多肽抗原、免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、 唾液酸、β2M等升高时可作为相应肿瘤的诊断指标
杀伤机制
● 活化Mφ与肿瘤细胞结合后，释放特异性 Mφ武装因子杀伤肿瘤
● 处理和提呈肿瘤抗原，协助T、B细胞发挥特异性杀伤作用
● 细胞活化Mφ产生细胞毒性因子TNF、NO等介导杀伤、和溶解肿瘤
4. LAK细胞
● 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）属非特异性肿瘤杀伤细胞
● 肿瘤侵润淋巴细胞大多是T细胞， 具有肿瘤抗原特异性和MHC限制性
肿瘤免疫治疗详述
1.生存期改善是评估免疫治疗效果的重要指标之一，包括总生存期和无进展生存期 等指标。 2.免疫治疗能够通过激活患者自身的免疫系统，提高患者的抗肿瘤免疫力，从而延 长患者的生存期。 3.生存期改善的评估需要进行长期随访和数据统计，以确保评估结果的准确性和可 靠性。
免疫治疗的效果评估
生活质量改善
免疫治疗的主要方法
肿瘤疫苗治疗
1.肿瘤疫苗治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞的一种治疗方法。 2.肿瘤疫苗可以分为预防性疫苗和治疗性疫苗，分别用于预防肿瘤的发生和治疗已经发生的肿瘤。 3.肿瘤疫苗治疗目前仍在研究和探索阶段，但已经在一些肿瘤类型中取得了一定的临床效果，展现 出广阔的应用前景。
▪ 免疫治疗的分类
1.非特异性免疫治疗：通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿 瘤，如使用细胞因子、免疫调节剂等。 2.特异性免疫治疗：通过利用肿瘤细胞特有的抗原，诱导免疫 系统产生特异性的免疫反应，如肿瘤疫苗、CAR-T细胞治疗等 。
免疫治疗的基本原理
▪ 免疫治疗的优点
1.针对性强：免疫治疗针对的是肿瘤细胞，对正常细胞的损伤较小。 2.持久性强：免疫治疗能够刺激患者自身的免疫系统，产生长期的免疫记忆，从而 持续攻击肿瘤细胞。 3.副作用相对较小：相对于传统的放化疗，免疫治疗的副作用相对较小，患者的生 活质量较高。 以上内容仅供参考，具体内容建议咨询专业医生或查阅相关文献资料。
免疫治疗技术创新与发展
1.免疫治疗技术将不断创新，开发出更加安全、有效的免疫药物和治疗方法，提高肿瘤患者的治疗 效果。 2.免疫治疗的联合治疗将成为研究热点，通过不同免疫治疗药物的组合，提高治疗效果，降低毒副 作用。 3.免疫治疗的个体化定制将成为未来发展的重要方向，根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方 案，提高治疗效果和患者的生活质量。
《肿瘤免疫学》PPT课件
肿瘤抗原的证实
近交系小鼠移植瘤实验 化学致癌剂/病毒诱发肿瘤具有肿瘤特异性 移植抗原
肿瘤抗原
MCA
1943年Gross C3H 肉瘤 再移植 MCA C3H（20％自行消退） 排斥 C3H(结扎) 再移植(排斥) 照射后免疫 不排斥 C3H 再移植肿瘤(排斥)
（一）动物肿瘤抗原
1957年
Foley,preh n C3H先移植正 常皮肤或细胞
PCR分型 MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:Melan-A:+ gp100:+
临床疗效 MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 抗原肽＋ Melan-A.A2 佐剂 gp100.A2.A gp100.A2.B 或 蛋白＋ 佐剂 MAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100 测定CTL免疫应答
体外测定患者肿瘤细胞 HLA表型和肿瘤抗原
五、肿瘤免疫治疗
1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK TIL CTL 2.抗体导向治疗
（二）被动免疫疗法
McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原等偶联
双特异性抗体:CD3,CD16
五、肿瘤免疫治疗
1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶细胞内，以 达到治疗目的。 离体法和体内法
巨噬细胞或粒细胞释放杀伤因子杀伤肿瘤细胞； 杀伤因子包括溶酶、活性O2、氮的中间产物等。
特异性抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤抗原 降解成肽段 8－10寡肽 MHCI 类分子 内吞 降解成肽段 14－25寡肽
APC
抗原肽
MHCⅡ 类分子
IL-2 受体 CD8阳性 T细胞 克隆增殖 激活的 CD8阳性 CTL
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（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
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2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
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MHC I分子表达低下
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缺乏协同刺激分子
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4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
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一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
第20章 肿瘤免疫
第二十章肿瘤免疫肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。
肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。
人们早就设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成份，通过检测这种不同的抗原成份或利用这种抗原成份诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。
可以说，肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。
在20世纪最初的几十年中，人们采用同种移植的方法去寻找和证实肿瘤抗原，但研究工作没有取得明显进展，其主要原因是当时实验研究所采用的不是遗传背景相同的纯种动物，所获得的实验结果并不是针对肿瘤的免疫，而是抗同种异体移植物的免疫反应。
直到20世纪50年代，随着纯种小鼠的培育成功，科学家们才以确切的实验结果证实了化学致癌剂甲基胆蒽（methylchoanthrene, MCA）诱发小鼠发生的肉瘤所表达的移植排斥抗原是肿瘤特异性的。
随后，在其他致癌因素导致的肿瘤中亦证实了肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有特异性的抗肿瘤作用，从而使免疫学在肿瘤的诊断和治疗中引起了重视。
同期，科学家提出了免疫监视（immune surveillance）学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。
20世纪60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。
20世纪70年代单克隆抗体的问世推动了肿瘤免疫诊断和免疫治疗技术的发展和应用。
20世纪80年代，随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展和交叉渗透，人们对于肿瘤抗原的性质、MHC分子在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和杀伤机制等机体抗肿瘤免疫应答的内容，有了更深入的了解，制备了可供大量应用的基因工程型细胞因子和基因工程型抗体，扩增出了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T细胞，为肿瘤免疫治疗增添了新的手段。
肿瘤免疫
6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类
CEA----直肠结肠癌， CA199----胰腺癌 PSA----前列腺癌
131
I标记抗CEA单抗闪烁成像示结肠癌肺肝转
胸X光片）
（左：
民间俗语 是癌治不好，治好不是癌
10个癌9个埋，剩下一个不是癌
癌症=绝症=死亡 医学论断（WHO）： 1/3的癌症得到预防； 1/3的癌症可以治愈，长期存活； 1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延 长生命,减少痛苦。
CD20是B细胞表面的一种分化抗原，在某些肿瘤如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸 腺瘤等患者中可以检测到CD20。靶向CD20的基因工程抗体（商品名rituxan）能够 通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞，成为全球第一个被批准用于临床治疗非 霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前已在临床推广应用。 前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
二、肿瘤的免疫治疗
肿瘤免疫治疗的理想机制：
诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 激发机体产生肿瘤特异性免疫应答
肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对 肿瘤细胞的免疫忽视状态。
手术疗法
放射疗法
化学药物疗法
免疫疗法
肿瘤
肿瘤免疫治疗主要分为
• 主动免疫治疗：激发宿主抗肿瘤免疫 应答 • 被动免疫治疗：外源性免疫效应物质 直接作用于肿瘤细胞 • 主动+被动
肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制
肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制广州市从化卫生学校陆予云肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。
研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。
面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。
相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。
由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述：一、概述肿瘤与肿瘤发生1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。
2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。
我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。
3、肿瘤病因学：外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。
内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。
大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。
但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。
4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。
两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。
基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。
不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。
肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。
（二）瘤基因与肿瘤抗原1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。
异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。
医学免疫学：20.肿瘤免疫
达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表 达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。
肿瘤抗原的分类
（二）根据诱发因素不同 – 理化因素诱生的肿瘤抗原 – 病毒诱生的肿瘤抗原 – 自发肿瘤抗原 – 胚胎抗原理化因Fra bibliotek诱生的肿瘤抗原
• 化学或物理致癌剂
化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。 物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。
化学致癌剂或辐射
基因突变
理化因素诱生的肿瘤抗原特点
•特异性高
同一致癌剂
不同个体甚至同一个体的不同部位
不同特异性
病毒诱生的肿瘤抗原
病毒
肿瘤 (肿瘤抗原)
EB病毒（EBV） 人乳头状瘤病毒（HPV）
• CTL
– 用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆
三、对病原体所致肿瘤的预防
病毒 EB病毒（EBV） 人乳头状瘤病毒（HPV）
肿瘤 (肿瘤抗原)
B细胞淋巴瘤 鼻咽癌 宫颈癌
乙肝和丙肝病毒（HBV 、HCV） 原发性肝癌 人嗜T淋巴细胞病毒1 （HTLV-1）T细胞白血病
– 用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的 外周血单个核细胞
• TIL（tumor infiltrating lymphocytes）
– 从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细 胞，体外经IL-2诱导激活扩增
• CIK（cytokine induced killer）
– 抗CD3单抗、IL-2、 IL-1、IFN-γ体外激活外 周血单个核细胞
胚胎抗原
• 胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分， 出生后逐渐消失或表达量很低。
《肿瘤免疫治疗》PPT课件
ZHAN Hai-lun，et al. Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777
122例非小细胞肺癌
36例腺癌，18例鳞癌
Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:65–73
DC-CIK细胞免疫技术
➢肾癌 137例 分成三组：DC-CIK，TNF-α，对照组
调节性T细胞明显下降
五年生存率：100%，93.3%，88.9%
33个GBM病人 平均存活时间（月）：
17.2 vs 10.2 1年生存率
88% vs 36%
Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, November–December 2009
活性杀伤的免疫细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果； 效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
DC-CIK细胞免疫技术
➢抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞； ➢效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞） ➢特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；
DC-CIK细胞免疫技术
➢NIH clinical trials: 12项临床试验 ➢治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；
Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532–538
肿瘤免疫ppt课件
肿瘤免疫治疗前景与挑战
随着科学技术的不断进步，肿瘤 免疫治疗将会有更多的突破和创
新。
目前肿瘤免疫治疗仍面临着一些 挑战，如个体差异、耐药性、不
良反应等问题。
未来需要进一步加强基础和临床 研究，探索更加有效的肿瘤免疫 治疗方法，提高肿瘤治疗的疗效
和安全性。
05 肿瘤免疫与其他治疗方式 的联合应用
肿瘤免疫与化疗的联合应用
总结词
细胞免疫治疗是一种利用免疫细胞来识别和攻击肿瘤的治疗方法。
详细描述
细胞免疫治疗包括过继细胞疗法、细胞因子疗法和免疫调节剂疗法等。其中，过继细胞疗法是将具有抗肿瘤活性 的免疫细胞输注给患者，以增强患者自身的免疫能力。细胞因子疗法则是通过注射细胞因子等生物活性物质来调 节免疫反应。
基因免疫治疗
总结词
免疫检查点抑制剂
总结词
免疫检查点抑制剂是一种通过阻断免疫检查点分子来激活免疫系统抗肿瘤活性的 治疗方法。
详细描述
免疫检查点是存在于免疫细胞表面的一种分子，可以抑制免疫细胞的活性，防止 对正常组织造成损伤。免疫检查点抑制剂通过阻断这些分子，解除对免疫细胞的 抑制，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
细胞免疫治疗
肿瘤免疫的历史与发展
肿瘤免疫历史
肿瘤免疫的概念可以追溯到19世纪末，随着免疫学和分子生物学的发展，人们 对肿瘤免疫的认识逐渐深入。
肿瘤免疫发展
近年来，随着免疫治疗药物的研发和应用，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的重 要方向之一，为患者提供了更多的治疗选择和希望。
02 肿瘤免疫的机制
肿瘤抗原的识别与激活
肿瘤免疫细胞的激活与功能
T细胞的功能
T细胞是主要的抗肿瘤免疫细胞， 具有细胞毒作用和分泌细胞因子 等功能，能够直接杀伤肿瘤细胞 或调节免疫反应。
肿瘤免疫医学免疫学
肿瘤免疫学中的抗原提呈和识别 MHC-抗原提呈和T细胞识别的关系
06
肿瘤免疫学治疗
1
肿瘤免疫学治疗发展现状
2
3
肿瘤免疫学治疗是一种利用免疫系统来攻击肿瘤的方法，其发展经历了漫长的历程。
在过去，肿瘤免疫学治疗的方法有限，主要是基于免疫细胞的治疗和疫苗治疗。
随着科学技术的进步，肿瘤免疫学治疗的方法不断得到改进和创新，目前已经发展出了多种新型治疗方法。
未来，肿瘤免疫学治疗将会更加个性化，针对不同患者的基因和免疫特征，制定更加精准的治疗方案。
同时，肿瘤免疫学治疗将会与其他治疗方法相结合，形成综合治疗方案，提高治疗效果和患者的生存质量。
随着免疫学和分子生物学技术的不断发展，肿瘤免疫学治疗将会得到更广泛的应用。
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MHC-抗原提呈和T细胞识别的关系在肿瘤免疫学中具有重要意义，因为肿瘤细胞往往通过逃避免疫系统的识别和攻击来生存和扩散。
MHC-抗原提呈和T细胞识别的关系也是研究肿瘤免疫治疗的重要靶点之一，因为通过干预这一过程可以增强肿瘤细胞的免疫应答，从而控制肿瘤的生长和扩散。
MHC-抗原提呈和T细胞识别之间存在密切的关系，因为只有当T细胞识别到MHC-抗原复合物时，才会被激活并发挥免疫应答作用。
20世纪初，放射治疗和化学治疗等抗肿瘤疗法的出现，使得肿瘤免疫学得到了初步的发展。
肿瘤免疫学发展历程
01
肿瘤免疫学研究内容
02
03
04
02
肿瘤免疫应答
监视肿瘤细胞：免疫系统通过识别肿瘤细胞表面的抗原，监测并清除体内出现的肿瘤细胞，防止肿瘤的发生
免疫逃避- 肿瘤细胞表面抗原的变异
肿瘤细胞为了逃避免疫监视，会通过表面抗原的变异或缺失，降低与免疫细胞的识别率。- 抑制性细胞因子
肿瘤免疫治疗-肿瘤生物治疗学基础知识PPT课件
肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是一种利用肿瘤抗原制备的疫苗，旨在激发或增强机体对肿瘤的免疫应 答。
肿瘤疫苗的种类包括预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于预防某些癌 症的发生，如宫颈癌疫苗等。治疗性疫苗则是针对已经发生的肿瘤，通过刺激机 体免疫系统来杀伤肿瘤细胞。
免疫调节剂
免疫调节剂是一种能够调节机体免疫功能的药物，常用于治 疗某些自身免疫性疾病和感染性疾病。
在肿瘤免疫治疗中，免疫调节剂可以增强机体的抗肿瘤免疫 力，提高对肿瘤细胞的杀伤力。常见的免疫调节剂包括干扰 素、白细胞介素-2、纳武利尤单抗等。
抗体治疗
抗体治疗是一种利用抗体来杀伤肿瘤 细胞的方法。
抗体治疗通过靶向肿瘤细胞表面的抗 原或相关信号通路，抑制肿瘤细胞的 生长和扩散。常见的抗体治疗药物包 括单克隆抗体和小分子抗体等。
肿瘤疫苗
研发针对特定肿瘤抗原的疫苗 ，激发机体免疫系统对肿瘤细
胞的识别和攻击。
前景展望
随着科学技术的不断进步，肿瘤免疫治疗有望成为一种更有效、更安全 的治疗方法。
针对不同患者制定个性化的治疗方案，提高治疗效果和患者的生存质量。
与其他治疗方法的联合应用，有望克服当前肿瘤免疫治疗的挑战，为患 者带来更好的治疗结果。
肿瘤免疫治疗-肿瘤生物治疗 学基础知识ppt课件
目录
• 肿瘤免疫治疗概述 • 肿瘤免疫治疗的基本原理 • 肿瘤免疫治疗方法 • 肿瘤免疫治疗的临床应用与效果 • 肿瘤免疫治疗的挑战与前景 • 相关词汇解释与参考文献
01
肿瘤免疫治疗概述
肿瘤免疫治疗定义
肿瘤免疫治疗是指通过调节和激活人 体免疫系统来识别、攻击和清除肿瘤 细胞的一种治疗方法。
肿瘤细胞
指异常增生的细胞，具有无限增殖的 能力，可形成肿块并侵犯周围组织。
肿瘤免疫治疗
Colon Cancer Vaccine是一种针对结直肠癌的疫苗，通过刺激患者自身的免疫系统，产生针对肿瘤细胞的免 疫应答，从而达到预防和治疗结直肠癌的目的。
黑色素瘤的免疫治疗
黑色素瘤免疫治疗成果
黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤肿瘤，免 疫治疗已成为黑色素瘤治疗的重要手段之 一。
2023
肿瘤免疫治疗
目 录
• 肿瘤免疫治疗概述 • 肿瘤免疫治疗技术 • 肿瘤免疫治疗的应用 • 肿瘤免疫治疗的研究进展 • 肿瘤免疫治疗的挑战与未来发展
01
肿瘤免疫治疗概述
定义与分类
定义
肿瘤免疫治疗是一种利用免疫系统对抗肿瘤的方法，通过调 动患者自身的免疫细胞攻击肿瘤细胞实现治疗目的。
分类
根据作用机制和治疗方法，肿瘤免疫治疗可分为免疫检查点 抑制剂、肿瘤疫苗、细胞免疫疗法等。
肿瘤免疫治疗的重要性
01
传统疗法的局限
传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗和化疗在很大程度上依赖于肿瘤细
胞的特异性，但对于许多非特异性肿瘤和转移性肿瘤的治疗效果有限
。
02
免疫治疗的潜力
肿瘤免疫治疗利用人体免疫系统对肿瘤进行针对性打击，可在不损伤
正常组织的前提下，对多种肿瘤产生长期疗效，成为当前肿瘤治疗领
Keytruda
Keytruda是一种针对黑色素瘤的PD-1抑制 剂，通过阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细 胞表面的PD-1之间的相互作用，激活T细 胞免疫应答，从而达到杀伤黑色素瘤细胞 的作用，对PD-L1阳性患者具有一定的疗 效。
04
肿瘤免疫治疗的研究进展
新型肿瘤免疫治疗技术
CAR-T细胞疗法
03
肿瘤免疫联合治疗策略可以针对不同的肿瘤类型和阶段，提供更加个性化的治 疗方案，提高治疗效果和患者生存率。
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一、肿瘤抗原的分类和特征
• 根据肿瘤抗原特异性分
肿瘤特异性抗原（TSA）
肿瘤相关抗原（TAA）
• 根据肿瘤发生情况分
1. 肿瘤特异性抗原
•根据肿瘤抗原特异性分
• 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA)是肿瘤细胞特有的或仅表 达于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的 新抗原
•根据肿瘤发生情况分
• 胚胎抗原（分化抗原） • 在胚胎分化发育阶段由胚胎组织产生的正 常成分，出生后消失；当细胞癌变时，重 新合成而大量表达 • 分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如 AFP
• 肿瘤细胞表达的膜抗原，疏松地结合在细 胞膜表面，容易脱落，如CEA
•根据肿瘤发生情况分
• 胚胎抗原（分化抗原）
肿瘤的抗体免疫治疗 （Tumor immunotherapy with antibodies)
学名
Rituximab
商品名
Rituxan
治疗肿瘤
复发或化疗抵抗性B淋巴细 胞型的非霍奇金氏淋巴瘤 HER2过度表达的转移性乳 腺癌 结直肠癌、非小细胞肺癌、 乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细 胞癌
类型
Chimeric
肿瘤特异性抗原诱导的主要是T细胞免疫， 并能被所诱导产生的特异性CTL所识别
•根据肿瘤抗原特异性分
2.肿瘤相关抗原
• 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)
• 指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上 也存在的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高
• 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性
CD8+CTL是体内数量最多的CTL 亚群，也是最主要的效应细胞
• CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制
（一）直接杀伤肿瘤细胞 识别肿瘤抗原 并与之结合，溶细胞作用 （二）间接杀伤肿瘤细胞 分泌细胞因子 如：IFN –γ、TNF
CD4+Th能对CD8+T细胞和B细胞起重 要的辅助作用，从而发挥抗肿瘤效应
保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强 抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下
肿瘤发生和发展三种起因 基因突变10-16 微环境刺激（炎症等） 机体免疫抑制10-8
肿 瘤 微 环 境
•正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细 胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变 的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于 自己生长的外部组织环境，此即肿瘤微环境。 •肿瘤微环境中，存在着正性和负性免疫成分，包括巨噬细胞(Mφ,TAM)、粒 细胞、效应T细胞(Tc)、调节性T细胞(Tregs)、失能T细胞等
• 典型代表：胚胎性抗原（AFP、CEA）
•根据肿瘤发生情况分
• • • •
化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原
•根据肿瘤发生情况分
• 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂、紫外线、X射线
特点：特异性高、抗原性弱，明显 的个体特异性，大多数人类肿瘤抗 原不属于该种
• CD4+Th细胞
• 主要是通过其释放的细胞因子发挥杀伤 作用，如：IL-2、IFN-γ等激活单核-巨 噬细胞、NK细胞，并能增强CD8+CTL 的功能； • CD4+T细胞也有一定的直接杀伤肿瘤细 胞的作用
第三节 肿瘤的免疫逃逸机制
• 1957年免疫监视学说
肿瘤细胞缺乏免疫系统可以识别的各种“危 险信号”，处于免疫监视的“死角”。直至 晚期肿瘤造成组织破坏时，肿瘤特异性免疫 应答才能启动，而此时肿瘤细胞可以借助其 基因的高频突变逃避免疫系统的攻击。
二、肿瘤的免疫治疗
• 基本思路：通过体内或半体外方法来调 动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力， 消灭已经形成的肿瘤细胞或者抑制其进 一步发展 • 治疗关键：克服宿主对肿瘤细胞的免疫 忽视状态
肿瘤的免疫治疗
主动免疫治疗 特异性 非特异性
减毒或灭活的瘤苗、基因修饰的瘤苗、 肿瘤抗原肽疫苗 卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑等.
尚待解决问题
* 可用于临床的肿瘤特异性抗体较少； * 体内Fc受体介导的抗体清除作用既降低疗效又造 成巨噬细胞毒性； * 细胞毒性物质对宿主正常组织与器官的损伤作用 严重； * 宿主的抗毒素体液免疫应答加快标记抗体的清除 并中和毒素的作用； * 不表达靶抗原的新生肿瘤细胞获得生长优势，取 代原有的肿瘤细胞
• 机体的免疫系统无力清除大量快速生长的 肿瘤细胞使肿瘤细胞漏逸，少量肿瘤细胞 反而可以刺激瘤细胞不断生长引起免疫刺 激 • 多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调，有些 还发生Fas基因突变，从而抑制FasL介导的 细胞凋亡
第四节
肿瘤免疫诊断、治疗及预防
一、肿瘤的免疫诊断
• 肿瘤的免疫学诊断主要限于检测TAA • 血清肿瘤相关标志物检测 CEA、CA19-9、AFP、CA125、PSA • 细胞表面肿瘤标志物检测 • 检测肿瘤抗体 • 对肿瘤患者免疫功能状态评估有助于判断肿 瘤发展及预后
研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿 瘤的免疫监视和免疫应答，以及肿瘤的 免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊 断与防治
• 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要 取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原
第一节 肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或 过度表达的抗原物质的总称
CTL-based therapy
DC Tumor Ag Tumor Ag-DC
Mo T cell
CTL
• NK和TIL细胞治疗尚待解决的问题
肿瘤细胞表达一种以上MHC-I分子，抵抗NK
细胞的杀伤作用；
体外扩增过程难以保证T细胞的肿瘤特异性； NK和T细胞没有向肿瘤组织归巢的特性
小
结
• 细胞免疫特别是特异性CD8+CTL是机体抗肿瘤 免疫效应的主要机制 • 肿瘤细胞通过抗原缺失和调变、MHCI类分子 表达减少、共刺激信号缺乏、以及分泌免疫抑 制性物质和诱导机体产生免疫抑制性细胞等方 式，逃避免疫系统的攻击
被动免疫治疗 非特异性 特异性
LAK 细胞、 细胞因子 单克隆抗体、激活的T淋巴细胞
• 2006.6：世界上第一个肿瘤疫苗Gardasil宫颈癌疫 苗，被美国FDA批准用于防止引发子宫癌的人乳头状 瘤病毒HPV16和HPV18的感染 • 2010.4：世界上第一个用于临床的树突状细胞肿瘤 疫苗：PROVENGE，被美国FDA批准用于晚期尤其 是对激素疗法失效的前列腺癌病人 • 世界范围内已获准上市的肿瘤疫苗有膀胱癌疫苗、脑 癌疫苗、肺癌疫苗、结肠癌疫苗、肾癌疫苗和黑色素 瘤疫苗等
• 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
• 肿瘤细胞MHCI类分子表达低下
• 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 • 肿瘤细胞导致的免疫抑制 • 肿瘤细胞的“漏逸” • 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用
肿瘤细胞的抗原缺 失和抗原调变
肿瘤细胞MHC I 类分子表达低下
肿瘤细胞缺乏 协同刺激信号
•肿瘤细胞分泌抑 制因子直接参与宿 主的免疫抑制 IL-10 TGF-β •Fas/FasL反击 •Treg/MDSC
肿瘤的细胞免疫治疗 （ Cellular immunotherapy of tumors）
• 体外扩增NK、T细胞和树突状细胞 （DCs），避免体内的免疫耐受与调节 机制，迅速大量获得效应细胞，从而杀 伤肿瘤细胞
DC肿瘤疫苗制备示意图
------Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer. J. Clin. Invest. 2004,113(11):1515-1525
• TAA、TSA
第一节
肿瘤抗原
肿瘤免疫
• 肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射 线、病毒感染）的作用下，组织细胞的某 些生长调控基因发生突变或者异常表达的 结果。发生基因突变的细胞异常增生，形 成新生物
肿瘤研究≠肿瘤细胞研究
一个世纪的观念：肿瘤是局部组织/器官细胞异常生长形成的疾病
肿瘤是个系统性疾病
肿瘤是一种组织（间质、血管、微环境），不是一堆肿瘤细胞 免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下
• 存在于不同个体同一组织类型的肿瘤中； • 可为不同组织学类型的肿瘤共有； • 物理、化学因素诱生的肿瘤抗原、病毒诱导的 肿瘤抗原及自发性肿瘤抗原多属此类
• 是人们于50年代在遗传背景基本相同的小鼠中， 通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤特 异性移植相关抗原(tumor specific transplantation antigen,TSTA)或肿瘤排斥抗 原(tumor rejection antigen, TRA) • 是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（HSPs）与肿瘤 抗原多肽的复合物
•根据肿瘤发生情况分
• 病毒诱发的肿瘤抗原
EBV—B淋巴瘤、鼻咽癌
HBV、HCV—原发性肝癌等
HPV—宫颈癌
• 特点：同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，
可表达相同的抗原；抗原性强
•根据肿瘤发生情况分
• 自发性肿瘤的抗原
• 指一些无明确诱发因素的肿瘤
• 特点：某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿
瘤，具有各自独特的抗原性，很少或几乎完 全没有交叉反应；另一些自发性肿瘤则类似 于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性
• 特点：抗原性弱，因为在胚胎期出现
过，宿主对之已形成免疫耐受，因而 不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的 杀伤效应
第二节
机体对肿瘤的免疫应答
• 细胞免疫 • 体液免疫 主力 协同作用
• 肿瘤免疫原性强 • 肿瘤免疫原性弱
特异性免疫应答 固有免疫应答
细胞免疫应答