第20章 肿瘤免疫

一、肿瘤抗原的分类和特征
• 根据肿瘤抗原特异性分
肿瘤特异性抗原（TSA）
肿瘤相关抗原（TAA）
• 根据肿瘤发生情况分
1. 肿瘤特异性抗原
•根据肿瘤抗原特异性分
• 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA)是肿瘤细胞特有的或仅表 达于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的 新抗原
• TAA、TSA
第一节
肿瘤抗原
肿瘤的抗体免疫治疗 （Tumor immunotherapy with antibodies)
学名
Rituximab
商品名
Rituxan
治疗肿瘤
复发或化疗抵抗性B淋巴细 胞型的非霍奇金氏淋巴瘤 HER2过度表达的转移性乳 腺癌 结直肠癌、非小细胞肺癌、 乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细 胞癌
类型
Chimeric
CD8+CTL是体内数量最多的CTL 亚群，也是最主要的效应细胞
• CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制
（一）直接杀伤肿瘤细胞 识别肿瘤抗原 并与之结合，溶细胞作用 （二）间接杀伤肿瘤细胞 分泌细胞因子 如：IFN –γ、TNF
CD4+Th能对CD8+T细胞和B细胞起重 要的辅助作用，从而发挥抗肿瘤效应
• 典型代表：胚胎性抗原（AFP、CEA）
•根据肿瘤发生情况分
• • • •
化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原
•根据肿瘤发生情况分
• 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂、紫外线、X射线
特点：特异性高、抗原性弱，明显 的个体特异性，大多数人类肿瘤抗 原不属于该种
被动免疫治疗 非特异性 特异性
LAK 细胞、 细胞因子 单克隆抗体、激活的T淋巴细胞
• 2006.6：世界上第一个肿瘤疫苗Gardasil宫颈癌疫 苗，被美国FDA批准用于防止引发子宫癌的人乳头状 瘤病毒HPV16和HPV18的感染 • 2010.4：世界上第一个用于临床的树突状细胞肿瘤 疫苗：PROVENGE，被美国FDA批准用于晚期尤其 是对激素疗法失效的前列腺癌病人 • 世界范围内已获准上市的肿瘤疫苗有膀胱癌疫苗、脑 癌疫苗、肺癌疫苗、结肠癌疫苗、肾癌疫苗和黑色素 瘤疫苗等
肿瘤的细胞因子免疫治疗 （Cytokine immunotherapy of tumors）
• IFN-具有上调MHC-I分子的表达和增强NK细胞 活性的作用； • 大剂量静脉滴注重组人IL-2后，可显著增加T和NK 细胞数量与活性；
• GM-CSF和G-CSF缩短白细胞贫血时间；
• TNF在体外试验中有较为明显的抗肿瘤细胞作用， IFN-能够活化巨噬细胞，增强NK细胞活性，上调 MHC-I和II类分子的表达
•根据肿瘤发生情况分
• 胚胎抗原（分化抗原） • 在胚胎分化发育阶段由胚胎组织产生的正 常成分，出生后消失；当细胞癌变时，重 新合成而大量表达 • 分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如 AFP
• 肿瘤细胞表达的膜抗原，疏松地结合在细 胞膜表面，容易脱落，如CEA
•根据肿瘤发生情况分
• 胚胎抗原（分化抗原）
CTL-based therapy
DC Tumor Ag Tumor Agຫໍສະໝຸດ BaiduDC
Mo T cell
CTL
• NK和TIL细胞治疗尚待解决的问题
肿瘤细胞表达一种以上MHC-I分子，抵抗NK
细胞的杀伤作用；
体外扩增过程难以保证T细胞的肿瘤特异性； NK和T细胞没有向肿瘤组织归巢的特性
小
结
• 细胞免疫特别是特异性CD8+CTL是机体抗肿瘤 免疫效应的主要机制 • 肿瘤细胞通过抗原缺失和调变、MHCI类分子 表达减少、共刺激信号缺乏、以及分泌免疫抑 制性物质和诱导机体产生免疫抑制性细胞等方 式，逃避免疫系统的攻击
二、肿瘤的免疫治疗
• 基本思路：通过体内或半体外方法来调 动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力， 消灭已经形成的肿瘤细胞或者抑制其进 一步发展 • 治疗关键：克服宿主对肿瘤细胞的免疫 忽视状态
肿瘤的免疫治疗
主动免疫治疗 特异性 非特异性
减毒或灭活的瘤苗、基因修饰的瘤苗、 肿瘤抗原肽疫苗 卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑等.
保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强 抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下
肿瘤发生和发展三种起因 基因突变10-16 微环境刺激（炎症等） 机体免疫抑制10-8
肿 瘤 微 环 境
•正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细 胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变 的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于 自己生长的外部组织环境，此即肿瘤微环境。 •肿瘤微环境中，存在着正性和负性免疫成分，包括巨噬细胞(Mφ,TAM)、粒 细胞、效应T细胞(Tc)、调节性T细胞(Tregs)、失能T细胞等
• 存在于不同个体同一组织类型的肿瘤中； • 可为不同组织学类型的肿瘤共有； • 物理、化学因素诱生的肿瘤抗原、病毒诱导的 肿瘤抗原及自发性肿瘤抗原多属此类
• 是人们于50年代在遗传背景基本相同的小鼠中， 通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤特 异性移植相关抗原(tumor specific transplantation antigen,TSTA)或肿瘤排斥抗 原(tumor rejection antigen, TRA) • 是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（HSPs）与肿瘤 抗原多肽的复合物
• 特点：抗原性弱，因为在胚胎期出现
过，宿主对之已形成免疫耐受，因而 不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的 杀伤效应
第二节
机体对肿瘤的免疫应答
• 细胞免疫 • 体液免疫 主力 协同作用
• 肿瘤免疫原性强 • 肿瘤免疫原性弱
特异性免疫应答 固有免疫应答
细胞免疫应答
• 在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中， T细胞介导的免疫应答起重要作用 • MHC I类抗原限制的CD8+ T细胞 • MHC II类抗原限制的CD4+ T细胞
肿瘤的细胞免疫治疗 （ Cellular immunotherapy of tumors）
• 体外扩增NK、T细胞和树突状细胞 （DCs），避免体内的免疫耐受与调节 机制，迅速大量获得效应细胞，从而杀 伤肿瘤细胞
DC肿瘤疫苗制备示意图
------Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer. J. Clin. Invest. 2004,113(11):1515-1525
研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿 瘤的免疫监视和免疫应答，以及肿瘤的 免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊 断与防治
• 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要 取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原
第一节 肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或 过度表达的抗原物质的总称
批准时间
1997
Trastuzumab
Herceptin
Humanized
1998
bevacizumab
Avastin
Humanized
2004
肿瘤的抗体免疫治疗 （Tumor immunotherapy with antibodies)
• 负载不同毒素（如植物毒素、白喉毒素、放射 性物质或细胞毒性药物）的抗体分子能够像 “定向导弹”一样直接而特异地杀伤肿瘤细胞
肿 瘤 发 展 过 程 中 三 个 动 力 学 时 相
免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有 塑型作用（sculpt），即对肿瘤细胞实施免疫选择压力， 使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。免疫系统 和肿瘤的相互作用过程中，免疫系统发挥了双重作用，此 即肿瘤免疫编辑学说
• 肿瘤免疫学(tumor immunology)
•根据肿瘤发生情况分
• 病毒诱发的肿瘤抗原
EBV—B淋巴瘤、鼻咽癌
HBV、HCV—原发性肝癌等
HPV—宫颈癌
• 特点：同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，
可表达相同的抗原；抗原性强
•根据肿瘤发生情况分
• 自发性肿瘤的抗原
• 指一些无明确诱发因素的肿瘤
• 特点：某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿
瘤，具有各自独特的抗原性，很少或几乎完 全没有交叉反应；另一些自发性肿瘤则类似 于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性
• 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
• 肿瘤细胞MHCI类分子表达低下
• 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 • 肿瘤细胞导致的免疫抑制 • 肿瘤细胞的“漏逸” • 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用
肿瘤细胞的抗原缺 失和抗原调变
肿瘤细胞MHC I 类分子表达低下
肿瘤细胞缺乏 协同刺激信号
•肿瘤细胞分泌抑 制因子直接参与宿 主的免疫抑制 IL-10 TGF-β •Fas/FasL反击 •Treg/MDSC
• CD4+Th细胞
• 主要是通过其释放的细胞因子发挥杀伤 作用，如：IL-2、IFN-γ等激活单核-巨 噬细胞、NK细胞，并能增强CD8+CTL 的功能； • CD4+T细胞也有一定的直接杀伤肿瘤细 胞的作用
第三节 肿瘤的免疫逃逸机制
• 1957年免疫监视学说
肿瘤细胞缺乏免疫系统可以识别的各种“危 险信号”，处于免疫监视的“死角”。直至 晚期肿瘤造成组织破坏时，肿瘤特异性免疫 应答才能启动，而此时肿瘤细胞可以借助其 基因的高频突变逃避免疫系统的攻击。
尚待解决问题
* 可用于临床的肿瘤特异性抗体较少； * 体内Fc受体介导的抗体清除作用既降低疗效又造 成巨噬细胞毒性； * 细胞毒性物质对宿主正常组织与器官的损伤作用 严重； * 宿主的抗毒素体液免疫应答加快标记抗体的清除 并中和毒素的作用； * 不表达靶抗原的新生肿瘤细胞获得生长优势，取 代原有的肿瘤细胞
肿瘤特异性抗原诱导的主要是T细胞免疫， 并能被所诱导产生的特异性CTL所识别
•根据肿瘤抗原特异性分
2.肿瘤相关抗原
• 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)
• 指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上 也存在的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高
• 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性
肿瘤免疫
• 肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射 线、病毒感染）的作用下，组织细胞的某 些生长调控基因发生突变或者异常表达的 结果。发生基因突变的细胞异常增生，形 成新生物
肿瘤研究≠肿瘤细胞研究
一个世纪的观念：肿瘤是局部组织/器官细胞异常生长形成的疾病
肿瘤是个系统性疾病
肿瘤是一种组织（间质、血管、微环境），不是一堆肿瘤细胞 免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下
• 机体的免疫系统无力清除大量快速生长的 肿瘤细胞使肿瘤细胞漏逸，少量肿瘤细胞 反而可以刺激瘤细胞不断生长引起免疫刺 激 • 多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调，有些 还发生Fas基因突变，从而抑制FasL介导的 细胞凋亡
第四节
肿瘤免疫诊断、治疗及预防
一、肿瘤的免疫诊断
• 肿瘤的免疫学诊断主要限于检测TAA • 血清肿瘤相关标志物检测 CEA、CA19-9、AFP、CA125、PSA • 细胞表面肿瘤标志物检测 • 检测肿瘤抗体 • 对肿瘤患者免疫功能状态评估有助于判断肿 瘤发展及预后