急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物
20种肾损伤标志物大盘点(2020)
20种肾损伤标志物大盘点（2020）编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。
血清肌酐(serum creatinine，Scr)肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。
以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。
周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7）胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。
TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。
有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。
急性肾损伤ppt课件
Cell line
Disease model model Disease
33
（ Neutrophil gelatinase associated lipocalcin 中性粒细胞明胶蛋白酶相关脂质运载蛋白)的特征
25KD的低分子蛋白质, 最早发现于粒细胞内 调控肾小管上皮细胞调亡蛋白，肾缺血及顺铂引起肾损害 时其在肾组织中的表达上调及尿液中出现 在缺血性和脓毒血症引起的AKI患者尿中NGAL升高达正常 的100倍左右。 更有研究发现，在儿童心脏手术心肺旁路建立2h后尿中 NGAL高水平表达可预示AKI的发生。
肾脏损伤网络（Acute Kidney injury Network，
AKIN）。
7
AKI定义及诊断标准
病程在3个月以内，血、尿、组织 学及影像学检查所见的肾脏结构及 功能的异常。
定 义
诊断标 准
48h内Scr上升0.3mg/dl(26.5umol/L) 或较原水平增高50％ 或（和） 尿量减少至0.5ml/kg/h×6h (排除梗阻性肾病或脱水状态）
Nephrol Dial Transplant，2008 May,23(5):1569-74. 11
AKI 发病机制
12
AKI病理生理学机制
13
急性间质性肾炎常见药物
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AKI 发病机制
15
a retrospective study in Brazil (2003.10-2006. 09) 722 patients with an infectious diseases in ICU 147 patients with AKI The mean age was 45 ± 5.6 years, and 77% were male The cause of AKI was sepsis (41.5%)、hypovolaemia (28.6%)
新型急性疾病生物标记物--一氧化氮及其代谢物
急诊部是 医院中重 症病人最集 中、 病种最多 、 抢救 和管 理任务最重 的部 门， 是所有 急诊 病人人院治疗的必经之路ｕ 。 目前 实验 室检测的许 多生物标 记物具有 花费较高 和检测时 间较 长的缺点 ， 不利于迅速 有效 诊 断和 预测疾 病 。例 如 ， 目前 普遍使 用血 清肌 氨酸 酐 检测 肾机能 障 碍 。在早期急性 肾功能衰竭 中 ， ７ ２ ｈ 后 才可检 测到血清中肌氨酸酐含量 增多并且 标准浓度 难以获得 ， 这些 问题 限制了血清肌 氨酸酐在急 性疾 病诊 断中的应用 。现在仍缺少 针对细支气 管炎 、 哮喘、 流感样疾病 、 脓
毒症 、 休 克 以及 在冠状动脉 系统和脑血管 系统 中急性 缺血和损伤 等疾 病 的快 速有效 的生物标记物 。因此 ， 需要 研发新 的生物标记物来 满足
临 床 疾 病 诊 断 和 治 疗 的需 要 。
以有利 于医生做 出病情 诊断从而制定 相应 的治疗 策略。 因而 ， 生物标 记物对于急性疾病的诊断和治疗具有重要意义。 在流感病 毒感染机体 过程 中， 内分 泌薄壁细胞 、 巨噬细胞 、 淋 巴细 胞和其他细胞会释放一 系列细胞 活素 和趋化 因子抑 制病毒复制阻滞疾 病发展ｎ 。Ｎ Ｏ 在这个 过程 中也被大量 合成并 释放到细 胞外 。在 小 鼠 动物 Ｒ Ｓ Ｖ模型 中发 现肺细胞产生 的 Ｎ Ｏ 与 清除病毒和阻滞疾病 发展有 关 。进一 步研究发 现 ， 在Ｒ Ｓ Ｖ感染过程 中 ｉ Ｎ Ｏ Ｓ 活性增强促 进 Ｎ Ｏ合成 不仅有利于机体对 Ｒ Ｓ Ｖ的清除还 会抑制呼吸道机能 障碍 的发生ｕ 。在 小 鼠流感 Ａ 诱发 的急性肺 炎的研究 中发 现 ， 肺 中积 累大量 的硝 酸盐和 亚硝酸盐表 明 Ｎ Ｏ 被 大量合成 ， 这表 明 Ｎ Ｏ 代谢 物很可能是 呼吸道流感
急性肾损伤的概念及诊治进展
魏学 全 年 小燕
去并没有统一的标准 ， 其中最被广泛接受 的是 ＰＣ Ｒ ＩＡ Ｄ研究使 用 的定义”． ： ２ 肾功 Ｊ
临床应用仍 有一段距离 ， 血肌酐和尿量 仍 是 目前最可靠 的诊断指标 。
７ １０ ３ １０甘肃临夏州人 民医院肾病科
ｄｉ１ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １０ —６４ ． ０ ０ ｏ：０ ３ ６／．ｓ ． ０ ７ ｓ １ｘ ２ １
０ ．ｏ ９０ ９
能在 ４ ８小时 内急 剧下 降， 表现 为血 清肌
酐 上 升 ＞０ ３ ／ ｌ ≥ ２． ／ ｏ １ 或 者 ． ｍｇｄ（ ６４ ｍ ｌ ） ￣ ／
此 外 ， 对 急 性 肾 小 球 疾 病 引 起 针
ｆｉｒ ， Ｒ ） 行 了 广 泛 的 研 究 ， 管 对 ａ ｕｅＡ Ｆ 进 ｌ 尽 其病理生理及发 病机制 的研究都取 得 了 长足进步 ， 但对 于改进 Ａ Ｆ患 者预后 方 Ｒ
②尿低分子蛋 白 ： 在发现急性 肾损害肾小
时， 肌酐上 升 ≥１０ ｇｄ， ． ｍ ／ ｌ代表 了慢性 肾 脏 病 基 础 上 的 Ａ ＩＡ Ｆ Ｋ／ Ｒ 。
ＡＱ Ｄ Ｒ欧 洲 重 症 医 学 协 会 （ ＳＣ 的 专 Ｅ ＩＭ） 家 成 员 在 意 大 利 Ｖｃｎａ召 开 会 议 成 立 ｉｅｚ 急性 肾脏 损 伤 网络 （ ＫＮ）２ ０ Ａ Ｉ ，０５年 ９月
肾前性急性 肾衰竭并不增 加。⑥ 肾脏损
伤分子 一１ Ｋ Ｍ 一１ ： 能在上 皮 细胞 （Ｌ ）它 黏附 ， 生长及分 化上起重 要作用 ， 急性 肾 损害致肾小管上皮细胞损伤后 ｌ ２小时内 尿中 Ｋ Ｍ 一１既增 加 ， 于 Ｓ ｒ 加 ， Ｌ 早 Ｇ增 而
急性肾损伤
病理生理
• 肾后性急性肾损伤 • 见于各种原因引起的急性尿路梗阻。肾脏以下尿路梗 阻，使梗阻上方的压力升高，甚至出现肾盂积水。因肾实 质受压，使肾脏功能急骤下降，又称为急性梗阻性肾病。
临床表现
• 1. 尿量减少：通常发病后数小时或数日出现少尿（尿量<400ml/d）或 无尿（尿量<100ml/d）。无尿，通常提示完全性尿路梗阻，但也可见 于严重的肾前性或肾性急性肾损伤（如肾动脉阻塞、血管炎）。但非 少尿型急性肾损伤患者，尿量可正常甚至偏多。 • 2. 氮质血症：急性肾损伤时，摄入蛋白质的代谢产物不能经肾脏排泄 而潴留在体内，可产生中毒症状，即尿毒症。BUN每天上升 >8.93mmol/L（25mg/dl）者，称为高分解代谢。少尿型急性肾损伤 患者通常有高分解代谢。此外，BUN升高并非都是高分解代谢，胃肠 道大出血、血肿等积血被吸收后，也会加重氮质血症。
尿道梗阻导致的急性肾损伤（肾后性）
• 1. 肾外：输尿管/盆腔，内在的阻塞（肿瘤，结石，血块 ，脓，真菌球型，乳头），外在阻塞（腹膜后和盆腔恶性 肿瘤，肝纤维化，结扎术，腹主动脉瘤）。 • 2. 膀胱:前列腺增生/恶性肿瘤，结石，血块，肿瘤，神经 性，药物。 • 3. 尿道：狭窄，包茎。
病理生理
表1 肾前性氮质血症和急性肾小管坏死的鉴别
辅助检查：急性肾损伤早期的生物学标记
• 1尿酶：谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、γ-谷氨酰基转移酶 （γ-GT）、碱性磷酸酶（AKP）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄 糖苷酶（NAG）等。 • 2 尿低分子蛋白：胱抑素C（CysC）、α1-微球蛋白、β2微球蛋白、视黄醇结合蛋白（RBP） • 3 中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（NGAL） • 4 肾损伤分子-1（KIM-1）
急性肾损伤定义、诊治进展
PD
• 针对广大经济落后、交通不便地区，应用 腹膜透析救治AKI患者值得我们探讨。 • 发达国家的大专家们对此并不关心，这个 问题应由中国的肾脏病医师做出贡献。
争议
• 在AKI的RRT中大家共同关注的问题是开展 RRT的最佳时机。
是否应等待患者达到传统的ARF透析时机? 是否早一些开始RRT可以达到更好的疗效? 提早到什么时机合适?
预防和治疗
一级预防
• 是指原有或无慢性肾脏病（CKD）病人， 是指原有或无慢性肾脏病（ ）病人， 没有急性肾损伤（ 没有急性肾损伤（AKI）的证据时，降低 ）的证据时， AKI发生率的临床措施。ADQI 2004 年在 发生率的临床措施。 发生率的临床措施 意大利Vicenza 举行第四次会议，经会议讨 意大利 举行第四次会议， 给予临床建议和指南如下： 论，给予临床建议和指南如下：
• 2002 年，急性透析质量指导组(ADQI) 第二 次会议提出了AKI/ARF 的RIFLE 分级诊断 次会议提出了 标准， 分为三个级别： 标准，将AKI/ARF分为三个级别： 分为三个级别 危险（ ）、损伤 ）、衰竭 危险（Risk）、损伤（Injury）、衰竭（Failure） ）、损伤（ ）、 和 2 个预后级别： 个预后级别：
命名
• 05年在急性肾损伤网络（acute kidney injury 年在急性肾损伤网络（ 年在急性肾损伤网络 newwork，AKIN）的有关定义中， 的有关定义中， ， “急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI） 急性肾损伤” ， 取代了传统常用的 急性肾衰竭” “急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。 ，
AKI的流行病学
( 1 )医院获得性。
急性肾损伤
代谢性酸中毒 氮质血症
恢复期
尿量：经数天至2周后，24小时尿量 >400ml以上，提示进入恢复期。
各系统表现： 维持期各系统症状逐渐缓解、消失。
水、电解质紊乱 脱水 ；
电解质紊乱：低钾血症、低钠血症、低 氯血症、低钙血症等。
氮质血症：
多尿初期血肌酐、尿素氮仍增高，以后 逐渐降低，恢复正常水平。
失常、少数出现心包炎。 呼吸系统：气促、胸闷、呼吸急促、肺部出现
啰音、少数出现胸腔积液。 血液系统：出血倾向、出血严重者可贫血。
尿液改变： 比重<1.018或尿渗透<400mOsm/Kg.H2O； 可有蛋白尿、血尿、管型； 尿钠>30mmol/L。
水、电解质紊乱
水潴留：水肿
电解质紊乱：高钾血 症、低钠血症、高磷血 症、低钙血症、高镁血 症、低氯血症。
肾活检:
ARF患者除外肾前性因素、外科及梗阻性因素, 具有下列情况者.
适应症
(1)急性肾功能衰竭病因不清;
(2)可能由肾小球肾炎、肾病综合症、肾病、血 管炎所致的肾功能衰竭;
(3)病情迁延,持续时间>4周;
(4)需了解肾脏病变,判断预后;
(5)病程较短,根据临床表现及其他检查难于确 定是急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭者.
肾间质：可有不同程度的炎性细胞浸润。
肾小球： 一般无显著改变
肾小管：
上皮细胞变薄、变性、肿胀和 坏死；管腔内有脱落的上皮细 胞、管型和炎性渗出物；
肾间质：
可有不同程度的炎性细胞浸润
临床表现 开始期 维持期（少尿、无尿期） 恢复期
开始期：
主要表现为原发疾病的症状和体征，常 有面色苍白、四肢厥冷、血压下降、休 克等。
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶陈海燕【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床常见疾病,特别是危重病人,其发病率和死亡率均较高.AKI的病理生理过程复杂,涉及多种途径,包括炎症、细胞的自噬、细胞周期的变化和氧化应激等.最近的证据表明对肾脏的单一严重损伤可导致慢性肾脏病的发生,因此,必须及时有效的治疗AKI.有证据表明血红素加氧酶1(HO-1)在动物AKI模型中的保护效应.HO-1调节氧化应激、细胞自噬和炎症,并通过直接和间接机制调节细胞周期的进程.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2017(023)005【总页数】3页(P483-484,封3)【关键词】急性肾损伤;血红素加氧酶1;肾功能衰竭;细胞保护作用;氧化应激【作者】陈海燕【作者单位】天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科,天津300211【正文语种】中文【中图分类】R692.5急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的疾病，特别是在危重病人，其发病率、死亡率和住院率均较高。
AKI临床表现具有多样性，缺乏一个可靠的早期生物标志物，并且存在显著的异质性，因此对于AKI的识别、病理生理及新的治疗选择（除了保守措施和肾脏替代疗法）仍然是难以捉摸的。
血红素加氧酶1（heme oxygenase 1,HO-1）是一具有强效的抗氧化剂诱导酶，并具有抗炎和抗凋亡作用[1]。
本文综述了HO-1在AKI治疗过程中细胞保护的分子机制。
HO由Tenhunen等于1968年首次发现，是催化血红素形成胆绿素和一氧化碳的限速酶，有3种同工酶，HO-1、HO-2、HO-3分别由不同的基因编码，其中HO-1为诱导型，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如肝脏、脾脏、骨髓等。
HO-1蛋白还表达在远端小管上皮细胞、髓襻和集合管上皮细胞，并非局限于受损的近端小管。
HO-1又称为热休克蛋白，可作为保护性蛋白被诱导，以防御体内细胞因子介导的凋亡，多种应激成分均可诱导HO-1的表达，HO-1基因的诱导主要在转录水平被调节。
AKI
预防措施
避免或纠正易感因素 用药前正确评价血容量状态和肾功能
黄冈市中心医院肾内科
AKI的诊断思维程序
明确AKI的有无 鉴别AKI 是肾前性 肾性 还是肾后性 分析AKI的程度 明确有无并发症
黄冈市中心医院肾内科
分析AKI的程度
AKI的分期（3期）
血清肌酐标准
项目 1期 2期 3期 升高≥0.3mg/dl或在基线基础上增加到 ≥150%--200% 在基线基础上增加到>200%--300% 在基线基础上增加到>300%，或≥4.0mg/dl 伴血肌酐急性升高至少0.5mg/dl) <0.5ml/kg/h(>6h) <0.5ml/kg/h(>12h) 少尿(<0.3ml/kg/h)24h 或无尿>12h
尿量标准
AKI的分型
少尿型 非少尿型 高分解型：常见于大面积外伤、烧伤、大手术后及合并严重感 染等，临床常表现为严重的代谢性酸中毒和电解质紊乱，并且 尿毒症毒素症状明显，特别是神经系统症状突出。
黄冈市中心医院肾内科
AKI的诊断思维程序
明确AKI的有无 鉴别AKI 是肾前性 肾性 还是肾后性 分析AKI的程度 明确有无并发症
种临床表现）。
肾小球滤过率通常下降达正常值的50%以上，或在 慢性肾衰竭的基础上又下降15%以上。 病程在三个月以内，血、尿、组织学及影像学检 查所见的肾脏结构和功能异常
黄冈市中心医院肾内科
2002年急性透析质量指导组（ADQI） AKI的RIFLE标准
非少尿型
高危阶段 Risk
少尿型
尿量 < 0.5ml/kg/h x 6h
AKI的诊断思维程序
明确AKI的有无及与慢性肾衰竭的鉴别 鉴别AKI 是肾前性 肾性 还是肾后性 分析AKI的程度 明确有无并发症
急性肾损伤早期生物标志物研究及诊治进展
在２ ０ ０ ５年 于荷 兰 阿姆 斯 特 丹 制定 了新 的 急性 肾损
种发于各科的临床常见危 重病症 。长期 以来 ， 因
定 程 度上 影 响 了 Ａ Ｒ Ｆ诊 治 水 平 的 提 高 Ｊ 。 医 生
伤共识 ， 在Ｒ Ｉ Ｆ Ｌ Ｅ基础上对 Ａ Ｋ Ｉ 的诊断及分级标
准 进行 了修 订 ， 将 Ａ Ｋ Ｉ 定 义为： 肾 脏功 能 或 肾脏 功 能 或结 构方 面 的异 常 （ 包 括血 、 尿、 组 织 检 测 或影 像 学 方面 的 肾损 伤 标 志物 异 常 ） ， 时 限不超 过 ３个 月 。
世界中西医结合杂志 ２ ０ １ ４年第 ９卷第 １期
Ｗｏ ｒ ｌ ｄ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ４． Ｖ ｏ １ ． ９ ． Ｎ ０ ． １
一
、
定义 及诊 断
级 － ６ ］ 。２ ０ １ ２年 ３月 ， 提 高 肾脏 病 整 体 预 后 工作 组
（ Ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ： Ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｇ Ｇ ｌ ｏ ｂ ａ ｌ Ｏ ｕ ｔ ｃ ｏ ｍｅ ｓ ， Ｋ Ｄ Ｉ —
２ ０ ０ ２年 ， 急 性透 析质 量 指导 组 （ ａ ｃ ｕ ｔ ｅ ｄ ｉ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｑ ｕ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ， Ａ Ｄ Ｑ Ｉ ） 制定 了 Ａ Ｋ Ｉ的 “ Ｒ Ｉ — Ｆ Ｌ Ｅ ” 分层 诊 断标 准 Ｊ ， 将Ａ Ｋ １ 分为 以下 ５期 ： ｌ期 ， 风险期 （ ｒ ｉ ｓ ｋ ｏ ｆ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｄ ｙ ｓ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｒ） ； ２期 ， 损 伤 期 （ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ ， Ｉ ） ； ３期 ， 衰竭 期 （ ｆ ａ ｉ ｌ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ｋ ｉ ｄ —
早期诊断急性肾损伤的新型标记物研究进展
综上所述 ， 虽然临床上乳腺癌治疗存在 ＭＤ Ｒ现象 ， 但应
用 Ｒ Ａ 技 术 可 增 加 耐 药 细 胞 对 药 物 的 敏 感 性 ， 且 具 有 较 Ｎｉ 并 强 的 特 异性 和 无 毒 性 ， 为肿 瘤 Ｍ Ｒ 的逆 转 开 辟 了崭 新 的途 Ｄ 径 ， 有 广 阔 的 应 用 前 景 。但 应 注意 到 Ｒ Ｍ 技 术 还 不 成 熟 ， 具 Ｎ
常组织细胞 产生 干扰 ， 这就解 决了 Ｒ Ａ干扰的一大难题 。 Ｎ
在 最新 的一 篇 文 章 中 ， 尔 卫 等 人 通 过 小 鼠 实 验 ， 现 宋 发
一
中 的 表 达 ［］第 四军 医 大 学 学报 ，０５２ （６ ：５３ Ｊ． ２０ ，６ １） １１ ．
［ ］ａａｅＲ Ｃｔ ｔ ，ｉ ｉ ，ｔ１Ｃ哪Ⅻ ｖ ｖ ｕｔｎｂ ｍｑａｔ ｔｅ ４ Ｌｅ ｖ ，ｏｌ Ｒｃ ｅａ． ｃ ｔ Ｆ ｃｓ ｅ ｅｅａ ａｏ ｙｓ ｉ ｎ ｔｉ ｌ ｉ ｅ ｕｉ ｖ ａ
２ ０ ， ２ ４ ：５ ． ０ １ ９ （ ） ４ ２
是他们 通过病毒载体 ， 把人工合成 的蛋 白精确导入癌 干细胞
故 Ｉ Ｒ 方案 能特 异 的 针 对癌 细胞 ， 些 表 达 特 点 大 大 的 增加 － ２ Ｉ Ｅ 这 了应 用抗 Ｈ Ｒ 方 案 治疗乳 腺癌 的现 实性 。 Ｅ２
３ 结 论
由于 Ｍ Ｒ出现 为恶性肿 瘤治疗 出了一大 难题 ， Ｄ 目前为
了更 有 效 地 治疗 恶性 肿瘤 是 广 大 学 者 最 为 关 注 的 问 题 ， Ｎ ＲＡ 干扰 技 术 的 出 现 为 治 疗恶 性 肿 瘤 开 辟 了新 途 径 。 Ｒ Ａ干扰 （ Ｎ ｔｆ ｅｃ ， Ｎ ） １９ Ｎ Ｒ Ａ ｉｅｅ ｎｅ Ｒ 是 ９８年 由 Ｆｒ 次 ｎｒｒ ｉ ｅ首 发 现 并命 名 的转 录 后 水 平 的 基 因 沉 默 机 制 Ｅ ， Ｎ 作 为 关 ９ ＲＭ ］
梗阻性肾病所致急性肾损伤的生物学标记新认识
中国血液净化2012年8月第11卷第8期Chin J Blood Purif,August,2012,Vol.11,No.8446综述梗阻性肾病所致急性肾损伤的生物学标记新认识谢园园综述倪兆慧牟姗审校中图分类号：R 692.5文献标识码：Adoi :10.3969/j.i s s n.1671-4091.2012.08.012基金项目:973课题资助(N o.2012CB517602)。
国家自然基金(81070548，81102700)。
上海市科委中医药现代化专项资金资助(09dZ1973600),上海市科委基础重点项目资金资助(10J C 1410100)，教育部留学回国人员科研启动基金资助项目:教外司留[2010]1174号。
上海市卫生局科研基金(L 63)。
作者单位：上海，上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科梗阻性肾病(obst r uc t i ve nephr opat hy,O N )是因尿流障碍而导致肾脏功能和器质性损害的疾病。
长期尿路梗阻的后果非常严重，将导致肾脏损伤和肾衰竭。
根据T he N or t h A m er i c an Pedi at r i c Re-na l T r a ns pl a nt C oope r a t i ve St udy(N A PR TC S)的数据显示[1-3]，梗阻性肾病是引起儿童肾功能不全的首要原因。
同时也是导致成人急性肾损伤(acut e ki dney i nj ur y ，A K I )的主要原因之一。
早期诊断并及时解除梗阻对于肾脏功能的预后具有重要意义，将有利于最大程度减缓肾脏损害甚至逆转肾功能。
近年研究发现，一些生物学标志物对AK I 的早期诊断和预后预测具有重要价值。
本文仅就最近相关文献对生物学标志物在梗阻性肾病导致A K I 的防治中的潜在意义做相关简述。
1梗阻性肾病的发生机制在过去的几十年内进行了大量的研究关于梗阻性肾病的机制，结果表明主要的细胞机制是：①肾小管管腔扩张、细胞表型转化、细胞凋亡。
急性肾损伤【83页】
4.肾血管性：肾脏小血管炎如显微镜下多血管炎、韦格内肉芽 肿；肾脏微血管病如HUS
急性肾损伤之病因
肾后性(Post-renal)-尿液流动受到阻塞
– 泌尿道管腔内的机械性阻塞 – 泌尿道解剖学上或功能上的异常 – 来自泌尿道外部器官或组织的压挤
头发肌酐-反映1个月
是哪种AKI
肾前性特点：
1. 有明确病因（脱水、失血、休克、严重心衰、 肝衰竭或NS）
2. 尿量减少（不一定达到少尿） 尿钠排泄减少（<10mmol/L） 尿比重增高（>1.018） 尿渗透压增高（>500mmol/L）
3. 升高BUN >Scr（常>10:1） 4. URT正常
长时间肾缺血：肾前性→ATN（功能性→器质 性）
鉴别： 1.图表 2.补液试验：1h内静滴5%GS1000ml，观察2h 若尿量增至40ml/h →肾前性 无明显增多→ATN 3. Lasix试验：补液试验后尿量无增多，可静注 lasix200mg，2h后结果同上。 4.甘露醇试验：摒弃
肾前性及ATN的尿液诊断指标
急性肾损伤更着眼于未达”肾衰竭” 地步时的肾脏伤害，希望能及早诊断 并及早治疗 现在ARF特指严重到要接受肾脏替代疗 法(renal replacement therapy)的急 性肾损伤
Cerda et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 881-886.
急性肾损伤之分级
近年对急性肾损伤之定义-RIFLE分级
分级 Risk风险
GFR分级标准
血中Cre上升大于1.5倍,或GFR下降大于 25%
尿量分级标准
6_AKI生物标志物(301吴杰)
第一篇第三章第四节 AKI生物标志物Biomarkers of Acute Kidney Injury作者简介吴杰，北京，解放军总医院肾病科，副主任医师，100853Wu Jie，Beijing，Department of Nephrology, General Hospital of PLA,100853学习要点目前，血肌酐( Scr )和尿量仍是诊断AKI唯一可靠的检测指标，也是AK1分期的依据。
但是这些传统的指标不能满足临床上对AKI早期诊断、及时救治的需求。
目前AKI仍缺乏有效预测和早期诊断的生物标志物，对诊断AKI的新型生物标记物的探求是目前研究的热点。
现在已发现部分有价值指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C( Cys C)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素-18(IL-18)、肾损伤因子-1(KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP)等，但是未来还有待于更多的临床对照研究对这些新的指标进行验证。
概论尽管在过去的几十年内药物治疗有显著进展，AKI患者的死亡率仍高居50%[1]。
对AKI早期及时的诊断至关重要，否则会错失最佳干预时机。
传统的AKI 诊断一般是以血肌酐( Scr )和尿量的改变作为基础，从血肌酐的代谢及分布来看，血肌酐不仅反映GFR，还受到其分布及排泌等综合作用的影响；尿量更易受到容量状态、药物等多种非肾脏因素的影响。
而且，这些指标只有在肾功能明显受损时才有可能检测出变化，敏感性和特异性均不高。
理想的AKI生物标志物应该具有以下特性：1、采用易于获得的非浸入性标本如血液、尿液；2、检测平台统一、标准、快速、稳定；3、具有高度敏感性，能够早期诊断AKI并评价预后；4、具有宽的代谢动力学范围和截断值能够进行危险性分层分析；5、具有高度特异性，能够鉴别AKI的亚类和病因，从而确定损伤的部位、预测对治疗的反应等；6、成本合理性以及易于临床的检测使用。
目前AKI仍缺乏理想的特异性生物标志物，对其新型标记物的探求已成为目前一个独具挑战性和吸引力的课题。
急性肾损伤生物标志物研究进展
Ｏ．９７７比０．７８９）。当临界值＞２５ ｎｇ／ｍＬ时，ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的 灵敏度为０．９１，特异度为０．９５。最近对于ＩＣＵ中成年患者的 研究也证明ＮＧＡＬ是诊断ＡＫＩ的早期生物标志物ｍ一。 Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ等ｆ３≈按照患者是否满足ＲＩＦＬＥ标准将患者分为４ 组：ＲＩＦＬＥ（０－０）、（１．１）、（１．０）和（０．１）（Ｏ为入院时发生ＡＫＩ；ｌ为 人院ｌ周内发生ＡＫＩ）。４组患者的血液ＮＧＡＬ水平分别为
定义为肾小球滤过率（ＧＦＲ）急性（数小时至数周）和可逆性 下降，先前的肾功能正常（“经典”ＡＲＦ），或先前存在肾脏损 伤（“慢性肾功能不全急性发作”ＡＲＦ）ｍｌ。大量临床研究显 示。肾功能轻度损伤即可导致ＡＲＦ发病率及病死率的增 加Ｉｍ。为了早期诊断和治疗，降低死亡率，ＡＲＦ逐渐被ＡⅪ 取代。２００２年急性透析质量倡议组（Ａｃｕｔｅ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｑｕａｌｉｔｙ
ＡＫＩ最．
的损失不敏感，这可由肾移植之后血肌酐的微小改变证实【ｍ。 用尿素氮诊断ＡｌＣＩ也不是很理想。尿素氮并不完全依赖于 肾功能，其与许多非肾性因素相关（如尿素氦的产生和肾小 管的处理、蛋白质的摄入、代谢状态、上消化道出血、血容量 和大剂量使用激素的治疗）旧。
（０．５ ｍｓ／ｄＥ）
经典ＡＫｌ生物标志物
ｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ）、胱抑
素Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎ Ｃ）、肾脏损伤分子ｌ（ＫＩＭ．１）、白细胞介素１８ （ＩＬｌ８）。本文将简要介绍这些生物标志物的最新研究进展。 ＡＫＩ的定义及分期标准
传统上使用血肌酐和尿素氮来诊断ＡＫＩ。血肌酐并不完 全依赖于肾功能，其与许多非肾性因素相关（如年龄、性别、 种族、肌肉、营养状况、感染和分布容积）旧。一些药物（甲氧 苄氨嘧啶、西咪替丁和水杨酸）能改变肾小管分泌肌酐的功 能，导致血肌酐独立于ＧＦＷｍ。另外，血肌酐对肾脏储备功能
危重患者的心脏生物标记物与急性肾损伤的关系
收集 非心 脏原 因收 治 ＥＩＣＵ的患者 １０９例 。采 用 肾脏 经 疾病 改善整 体预 后肌 酐标 准 来确 定 ＡＫＩ患者 ．包括 需行 ＲＲＴ的 患者 。由 ＡＰＡＣＨＥ Ⅱ评 分和 ＳＯＦＡ评 分衡 量 病情 严重 程度 。采 用 回归分 析 来评 估 收 治 ＥＩＣＵ 第 １天 的 ｃＴｎｌ、ｃＴｎＴ和 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度 与 ＡＫＩ最高分期 和 急需 ＲＲＴ之 间 的相 关性 ，并 且进 行 了敏 感性 分 析 。 结 果 在 １０９例 患者 中 ，４８例 （４４％ ）发展 为 ＡＫＩ。入 院时有 ＡＫＩ者 ＡＰＡＣＨＥ Ⅱ和 ＳＯＦＡ评 分较 高 ，与 无 ＡＫＩ 相 比血 清胆 红素 和乳 酸浓度 较 高 （Ｐ＜０．０５），且 脓毒 症发 生 率较 高 （Ｐ＜０．００１），收 治 ＥＩＣＵ后 ２４ ｈ评 估 ，入 院 时无 ＡＫＩ的 １６例 （３３．３％ ）患 者 均发 生 不 同程 度 的 肾损 伤 （Ｐ＜０．００１）。 需 ＲＲＴ 的 患 者从 入 院 时 的 ８例 （１６．７％ ）增 加 到 ２２例 （４５．８％ ），差 异有统 计 学意 义（Ｐ＝０．００２）。在单 因素分 析 中，ｃＴｎＴ、ｃＴｎＩ和 ＮＴ—ｐｒｏＢ— ＮＰ水平 在 需要 急性 ＲＲＴ治疗 的 ＡＫＩ患者 中显著较 高 ，多 因素 分析 示 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ与最 严重 ＡＫＩ阶段 和 需要 ＲＲＴ存在 显 著相 关性 。ｃＴｎＴ和 ｃＴｎＩ与 ＡＫＩ发 生 的 可能 性独 立 相 关 ，但 与 需要 ＲＲＴ无 关 。结 论 在 非 心 脏 原 因的危重 患者 中，ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水 平与 ＡＫ１的 最坏分期 和 需要 ＲＲＴ之 间具有 最 强的独 立相 关性 。
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急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物卢嘉琪急重症世界出品摘要急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。
2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。
随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。
在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。
由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。
根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。
具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。
生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。
然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。
在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。
关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。
目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内尿量(UO)的下降。
在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。
正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。
在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。
未发表的研究被排除在外。
在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。
由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。
基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。
这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。
2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。
生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。
AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。
虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。
“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。
最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。
根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。
应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。
损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。
功能标记物与肾小球滤过改变相关。
综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。
2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。
与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病的早期诊断(表1)。
例如，胱抑素C(CysC)是一种由有核细胞释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在一些研究中，在心脏手术患者和住院患者中，在不同时间点测定的血清CysC水平可以预测AKI。
将损伤生物标记物与功能生物标记物如CysC和前脑啡肽A结合起来，有助于准确诊断AKI、区分病理生理途径、显示AKI病因和分级AKI严重程度。
尿液标志物组织金属蛋白酶-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)是最近发现的G1期细胞周期停滞的诱导物，也是AKI的关键应激生物标志物，被认为优于已知的损伤生物标志物，如肾脏损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)。
急性近端肾小管损伤后，尿液中检测到白介素-18，一种诱导干扰素产生的促炎细胞因子。
尿KIM-1是一种跨膜糖蛋白，已被证实是成人AKI的标志物。
NGAL是AKI发生时血和尿中发现的一种关键多肽，发生于肾脏缺血或毒性损伤后。
除上述生物标记物外，尽管如表1所概述的那样，各种其他生物标记物已根据其生物学作用在特定人群中进行了研究，尽管它们具有局限性。
2.2 AKI评估和预防的风险分层2.2.1 原因和风险因素肾脏健康评估需要详细的服药史，包括目前的药物和最近接触的任何肾毒性药物，以及准确的体检和血清学或尿液测试，以对AKI进行适当的分类。
充血性心力衰竭和其他全身感染的容量状态和临床症状也应在初步评估中进行评估。
当AKI出现蛋白尿突然恶化或原因不明的血尿时，建议肾活检以确定其内在原因。
速尿负荷试验(FST)已被引入并标准化，用于评估疑似早期AKI患者的肾小管完整性和肾单位功能，而不需要肾脏活检；然而，还需要进一步的试验来证明其可行性。
在应用生物标记物评估AKI之前，首先应努力寻找AKI的原因，并评估患者的病情和潜在疾病。
2.2.2 风险分层模型AKI很难预测，因为只有少数几个原因是肾脏特有的，而且这种情况很容易受到其他系统异常的刺激。
不同的研究已经建立了基于患者组是否处于重症监护病房环境下、患者是否接受了心脏或非心脏手术、以及模型是Logistic回归还是机器学习的预测模型；然而，这些模型的性能一直不一致。
此外，研究表明，血尿素氮水平、尿失禁、年龄和糖尿病也是急性心肌梗死的重要预测因素。
此外，临床决策支持(CDS)系统已越来越多地用于指导一些住院AKI患者的决策。
然而，目前的CDS系统还没有显示出对死亡率和住院时间有统计学意义的影响。
AKI风险分层模型的另一个局限性是，过度细分的患者群体使其难以在临床环境中广泛应用。
尽管如此，特定条件下的分层模型仍在不断发展。
一些研究表明，风险分层模型可以在患者接受心脏或非心脏手术前预测术后AKI。
由于理想的AKI风险分类模型目前正在临床实践中研究，因此有必要努力分析临床上可用的潜在生物标志物，如NGAL和[TIMP-2]×[IGFBP7]作为AKI的危险因素。
未来，可能会通过机器学习模型对那些被分层为AKI高危患者的连续尿液或血浆生物标志物结果进行研究。
2.2.3 AKI风险评估、预测和预防的生物标志物许多AKI的血清和尿液生物标志物已经被识别和提出。
具体地说，Dickkopf-3(DKK3)是一种来自肾小管上皮细胞的38 kDα应激诱导糖蛋白，是一种尿应激生物标志物，在AKI的风险评估和预测中具有潜在的作用。
与DKK3一样，其他尿液生物标志物，如TIMP-2/IGFBP7、IL-18和KIM-1，已被证明与AKI的预测和诊断有关。
例如，一些生物标志物，如TIMP-2/IGFBP7，将预测AKI的临床影响从重症监护病房扩大到急诊科。
因此，可以实施各种生物标志物来准确识别AKI患者，在早期阶段诊断AKI，并对需要透析或死亡风险增加的患者进行风险分层。
3 AKI的治疗3.1 AKI的常规治疗3.1.1 血液动力学治疗AKI需要血流动力学治疗的两个主要因素是脓毒症和手术。
导致脓毒症AKI的主要原因是微循环功能障碍、炎症、新陈代谢降低和细胞周期停滞。
在脓毒症情况下，血压可能会直接影响肾小球滤过和器官灌流，包括肾脏。
第二，围手术期的血流动力学治疗可显著降低手术相关AKI的发生率；然而，国际上尚未制定出血液动力学优化策略或指南。
当怀疑低血容量是AKI的原因时，应首先将液体平衡恢复到正常水平。
与标准液体疗法相比，严重组织低灌注者输液可导致较少的AKI。
一些血管活性药物可通过全身血管收缩和血压升高来诱导肾脏灌注。
血管扩张性休克状态下适量的去甲肾上腺素可降低急性心肌梗死的风险。
加压素是一种常见的二线治疗药物，与去甲肾上腺素联合使用，用于提高血压和稳定血流动力学。
在一项比较去甲肾上腺素与去甲肾上腺素和加压素联合应用的研究中，联合用药组发生AKI的风险有降低的趋势。
为了确保AKI的适当治疗，在选择或联合使用血管活性药物时，考虑患者的特征和合并疾病是至关重要的。
大多数应用血管活性药物的患者都是危重患者，他们患AKI的风险很高。
由于表1中组织的大多数生物标记物是在重症监护病房(ICU)的患者身上进行研究的，这些生物标记物有可能在AKI高危患者的SCR增加之前检测AKI的发展。
在将生物标记物引入临床环境方面已经逐步做出了努力，但到目前为止，这些生物标记物中的大多数仍然是研究工具，还没有被纳入常规临床实践。
现在是时候考虑一个允许有前途的生物标记物克服现实世界障碍并改善临床结果的过程了。
3.1.2 药物治疗和生物标志物的使用各种治疗药物所致的肾毒性是急性肾损伤的重要原因。
药物肾毒性的作用机制因药物种类不同而异。
因此，某些药物的处方应该谨慎地重新考虑。
2012年KDIGO指南建议肾损害患者立即停止潜在的肾毒性药物，避免放射造影剂暴露，并适当减少肾脏损伤患者的肾脏药物剂量。
生物标志物也可以用来预测与某些药物的使用相关的AKI的发生。
美国的一家医疗中心开发了CDS警报系统，以管理接触肾毒性药物的ICU患者。
通过此警报可以识别出药物引起AKI的高危患者，并选择进行新的生物标记物测试。
KIM-1、NGAL和[TIMP-2]×[IGFBP7]等生物标志物可用于早期识别AKI高危患者，从而进行及时、适当的治疗。
具体地说，KIM-1已被证明在顺铂和两性霉素相关的AKI的早期检测中有用。
此外，NGAL 水平已被证明比Scr水平分别提前4.5天和3天反映顺铂和两性霉素诱导的AKI。
同时考虑不同的生物标志物可能具有临床优势。
在与万古霉素相关的AKI患者中，KIM-1和NGAL水平显著升高，并且早于SCr 水平。
肾毒素管理和新的生物标记物的结合有望在AKI的治疗方面提供有意义的进展。
3.2 常规治疗失败后的RRT3.2.1 RRT开始的时间和RRT后的随访大约5%的因AKI而住进重症监护室的患者接受了RRT。