急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物

急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物

卢嘉琪

急重症世界出品

摘要

急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。

关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后

1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内

尿量(UO)的下降。在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。未发表的研究被排除在外。在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。

2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。功能标记物与肾小球滤过改变相关。综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。

2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病

的早期诊断(表1)。例如，胱抑素C(CysC)是一种由有核细胞释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在一些研究中，在心脏手术患者和住院患者中，在不同时间点测定的血清CysC水平可以预测AKI。将损伤生物标记物与功能生物标记物如CysC和前脑啡肽A结合起来，有助于准确诊断AKI、区分病理生理途径、显示AKI病因和分级AKI严重程度。尿液标志物组织金属蛋白酶-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)是最近发现的G1期细胞周期停滞的诱导物，也是AKI的关键应激生物标志物，被认为优于已知的损伤生物标志物，如肾脏损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)。急性近端肾小管损伤后，尿液中检测到白介素-18，一种诱导干扰素产生的促炎细胞因子。尿KIM-1是一种跨膜糖蛋白，已被证实是成人AKI的标志物。NGAL是AKI发生时血和尿中发现的一种关键多肽，发生于肾脏缺血或毒性损伤后。除上述生物标记物外，尽管如表1所概述的那样，各种其他生物标记物已根据其生物学作用在特定人群中进行了研究，尽管它们具有局限性。

2.2 AKI评估和预防的风险分层2.2.1 原因和风险因素肾脏健康评估需要详细的服药史，包括目前的药物和最近接触的任何肾毒性药物，以及准确的体检和血清学或尿液测试，以对AKI进行适当的分类。充血性心力衰竭和其他全身感染的容量状态和临床症状也应在初步评估中进行评估。当AKI出现蛋白尿突然恶化或原因不明的血尿时，建议肾活检以确定其内在原因。速尿负荷试验(FST)已被引入并标准化，用于评估疑似早期AKI患者的肾小管完整性和肾单位功能，而不需要肾脏活检；然而，还需要进一步的试验来证明其可行性。在应用生物标记物评估AKI之前，首先应努力寻找AKI的原因，并评估患者的病情和潜在疾病。

2.2.2 风险分层模型AKI很难预测，因为只有少数几个原因是肾脏特有的，而且这种情况很容易受到其他系统异常的刺激。不同的研究已经建立了基于患者组是否处于重症监护病房环境下、患者是否接受了心脏或非心脏手术、以及模型是Logistic回归还是机器学习的预测模型；然而，这些模型的性能一直不一致。此外，研究表明，血尿素