肿瘤免疫基础知识介绍

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为肿瘤特异性抗原 TSA和肿瘤相关抗原 。 TAA两大类。TSA只能被CD8+CTL识别 ,诱发T细胞免疫应答,TAA可被B细胞 识别而产生抗体。
不同机制产生的常见人类肿瘤抗原
产生机制 基因突变产物 癌基因产物 致癌病毒产物 静止的基因活化 过量表达的细胞蛋白 胚胎抗原 组织特异分化抗原 肿瘤抗原 突变的P53蛋白 过表达的Her-2/neu HPV EB 黑色素瘤抗原Mage1Mage3 gp100、MART 癌胚抗原CEA 甲胎蛋白AFP 前列腺特异抗原PSA CD10、CD20 肿瘤 约50%人类肿瘤 乳腺癌等 宫颈癌 EBV淋巴瘤、鼻咽癌 黑色素瘤 黑色素瘤 结肠癌等多种肿瘤 肝癌 前列腺癌 B淋巴瘤
第三部分 肿瘤免疫细胞治疗
1.肿瘤逃逸机制
2.肿瘤免疫治疗的框架策略
3.肿瘤免疫治疗技术种类 4.竟争技术介绍:CIK技术、EAAL/ CAPRI、 Provenge 5.细胞治疗免疫评价指标
肿瘤免疫逃逸机制
一、肿瘤细胞:
*肿瘤细胞免疫原性弱及抗原调变 *肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 *肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍 *MHC—Ⅰ表达低下或缺失
DC的生物学功能
•1.抗原提呈
–高水平表达MHC-II类分子;
–表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体; –有效摄取和处理抗原,然后迁移至T细胞区; –活化未致敏(naive)T细胞; –抗原提呈效率高,少数DC可以激活T细胞。 •2. 参与T细胞发育、分化和激活 •3. 参与B细胞发育、分化及激活 •4. 免疫调节和免疫监视功能
抗肿瘤免疫主要效应细胞——CTL
CTL(Cytotoxic T Lymphocyte,Tc细胞) T细胞的效应细胞,就是CD8+T细胞,也称细 胞毒性T淋巴细胞。具有多种生物学功能,能 特异性杀伤带抗原的靶细胞,也能辅助或抑 制B细胞产生抗体。 T细胞产生的免疫应答是细胞免疫,细 胞免疫的效应形式主要有两种:与靶细胞特 异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞 ;另一种是释放淋巴因子,最终使免疫效应 扩大和增强。 Tc细胞的杀伤力较强,可反复杀伤靶细胞, 而且在杀伤靶细胞的过程中本身不受损伤。
2.活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫和造血作用以及
直接杀伤靶细胞的作用。
单核巨噬细胞Mφ
单核-巨噬细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用, 是机体非特异性免疫防御中的重要细胞。 *提呈抗原、启动免疫应答:在特异性
免疫应答中,绝大多数TD抗原(胸腺依赖抗原)都 需经巨噬细胞吞噬和加工处理,并与其表面的MHC分 子形成抗原肽-MHC复合物,表达在细胞膜表面,提 呈给T细胞。巨噬细胞表面有很多黏附分子,可与T 细胞表面的协同刺激因子受体结合,产生协同刺激 信号,诱导T细胞的活化,启动免疫应答。
NK/非谱系细胞 血小板 内皮细胞 粘附分子
细胞因子受体
CDw116,CD117,CD120~CD122,CD124,CD126~CDw128,CDw130
适应性抗肿瘤免疫主要效应细胞
• CTL( CD8+) :抗肿瘤免疫主要效应细胞 • Th (CD4+ ):在CD8+CTL激活中起重要辅助作用,本身也产生细胞 因子间接参与肿瘤免疫效应。 • NK (CD16+CD56+ ) :早期抗肿瘤的重要细胞 • 巨噬细胞: • γδT细胞:
B 淋巴细胞
*B细胞是参与体液免疫应答的重要免疫细 胞,也是重要的专职APC。成熟的B淋巴细胞 和T淋巴细胞收到吞噬细胞提交的抗原后, 开始分化和成熟。 *B细胞高表达MHC—Ⅱ类分子,能有效呈递 抗原给CD4+T细胞,不仅激活Th细胞,同时 产生各种细胞因子,细胞因子再激活B细胞 和T细胞。激活的B细胞变成浆细胞,大量繁 殖增生,产生大量可以中和抗原的抗体。
Biblioteka Baidu进行扑杀。
2.class Ⅱ(MHC Ⅱ)只位于抗原提呈细胞(APC)上,如巨噬细胞等。 这类提供则是细胞外部的情况,像是组织中有细菌侵入,则巨噬细胞
进行吞食后,把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞,启动免疫反应。
3.MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) 主要编码补体成分,肿瘤坏死因子(TNF), 热休克蛋白70(HSP70)和21羟化酶基因(CYP21A和CYP21B)。 CTL识别杀伤靶细胞是通过其表面的抗原识别受体TCR结合靶细胞 。表面的抗原肽—MHC1类分子复合物,同时通过其表面辅助受体CD 8+结合MHC1类分子的Ig样区,这个现象称为MHC限制性。
肿瘤免疫基础知识介绍

一、免疫系统简述
二、肿瘤免疫简述

三、肿瘤细胞治疗技术介绍
一、免疫系统简述
*免疫应答 *免疫系统的构成 *免疫系统平衡路径
免疫应答
定义:抗原物质进入机体后激 发免疫系统识别发生一系列反 应以排除抗原的过程。 即免疫细胞识别、摄取、
处理抗原,继而活化、增殖、
分化,产生免疫效应的过程。
身体中各类免疫反应,不论是细胞免疫还是体液免液,共同构 成了一个极为精细、复杂而完善的防卫体系。
NK细胞
自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机 体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感 染和免疫调节有关,在某些情况下参与超敏反 应和自身免疫性疾病的发生。 Nk细胞是固有免 疫细胞,不具备特异性,表面无受体 由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。 ⒈ 识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的,这与CTL识别靶细胞机理不 同,但确切的机理尚未明了。
肿瘤的细胞免疫治疗技术种类
一、非特异性 LAK细胞、CIK细胞、EAAL细胞、CAPRI 二、特异性
*肿瘤/病毒抗原特异性T细胞:
– – – – – 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL, 以Rosenberg S为代表) 肿瘤特异性T细胞克隆 CAR-T ACTL ZCTL EBV、CMV-CTL
*缺乏协同刺激因子
*分泌免疫抑制因子
二、宿主方面:
免疫功能低下、耐受、缺陷、失调
机体免疫系统和肿瘤细胞相互作用的结果决定了肿瘤的最终演变。
肿瘤免疫治疗的框架策略
增强肿瘤的特异性 免疫识别和杀伤
提高抗肿瘤
细胞免疫功能
消除肿瘤细胞对
T细胞抑制性因素
肿瘤 免疫治疗
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
MHC
MHC编码的分子表达于不同细胞表面,参与抗原递呈,制约细胞间相互识别 及诱导免疫应答。
MHC限制性
1.MHC class I(MHC I)位于一般细胞表面上,可以提供一般细胞内的
一些状况,比如该细胞遭受病毒感染,则相病毒外膜碎片之氨基酸链 (peptide)透过MHC提示在细胞外侧,可以供杀手T细胞等辨识,以
免疫系统平衡路径
二、肿瘤免疫简述
*肿瘤抗原
*抗原呈递细胞 *抗肿瘤免疫效应细胞 *
肿瘤抗原
肿瘤抗原是细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的 抗原物质总称。肿瘤抗原能诱导宿主的适应性免疫应答,成为抗
肿瘤免疫应答的主要靶分子,也是肿瘤诊断的重要标志分子。
根据肿瘤抗原在肿瘤细胞特异或相
关特异的蛋白质分子及其含量的不同,分
抗原呈递细胞APC
抗原呈递细胞是指能摄取、加工、处理抗原,并将抗原信息呈递给
T淋巴细胞的一类免疫细胞,在机体免疫应答过程中发挥重要作用。 根据APC细胞表面膜分子表达的特点和功能的差异,分以下两类:
一、专职APC
*树突细胞DC:胞饮摄取 *单核巨噬细胞:FC受体摄取
*B细胞:mIg摄取
二、非专职APC
树 突 状 细 胞 (dendritic cell , DC)是由美国学者Steinman于1973年发 现的,因其成熟时伸出许多树突样或 伪足样突起而得名。 DC 是目前所知的机体内功能最强 的抗原提呈细胞,最大的特点是能够 刺激初始T细胞(naive T cell)进行增 殖。因此, DC 是机体免疫应答的始动 者,在免疫应答的诱导中具有独特的 地位。
*抗肿瘤:巨噬细胞被某些细胞因子如IFN-γ
激活后能 有效地杀伤肿瘤细胞,是参与免疫监视的重要效应细胞。
*免疫调节:在特异性免疫应答中,巨噬细胞可分泌
释放多种细胞因子,参与免疫调节。
MHC
主要组织相容性复合体(MHCmajor histocompatibility complex,)MHC是由一群紧 密连锁的基因群组成,定位于动物或人某对染色体的特定区域,呈高度多态性。
*内皮细胞
*成纤维细胞
*上皮及间皮细胞 *嗜酸性粒细胞
树突状细胞DC
DC是人体内最重要的、抗原递呈能力 最强的抗原专职递呈细胞,直接或间接 激活T细胞和B细胞,是免疫反应的关键 “决策细胞”。
是体内唯一能活化靜息T淋巴细胞的抗原 递呈细胞,是机体免疫应答的启动者
2011年医学及生理学奖诺贝尔获得者
γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞,其TCR由γ和δ链组成。
• NKT细胞:主要是指携带一恒定的 T细胞受体 (TCR) αβ和 NK细胞活化性受
• 体的 CD4- CD8-/CD4+CD8- T细胞 T reg(CD4+CD25+):起免疫抑制作用的T细胞亚群
肿瘤免疫治疗技术的效应细胞
一、CIK:CD3+CD56+细胞,被称为NK样T淋巴细胞。 二、EAAL、 CAPRI :CD3+CD8+细胞、CD3+CD4+细胞、NK细胞 三、ACTL:CD8+CTL细胞、DC细胞 四、iAPA:免疫负调控因子抑制技术, : SOCS1 (Suppressor of
免疫应答种类及特点
固有免疫 获得形式 发挥作用 免疫原识别受 体 免疫记忆 举例 不需要抗原 早期快速(数分钟-4天) 模式识别受体 获得性免疫 需要抗原 4-5天后 特异性抗原抗原识别受 体 有 T细胞、B细胞
无 NK、NKT、巨噬细胞
免疫系统的构成
为什么有的癌症患者不治而愈呢?医学科学 家初步研究表明,原来人体内有一套完整的 防卫机构——免疫系统,人体免疫系统的和 谐是癌症自然消退的主要原因
Cytokine Signaling 1) 是一种重要的免疫负调节因子(antigen presentation attenuator, APA) ,对DC细胞的抗原呈递起负调节作用,限制抗原呈递的时间和强度,
从而限制自体抗肿瘤免疫反应。
注意: CIK细胞是一群异质细胞群,其中包含CTL细胞,但是CTL细胞不能 单通过CD3CD8双阳性就能分选出来。CD3+CD8+细胞包含了两类: CD3+CD8+CD28-和CD3+CD8+CD28+前者是抑制T细胞( suppressor T cells,Ts),后者才是细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell ,Tc)或者(cytotoxic lymphocyte,CTL)。所以要CD3、CD8、 CD28三标才能分选出来。
白细胞簇分化抗原—CD
白细胞分化抗原是白细胞膜表面的分化抗原群(还包括血小板、血管内 皮细胞等)在正常分化成熟不同谱系(lineage)和不同阶段以及活化过程中 ,出现或消失的细胞表面标记。它们大都是穿膜的蛋白或糖蛋白,含胞膜外 区、穿膜区和胞浆区。
分组 T细胞 B细胞 活化细胞 髓样细胞 CD编号 CD1~CD8,CD27,CD28,CD60,CD98~CDw101 CD10,CD19~CD24,CD37,CD39,CD40,CD72~CD86 CD25,CDw26,CD30,CD69~CD71,CD95~CD97 CD9,CD11b~CD17,CD31~CD36,CD64~CD68,CD87~ CD93,CD115 CD11a,CD18,CD29,CD38,CD43,CE45~CD48,CD52~CD59,CD94 CD41,CD42,CD63,CD107 CD105,CD106,CDw109 CD11a,CD44,CD49~CD51,CD61,CD62,CD102~CD104,CDw108
免疫系统的构成
免疫器官 中枢 胸腺 骨髓 法氏囊 (禽类) 外周 脾 淋巴结 黏膜相关淋巴组织 皮肤相关淋巴组织 干细胞系 淋巴细胞 单核巨噬细胞 免疫细胞 免疫分子 膜型分子 TCR BCR CD分子 分泌型分子 免疫球蛋白 补体分子 细胞因子
MHC 其它APC(树突 细胞、内皮细胞等) 其它免疫细胞(粒 黏附分子 细胞、肥大细胞、 血小板、红细胞等)
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