肿瘤免疫基础知识介绍

为肿瘤特异性抗原 TSA和肿瘤相关抗原 。 TAA两大类。TSA只能被CD8+CTL识别 ，诱发T细胞免疫应答，TAA可被B细胞 识别而产生抗体。
不同机制产生的常见人类肿瘤抗原
产生机制 基因突变产物 癌基因产物 致癌病毒产物 静止的基因活化 过量表达的细胞蛋白 胚胎抗原 组织特异分化抗原 肿瘤抗原 突变的P53蛋白 过表达的Her-2/neu HPV EB 黑色素瘤抗原Mage1Mage3 gp100、MART 癌胚抗原CEA 甲胎蛋白AFP 前列腺特异抗原PSA CD10、CD20 肿瘤 约50%人类肿瘤 乳腺癌等 宫颈癌 EBV淋巴瘤、鼻咽癌 黑色素瘤 黑色素瘤 结肠癌等多种肿瘤 肝癌 前列腺癌 B淋巴瘤
身体中各类免疫反应，不论是细胞免疫还是体液免液，共同构 成了一个极为精细、复杂而完善的防卫体系。
ＮＫ细胞
自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机 体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、 抗病毒感 染和免疫调节有关，在某些情况下参与超敏反 应和自身免疫性疾病的发生。 Nk细胞是固有免 疫细胞，不具备特异性，表面无受体 由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。 ⒈ 识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的，这与CTL识别靶细胞机理不 同，但确切的机理尚未明了。
进行扑杀。
２.class Ⅱ（MHC Ⅱ）只位于抗原提呈细胞（APC)上，如巨噬细胞等。 这类提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞
进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞，启动免疫反应。
３.MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) 主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF）， 热休克蛋白70（HSP70)和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。 CTL识别杀伤靶细胞是通过其表面的抗原识别受体TCR结合靶细胞 。表面的抗原肽—MHC１类分子复合物，同时通过其表面辅助受体CD ８＋结合MHC１类分子的Iｇ样区，这个现象称为MHC限制性。
Cytokine Signaling 1) 是一种重要的免疫负调节因子(antigen presentation attenuator, APA) ，对DC细胞的抗原呈递起负调节作用，限制抗原呈递的时间和强度，
从而限制自体抗肿瘤免疫反应。
注意： CIK细胞是一群异质细胞群，其中包含CTL细胞，但是CTL细胞不能 单通过CD3CD8双阳性就能分选出来。CD3+CD8+细胞包含了两类： CD3+CD8+CD28-和CD3+CD8+CD28+前者是抑制T细胞（ suppressor T cells，Ts），后者才是细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell ，Tc）或者（cytotoxic lymphocyte,CTL）。所以要CD3、CD8、 CD28三标才能分选出来。
树 突 状 细 胞 (dendritic cell ， DC)是由美国学者Steinman于1973年发 现的，因其成熟时伸出许多树突样或 伪足样突起而得名。 DC 是目前所知的机体内功能最强 的抗原提呈细胞，最大的特点是能够 刺激初始T细胞(naive T cell)进行增 殖。因此， DC 是机体免疫应答的始动 者，在免疫应答的诱导中具有独特的 地位。
肿瘤的细胞免疫治疗技术种类
一、非特异性 LAK细胞、CIK细胞、EAAL细胞、CAPRI 二、特异性
*肿瘤/病毒抗原特异性T细胞：
– – – – – 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL, 以Rosenberg S为代表） 肿瘤特异性T细胞克隆 CAR-T ACTL ZCTL EBV、CMV-CTL
*缺乏协同刺激因子
*分泌免疫抑制因子
二、宿主方面：
免疫功能低下、耐受、缺陷、失调
机体免疫系统和肿瘤细胞相互作用的结果决定了肿瘤的最终演变。
肿瘤免疫治疗的框架策略
增强肿瘤的特异性 免疫识别和杀伤
提高抗肿瘤
细胞免疫功能
消除肿瘤细胞对
T细胞抑制性因素
肿瘤 免疫治疗
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
DC的生物学功能
•1.抗原提呈
–高水平表达MHC-II类分子；
–表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体； –有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区； –活化未致敏（naive）T细胞； –抗原提呈效率高，少数DC可以激活T细胞。 •2. 参与T细胞发育、分化和激活 •3. 参与B细胞发育、分化及激活 •4. 免疫调节和免疫监视功能
第三部分 肿瘤免疫细胞治疗
1.肿瘤.竟争技术介绍：CIK技术、EAAL/ CAPRI、 Provenge 5.细胞治疗免疫评价指标
肿瘤免疫逃逸机制
一、肿瘤细胞：
*肿瘤细胞免疫原性弱及抗原调变 *肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 *肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍 *MHC—Ⅰ表达低下或缺失
γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其TCR由γ和δ链组成。
• NKT细胞：主要是指携带一恒定的 T细胞受体 (TCR) αβ和 NK细胞活化性受
• 体的 CD4- CD8-/CD4+CD8- T细胞 T reg(CD4+CD25+)：起免疫抑制作用的T细胞亚群
肿瘤免疫治疗技术的效应细胞
一、CIK：CD3+CD56+细胞，被称为NK样T淋巴细胞。 二、EAAL、 CAPRI ：CD3+CD8+细胞、CD3+CD4+细胞、NK细胞 三、ACTL：CD8+CTL细胞、DC细胞 四、iAPA：免疫负调控因子抑制技术， ： SOCS1 (Suppressor of
抗原呈递细胞APC
抗原呈递细胞是指能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息呈递给
T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答过程中发挥重要作用。 根据APC细胞表面膜分子表达的特点和功能的差异，分以下两类：
一、专职APC
*树突细胞DC：胞饮摄取 *单核巨噬细胞：FC受体摄取
*B细胞：mIg摄取
二、非专职APC
白细胞簇分化抗原—CD
白细胞分化抗原是白细胞膜表面的分化抗原群（还包括血小板、血管内 皮细胞等）在正常分化成熟不同谱系（lineage）和不同阶段以及活化过程中 ，出现或消失的细胞表面标记。它们大都是穿膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外 区、穿膜区和胞浆区。
分组 T细胞 B细胞 活化细胞 髓样细胞 CD编号 CD1～CD8，CD27，CD28，CD60，CD98～CDw101 CD10,CD19～CD24,CD37,CD39,CD40,CD72～CD86 CD25,CDw26,CD30,CD69～CD71,CD95～CD97 CD9,CD11b～CD17,CD31～CD36,CD64～CD68,CD87～ CD93,CD115 CD11a,CD18,CD29,CD38,CD43,CE45～CD48,CD52～CD59,CD94 CD41，CD42，CD63，CD107 CD105，CD106，CDw109 CD11a,CD44,CD49～CD51,CD61,CD62,CD102～CD104,CDw108
肿瘤免疫基础知识介绍
内
一、免疫系统简述
二、肿瘤免疫简述
容
三、肿瘤细胞治疗技术介绍
一、免疫系统简述
*免疫应答 *免疫系统的构成 *免疫系统平衡路径
免疫应答
定义：抗原物质进入机体后激 发免疫系统识别发生一系列反 应以排除抗原的过程。 即免疫细胞识别、摄取、
处理抗原，继而活化、增殖、
分化，产生免疫效应的过程。
免疫系统平衡路径
二、肿瘤免疫简述
*肿瘤抗原
*抗原呈递细胞 *抗肿瘤免疫效应细胞 *
肿瘤抗原
肿瘤抗原是细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的 抗原物质总称。肿瘤抗原能诱导宿主的适应性免疫应答，成为抗
肿瘤免疫应答的主要靶分子，也是肿瘤诊断的重要标志分子。
根据肿瘤抗原在肿瘤细胞特异或相
关特异的蛋白质分子及其含量的不同，分
免疫应答种类及特点
固有免疫 获得形式 发挥作用 免疫原识别受 体 免疫记忆 举例 不需要抗原 早期快速（数分钟-4天） 模式识别受体 获得性免疫 需要抗原 4-5天后 特异性抗原抗原识别受 体 有 T细胞、B细胞
无 NK、NKT、巨噬细胞
免疫系统的构成
为什么有的癌症患者不治而愈呢？医学科学 家初步研究表明，原来人体内有一套完整的 防卫机构——免疫系统，人体免疫系统的和 谐是癌症自然消退的主要原因
B 淋巴细胞
*B细胞是参与体液免疫应答的重要免疫细 胞，也是重要的专职APC。成熟的B淋巴细胞 和T淋巴细胞收到吞噬细胞提交的抗原后， 开始分化和成熟。 *B细胞高表达MHC—Ⅱ类分子，能有效呈递 抗原给CD4+T细胞，不仅激活Th细胞，同时 产生各种细胞因子，细胞因子再激活B细胞 和T细胞。激活的B细胞变成浆细胞，大量繁 殖增生，产生大量可以中和抗原的抗体。
*内皮细胞
*成纤维细胞
*上皮及间皮细胞 *嗜酸性粒细胞
树突状细胞DC
DC是人体内最重要的、抗原递呈能力 最强的抗原专职递呈细胞，直接或间接 激活T细胞和B细胞，是免疫反应的关键 “决策细胞”。
是体内唯一能活化靜息T淋巴细胞的抗原 递呈细胞，是机体免疫应答的启动者
2011年医学及生理学奖诺贝尔获得者
２.活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及
直接杀伤靶细胞的作用。
单核巨噬细胞Mφ
单核-巨噬细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用， 是机体非特异性免疫防御中的重要细胞。 *提呈抗原、启动免疫应答：在特异性
免疫应答中，绝大多数TD抗原（胸腺依赖抗原）都 需经巨噬细胞吞噬和加工处理，并与其表面的MHC分 子形成抗原肽-MHC复合物，表达在细胞膜表面，提 呈给T细胞。巨噬细胞表面有很多黏附分子，可与T 细胞表面的协同刺激因子受体结合，产生协同刺激 信号，诱导T细胞的活化，启动免疫应答。