《药物化学基础(中职药剂专业)》第5章：镇痛药

HO
O
OH
HO
OH
( 5 -4 )
O
O
( 5 -5 )
二、吗啡的半合成衍生物
• 常见结构类型：
CH3 N
CH 3 N
H3CO
O
OH
可待因
CH3 N
CH3CH2O
O
OH
狄奥宁
CH3COO
O
OOCCH3
海洛因
二氢埃托菲
二、吗啡的半合成衍生物
• 代表药：磷酸可待因 Codeine Phosphate
CH3 N
• 代表药：喷他佐辛 Pentazocine
结构与性质
CH3
N
CH3
CH3
使酸性高锰酸
CH3
钾溶液褪色
HO
酚羟基，遇三氯化铁 稀硫酸溶液呈黄色
三个手性碳原子，左 旋体的镇痛活性比右 旋体强，药用外消旋体
• 案例5-1
如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某 在建筑工地上不小心被砸伤了，转院到你所在的 医院，从受伤到现在，原医院对李某使用吗啡镇 痛已有4个多月。李某的主治医生考虑长期使用吗 啡，可能会导致药物的依赖性和成瘾性，医生想 更换镇痛药物，特向你提出咨询。
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：
H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH
H-酪-甘-甘-苯丙-甲硫-OH
亮氨酸脑啡肽（LE）
甲硫氨酸脑啡肽（ME）
• 继脑啡肽发现之后，又陆续发现了具有镇痛活性的内源性 物质20多种，如16肽的α-内啡肽，31肽的β-内啡肽等， 我们将这些内源性镇痛多肽统称为内啡肽。
结构与性质
H3C
O H3C
HCl N CH3 CH 3
羰基位阻较大，不发 生一般羰基的反应
叔胺结构，具有较强碱性 可与生物碱沉淀试剂反应
三、吗啡烃类
• 吗啡烃类为吗啡结构中去掉呋喃环，保留 其余四环的一类化合物。常见：
CH3 N
N
OH
HO ( 5 -1 9 )
左啡诺
HO (5-20)
布托啡诺
四、苯吗喃类
• 3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模 型及受体பைடு நூலகம்说。
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
• 案例5-1
如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某在建筑工 地上不小心被砸伤了，转院到你所在的医院，从受伤到现 在，原医院对李某使用吗啡镇痛已有4个多月。李某的主 治医生考虑长期使用吗啡，可能会导致药物的依赖性和成 瘾性，医生想更换镇痛药物，特向你提出咨询。
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
酯键，苯基的电子 效应及空间位阻 影响水解性较小
一、苯基哌啶类
• 代表药：枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate
结构与性质
NH N
O O
CH 3
O OH
HO
OH
O
O
OH
甲醛硫酸试液橙红色
显枸橼酸盐的鉴别反应
二、氨基酮类
• 代表药：盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride
H3PO4 1.5H2O
结构性质与吗啡比较：
H3CO
O
OH
药名
吗啡 可待因
结构 甲基吗啡
化学
性
质
甲醛硫酸试液
三氯化铁试液
蓝紫色
红紫色
不显色，与浓硫酸 溶液共热显蓝紫色
第2节 吗啡的全合成代用品
化学结构类型及常用药物 ：
• 苯基哌啶类 ：哌替啶、芬太尼 • 氨基酮类 ：美沙酮 • 吗啡烃类 ：左啡诺 • 苯吗喃类 ：喷他佐辛 • 其他类 ：曲马多、布桂嗪
N CH3
BD
A
C
E
HO
O
OH
吗啡
• 1804从阿片中提取分离得到纯品
吗啡；
• 1847年确定分子式； • 1927年阐明化学结构； • 1952年完成全合成； • 1968年证明其绝对构型； • 70年代后，揭示出其作用机制
一、 吗啡生物碱类
• 代表药：盐酸吗啡
结构 性质 与甲醛硫酸反应
显蓝紫色 苯环
HO
酚羟基
CH3 N
O
OH
叔胺基 显碱性 显酸性
常用其盐酸盐 酸碱两性
还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡 （5-3）的反应：
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride
结构与性质
CH3
N
O O
CH3 HCl
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
鉴别，与吗啡区别
N CH3
H3C N
N CH3
HO
O
O2
OH
HO
O
O H HO ( 5 -2 )
+
O
OH
O
N CH3
HO
O
OH
( 5 -3 )
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
CH3 N
HCl,H3P O4
CH3 N
[O ]
H3CHN
镇痛药的构效关系
• 包括三个结构部分： • ①分子结构中具有一个平坦的芳环结构，通过
范德华力与受体的平坦区结合； • ②分子中具有一个碱性中心，在生理pH条件下，
大部分电离为阳离子，并通过静电力与受体表 面的阴离子部位相结合； • ③碱性中心与平坦的芳环结构在同一平面，含 有哌啶或类似哌啶空间结构的烃基部分在立体 构型中突出于平面的前方，可以嵌入受体中的 凹槽部位产生疏水性结合。
第5章 镇痛药
主要内容
•
第1节 吗啡及半合成衍生物
• 一、吗啡生物碱类
• 二、吗啡的半合成衍生物
•
第2节 吗啡的全合成代用品
• 一、全合成代用品结构类型
• 二、常用药物
•
第3节 内源性镇痛物
学习目标
• 1．掌握镇痛药的分类；盐酸吗啡、盐酸哌 替啶的化学结构、理化性质、作用特点。
• 2．理解磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他 佐辛的理化性质和作用特点。
问题：
在吗啡、可待因、度冷丁、喷他佐辛四种镇痛 药物中，你会推荐给患者使用哪种药物，为什么？
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
CH3 N CH3
HO
N
N
CH3
O
OCH3
曲马多
布桂嗪
S
N CH3 (5-25)
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。